WskazaniaStosowanie produktu leczniczego jest wskazane w celu zmniejszenia zwiększonej liczby płytek krwi u zagrożonych pacjentów z nadpłytkowością samoistną (NS), którzy nie tolerują aktualnego leczenia lub u których aktualne leczenie nie spowodowało zredukowania zwiększonej liczby płytek krwi do zadawalających wartości. Pacjent zagrożony. Zagrożenie pacjenta z nadpłytkowością samoistną określa się na podstawie obecności jednego lub więcej z następujących czynników: wiek powyżej 60 lat lub liczba płytek krwi >1000 x 109/l lub przebyte zdarzenia zakrzepowo-krwotoczne.DawkowanieTerapię produktem leczniczym powinien rozpoczynać lekarz klinicysta z doświadczeniem w leczeniu nadpłytkowości samoistnej. Zalecana początkowa dawka anagrelidu wynosi 1 mg/dobę; należy ją podawać doustnie w 2 dawkach podzielonych (0,5 mg na dawkę). Dawkę początkową należy podawać przez co najmniej 1 tydz. Po tyg. dawkę można indywidualnie dostosować w celu uzyskania najmniejszej skutecznej dawki koniecznej do zmniejszenia i/lub utrzymania liczby płytek krwi poniżej 600 x 109/l (a najlepiej od 150 x 109/l do 400 x 109/l). Zwiększenie dawki nie może przekraczać 0,5 mg na dobę w ciągu 1 tyg., a zalecana maks. pojedyncza dawka nie powinna przekraczać 2,5 mg. W trakcie klinicznej fazy opracowywania produktu leczniczego stosowano dawki 10 mg/dobę. Należy regularnie kontrolować skuteczność leczenia anagrelidem. Jeśli dawka początkowa jest większa niż 1 mg/dobę, liczbę płytek krwi należy oznaczać co 2 dni w 1-szym tyg. leczenia i następnie co najmniej raz w tyg., aż do osiągnięcia stałej dawki podtrzymującej. Zwykle obserwuje się zmniejszenie liczby płytek krwi w ciągu 14-21 dni od rozpoczęcia leczenia, a u większości pacjentów dawki 1-3 mg/dobę zapewniają uzyskanie i utrzymanie właściwej odpowiedzi na leczenie. Obserwowane różnice w farmakokinetyce między osobami w podeszłym wieku a młodymi pacjentami z nadpłytkowością samoistną nie wymagają stosowania innego dawkowania początkowego ani odmiennego dostosowania dawki w celu uzyskania indywidualnego, zoptymalizowanego schematu dawkowania anagrelidu. W trakcie klinicznej fazy opracowywania produktu leczniczego wiek około 50% pacjentów leczonych anagrelidem wynosił powyżej 60 lat, ale żadne zmiany dawki związane z wiekiem nie były u tych pacjentów konieczne. Jednak zgodnie z przewidywaniami, częstość ciężkich zdarzeń niepożądanych (głównie dotyczących serca) w tej grupie wiekowej była dwukrotnie większa. Istnieją ograniczone dane dotyczące farmakokinetyki w grupie pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy przed rozpoczęciem leczenia ocenić potencjalne ryzyko i korzyści ze stosowania anagrelidu. Istnieją ograniczone dane dotyczące farmakokinetyki w grupie pacjentów z zaburzeniami wątroby. Ponieważ jednak metabolizm wątrobowy stanowi główną drogę eliminacji anagrelidu z organizmu, można spodziewać się, że czynność wątroby będzie wpływać na ten proces. Dlatego nie zaleca się stosowania anagrelidu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby należy przed rozpoczęciem leczenia ocenić potencjalne ryzyko i korzyści ze stosowania anagrelidu. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności anagrelidu u dzieci i młodzieży. Należy zachować ostrożność podczas stosowania anagrelidu w tej grupie pacjentów ze względu na bardzo ograniczone doświadczenie. Ze względu na brak szczególnych wytycznych dla dzieci i młodzieży, kryteria diagnostyczne WHO do rozpoznania nadpłytkowości samoistnej u dorosłych uznaje się za odpowiednie dla populacji pediatrycznej. Należy ściśle stosować się do wytycznych dotyczących diagnostyki nadpłytkowości samoistnej, a w razie wątpliwości okresowo weryfikować prawidłowość rozpoznania ze zwróceniem szczególnej uwagi na rozróżnienie nadpłytkowości samoistnej od nadpłytkowości dziedzicznej lub wtórnej, co może wymagać analizy genetycznej i biopsji szpiku kostnego. U dzieci i młodzieży z grupy wysokiego ryzyka stosuje się zazwyczaj leczenie cytoredukujące. Leczenie anagrelidem można rozpocząć tylko wtedy, gdy u pacjenta wystąpią oznaki progresji choroby lub tworzą się zakrzepy. Jeśli leczenie zostanie rozpoczęte, należy regularnie oceniać korzyści i ryzyko związane ze stosowaniem anagrelidu oraz okresowo weryfikować konieczność dalszego leczenia. Docelową liczbę płytek krwi określa indywidualnie u każdego pacjenta lekarz prowadzący. Jeśli po upływie około 3 m-cy nie wystąpi u pacjenta z grupy dzieci lub młodzieży zadowalająca odpowiedź na leczenie, należy rozważyć przerwanie terapii. Dostępne obecnie dane, szczegóły patrz ChPL.UwagiKaps. należy połykać w całości. Nie wolno ich rozgniatać ani rozpuszczać ich zawartości w płynach.PrzeciwwskazaniaNadwrażliwość na anagrelid lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby. Umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności nerek (ClCr<50 ml/min).Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościU pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby należy przed rozpoczęciem leczenia ocenić potencjalne ryzyko i korzyści ze stosowania anagrelidu. Nie zaleca się jego stosowania u pacjentów ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz (>5 x GGN [górna granica normy]). U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy przed rozpoczęciem leczenia ocenić potencjalne ryzyko i korzyści ze stosowania anagrelidu. Podczas leczenia konieczny jest ścisły nadzór kliniczny nad pacjentem, który obejmuje pełną morfologię krwi (stężenie hemoglobiny, liczba krwinek białych i liczba płytek krwi), ocenę czynności wątroby (AlAT i AspAT) i nerek (stężenie kreatyniny i mocznika w surowicy) oraz badanie elektrolitów (potasu, magnezu i wapnia). Liczba płytek krwi zwiększy się w ciągu 4 dni od zaprzestania stosowania anagrelidu i powróci do wartości sprzed leczenia w ciągu 10 do 14 dni. Istnieje możliwość „odbicia się” wartości powyżej wartości początkowych, dlatego należy często kontrolować liczbę płytek krwi. Zgłaszano poważne zdarzenia niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego, w tym zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes, częstoskurcz komorowy, kardiomiopatię, kardiomegalię i zastoinową niewydolność serca. Anagrelid należy stosować ostrożnie u pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT, takimi jak wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT, nabyty zespół wydłużonego odstępu QTc w wywiadzie, przyjmowanie produktów leczniczych, które mogą wydłużać odstęp QTc oraz hipokaliemia. Należy również zachować ostrożność u pacjentów, u których może wystąpić większe maks. stężenie w osoczu (Cmax) anagrelidu lub jego czynnego metabolitu, 3-hydroksyanagrelidu (np. u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub przyjmujących inhibitory CYP1A2). Zaleca się dokładne kontrolowanie wpływu na odstęp QTc. U wszystkich pacjentów zaleca się przeprowadzenie badania układu krążenia przed rozpoczęciem leczenia, w tym wykonanie początkowego badania elektrokardiograficznego i echokardiograficznego w celu ustalenia stanu wyjściowego przed rozpoczęciem leczenia anagrelidem. Wszystkich pacjentów należy regularnie kontrolować w trakcie leczenia (np. EKG lub echokardiografia) w celu wykrycia wpływu na układ krążenia, co może wymagać dalszych badań serca i naczyń. Przed podaniem anagrelidu należy skorygować istniejącą hipokaliemię lub hipomagnezemię, a następnie okresowo kontrolować stężenie potasu i magnezu podczas leczenia. Anagrelid jest inhibitorem fosfodiesterazy III cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP). Ze względu na jego dodatnie działanie inotropowe i chronotropowe, anagrelid należy stosować ostrożnie u pacjentów w dowolnym wieku ze stwierdzoną lub podejrzewaną chorobą serca. Poważne zdarzenia niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego występowały u pacjentów bez podejrzenia choroby serca oraz u pacjentów z prawidłową czynnością układu sercowo-naczyniowego przed leczeniem. Anagrelid należy stosować tylko wtedy, gdy możliwe korzyści z leczenia przewyższają ryzyko. U pacjentów leczonych anagrelidem notowano przypadki nadciśnienia płucnego. Przed rozpoczęciem stosowania anagrelidu i w trakcie leczenia należy ocenić, czy u pacjenta nie występują przedmiotowe i podmiotowe objawy choroba sercowo-płucna. Dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące stosowania anagrelidu u dzieci i młodzieży, dlatego anagrelid należy stosować u nich ostrożnie. Tak jak u dorosłych, przed rozpoczęciem leczenia i regularnie w czasie leczenia należy zbadać pełną morfologię krwi oraz czynność serca, wątroby i nerek. Choroba może postępować do mielofibrozy lub ostrej białaczki szpikowej (AML). Chociaż nie wiadomo, jak szybko następuje progresja choroby, u dzieci ma ona dłuższy przebieg i, w porównaniu z dorosłymi, może wiązać się z większym ryzykiem przemiany złośliwej. Należy regularnie kontrolować, czy u dziecka nie występuje progresja choroby, zgodnie ze standardowymi praktykami klinicznymi, takimi jak badanie fizykalne, ocena odpowiednich markerów choroby i biopsja szpiku kostnego. Każdą nieprawidłowość należy niezwłocznie ocenić i wdrożyć odpowiednie postępowanie, w tym zmniejszenie dawki, przerwanie lub zaprzestanie leczenia. Anagrelid jest inhibitorem fosfodiesterazy III (PDE III) cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania anagrelidu z innymi inhibitorami PDE III, takimi jak milrynon, amrynon, enoksymon, olprynon i cylostazol. Jednoczesne stosowanie anagrelidu z ASA wiązało się z poważnymi zdarzeniami krwotocznymi. Produkt leczniczy zawiera laktozę. Produktu leczniczego nie należy stosować u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Podczas prac badawczo-rozwojowych często zgłaszano zawroty głowy. Pacjentów należy poinformować, że w razie wystąpienia zawrotów głowy podczas stosowania anagrelidu nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.InterakcjePrzeprowadzono ograniczone badania właściwości farmakokinetycznych i/lub farmakodynamicznych, określające możliwe interakcje między anagrelidem i innymi produktami leczniczymi. Badania interakcji in vivo u ludzi wykazały, że digoksyna i warfaryna nie wpływają na właściwości farmakokinetyczne anagrelidu. Anagrelid jest metabolizowany głównie przez enzym CYP1A2. Wiadomo, że aktywność CYP1A2 jest hamowana przez kilka produktów leczniczych, w tym fluwoksaminę i enoksacynę. Takie produkty lecznicze mogłyby teoretycznie niekorzystnie wpływać na klirens anagrelidu. Produkty lecznicze indukujące enzym CYP1A2 (tj. omeprazol) mogą zmniejszyć ekspozycję na anagrelid, zwiększając stężenie jego głównego czynnego metabolitu. Nie ustalono wpływu takiego działania na profil bezpieczeństwa stosowania i skuteczność anagrelidu. Dlatego u pacjentów otrzymujących jednocześnie produkty lecznicze, które pobudzają aktywność CYP1A2, zaleca się kontrolowanie parametrów klinicznych i biologicznych. W razie konieczności można dostosować dawkę anagrelidu. Anagrelid wykazuje pewne ograniczone działanie hamujące aktywność enzymu CYP1A2, co może teoretycznie stwarzać ryzyko interakcji z innymi jednocześnie podawanymi produktami leczniczymi wykorzystującymi ten sam mechanizm eliminacji z organizmu (tj. teofilina). Anagrelid jest inhibitorem PDE III. Może nasilać działanie produktów leczniczych o podobnych właściwościach, takich jak leki inotropowe milrynon, enoksymon, amrynon, olprynon i cylostazol. Badania interakcji in vivo u ludzi wykazały, że anagrelid nie wpływa na właściwości farmakokinetyczne digoksyny lub warfaryny. Anagrelid podawany w dawkach zalecanych do stosowania w leczeniu nadpłytkowości samoistnej może nasilać działanie innych produktów leczniczych, które hamują lub modyfikują czynność płytek krwi, np. ASA. Wyniki klinicznego badania interakcji u zdrowych osób wykazały, że w porównaniu z samym ASA, jednoczesne podawanie wielokrotnej dawki 1 mg anagrelidu raz/dobę i 75 mg ASA raz/dobę może zwiększać działanie hamujące agregację płytek krwi każdej z substancji czynnych. U niektórych pacjentów z nadpłytkowością samoistną otrzymujących ASA z anagrelidem wystąpiły poważne krwotoki. Dlatego przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć ryzyko jednoczesnego stosowania anagrelidu z ASA, zwłaszcza u pacjentów z dużym ryzykiem krwotoków. Anagrelid może u niektórych pacjentów wywoływać zaburzenia jelitowe i ograniczać wchłanianie hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Pokarm opóźnia wchłanianie anagrelidu, ale nie zmienia znacząco ekspozycji ogólnoustrojowej. Uważa się, że wpływ pokarmu na biodostępność nie ma istotnego znaczenia klinicznego dla stosowania anagrelidu. Badania interakcji przeprowadzono tylko u dorosłych.Ciąża i laktacjaKobiety w wieku rozrodczym powinny stosować odpowiednie środki zapobiegania ciąży w trakcie leczenia anagrelidem. Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania anagrelidu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Możliwe ryzyko dla człowieka nie jest znane. Dlatego nie zaleca się stosowania produktu leczniczego w okresie ciąży. Jeśli anagrelid jest stosowany w okresie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie stosowania produktu leczniczego, należy ją poinformować o możliwym zagrożeniu dla płodu. Nie wiadomo, czy anagrelid i/lub jego metabolity przenikają do mleka kobiecego. Dostępne dane dotyczące zwierząt wskazują, że anagrelid i/lub jego metabolity przenikają do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka. Podczas stosowania anagrelidu należy przerwać karmienie piersią. Brak danych dotyczących wpływu anagrelidu na płodność u ludzi. U samców szczura anagrelid nie wpływał na płodność ani na zdolności reprodukcyjne, zaś u samic podawany w dawkach przekraczających zakres terapeutyczny zaburzał zagnieżdżanie się zarodków.Działania niepożądaneBezpieczeństwo stosowania anagrelidu oceniano w 4 otwartych badaniach klinicznych. W 3 z nich oceniano bezpieczeństwo stosowania u 942 pacjentów otrzymujących anagrelid w średniej dawce około 2 mg/dobę. W tych badaniach 22 pacjentów otrzymywało anagrelid przez okres do 4 lat. W późniejszym badaniu bezpieczeństwo stosowania oceniano u 3660 pacjentów otrzymujących anagrelid w średniej dawce około 2 mg/dobę. W tym badaniu 34 pacjentów otrzymywało anagrelid przez okres do 5 lat.Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem anagrelidu były: ból głowy (około 14% pacjentów), kołatanie serca (około 9% pacjentów), zatrzymanie płynów i nudności (około 6% pacjentów) oraz biegunka (5% pacjentów). Takie działania niepożądane można przewidywać na podstawie właściwości farmakologicznych anagrelidu (hamowanie PDE III). Stopniowe dostosowywanie dawki może pomóc w zmniejszeniu wymienionych działań. Działania niepożądane, które występowały w trakcie badan klinicznych, w okresie po wprowadzeniu anagrelidu do obrotu i które pochodzą ze spontanicznych zgłoszeń. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (często) niedokrwistość; (niezbyt często) pancytopenia, małopłytkowość, wybroczyny, krwotok. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (często) zatrzymanie (retencja) płynów; (niezbyt często) obrzęk, zmniejszenie mc.; (rzadko) zwiększenie mc. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) ból głowy; (często) zawroty głowy; (niezbyt często) depresja, niepamięć, splątanie, bezsenność, parestezje, niedoczulica, nerwowość, suchość w jamie ustnej; (rzadko) migrena, dyzartria, senność, zaburzenia koordynacji. Zaburzenia oka: (rzadko) podwójne widzenie, nieprawidłowe widzenie. Zaburzenia ucha i błędnika: (rzadko) szum w uszach. Zaburzenia serca: (często) tachykardia, kołatanie serca; (niezbyt często) częstoskurcz komorowy, zastoinowa niewydolność serca, migotanie przedsionków, częstoskurcz nadkomorowy, zaburzenia rytmu serca, nadciśnienie tętnicze, omdlenie; (rzadko) zawał mięśnia sercowego, kardiomiopatia, powiększenie serca, wysięk osierdziowy, dławica piersiowa, niedociśnienie ortostatyczne, rozszerzenie naczyń krwionośnych; (nieznana) zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (niezbyt często) zapalenie płuc, wysięk opłucnowy, duszność, krwawienie z nosa, nadciśnienie płucne; (rzadko) nacieki w płucach; (nieznana) choroba śródmiąższowa płuc, w tym zapalenie płuc i alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych. Zaburzenia żołądka i jelit: (często) biegunka, wymioty, ból brzucha, nudności, wzdęcia; (niezbyt często) krwotok z przewodu pokarmowego, zapalenie trzustki, jadłowstręt, niestrawność, zaparcie, zaburzenia żołądkowo-jelitowe; (rzadko) zapalenie okrężnicy, zapalenie błony śluzowej żołądka, krwawienie z dziąseł. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (niezbyt często) zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych; (nieznana) zapalenie wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) wysypka; (niezbyt często) łysienie, świąd, odbarwienie skóry; (rzadko) suchość skóry. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (niezbyt często) ból stawów, ból mięśni, ból pleców. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (niezbyt często) impotencja; (rzadko) niewydolność nerek, nokturia; (nieznana) kanalikowo-śródmiąższowe zapalenie nerek. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (często) zmęczenie; (niezbyt często) ból w klatce piersiowej, gorączka, dreszcze, złe samopoczucie, osłabienie; (rzadko) zespół grypopodobny, ból, astenia. Badania diagnostyczne: (rzadko) zwiększone stężenie kreatyniny we krwi. Anagrelid stosowano przez okres do 6,5 roku u 48 pacjentów 6-17 lat (19 dzieci i 29 pacjentów z grupy młodzieży) w ramach badań klinicznych lub zbierania danych dotyczących choroby. Większość obserwowanych działań niepożądanych odpowiadała działaniom wymienionym w ChPL. Jednak ograniczona liczba danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania nie pozwala na znaczące porównanie między populacją dorosłych a populacją dzieci i młodzieży.PrzedawkowaniePo wprowadzeniu anagrelidu do obrotu zgłaszano przypadki celowego jego przedawkowania. Stwierdzone objawy obejmowały częstoskurcz zatokowy i wymioty. Objawy ustępowały przy leczeniu zachowawczym. Wykazano, że anagrelid w dawkach większych niż zalecane powoduje obniżenie ciśnienia krwi ze sporadycznymi przypadkami niedociśnienia tętniczego. Anagrelid w pojedynczej dawce 5 mg może spowodować obniżenia ciśnienia tętniczego, zwykle z zawrotami głowy. Nie zidentyfikowano swoistej odtrutki na anagrelid. W razie przedawkowania konieczna jest ścisła obserwacja kliniczna pacjenta, obejmująca kontrolowanie liczby płytek krwi w celu wykrycia małopłytkowości. Jeśli to wskazane, dawkę anagrelidu należy zmniejszyć lub przerwać jego stosowanie do czasu powrotu liczby płytek krwi do normy.DziałanieNieznany jest dokładny mechanizm działania anagrelidu, polegający na zmniejszeniu liczby płytek krwi. W badaniach na kulturach komórkowych anagrelid hamował ekspresję czynników transkrypcyjnych, w tym GATA-1 i FOG-1, koniecznych do megakariocytopoezy, powodując ostatecznie zmniejszone wytwarzanie płytek krwi.Skład1 kaps. twarda zawiera 0,5 mg anagrelidu w postaci anagrelidu chlorowodorku jednowodnego.
Rx-z
AntykoncepcjaLek może wpływać na skuteczność antykoncepcji. Podczas przyjmowania leku zaleca się stosowanie dodatkowych metod zapobiegania ciąży.
GrejpfrutLek może wchodzić w interakcje z sokiem grejpfrutowym. Sok grejpfrutowy może nasilić wchłanianie leku z przewodu pokarmowego, a co za tym idzie zwiększyć jego stężenie w organizmie i nasilić działanie, nawet do wystąpienia działania toksycznego.
LaktacjaLek może przenikać do mleka kobiet karmiących piersią.
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Upośledza !Produkt leczniczy, który może wpływać upośledzająco na sprawność psychofizyczną; jeżeli przepisana dawka i droga podania wskazują, że w okresie stosowania może pojawić się wyraźne upośledzenie sprawności psychomotorycznej, to należy udzielić pacjentowi wskazówek co do zachowania szczególnej ostrożności w zakresie prowadzenia pojazdów lub obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu bądź uprzedzić o konieczności czasowego zaniechania takich czynności.
Komentarze
[ z 0]