WskazaniaProdukt leczniczy jest wskazany do stosowania w leczeniu osób dorosłych z nawrotową lub oporną na leczenie ostrą białaczką limfoblastyczną (ang. ALL) z komórek prekursorowych linii B bez chromosomu Philadelphia.DawkowanieLeczenie powinno być rozpoczęte pod kierunkiem lekarza doświadczonego w leczeniu złośliwych nowotworów układu krwiotwórczego i przez niego nadzorowane. Na początku leczenia nawrotowej lub opornej na leczenie ostrej białaczki limfoblastycznej z komórek prekursorowych linii B bez chromosomu Philadelphia zaleca się hospitalizację pacjenta w czasie co najmniej 9 pierwszych dni w 1-szym cyklu i 2 pierwszych dni w 2. cyklu. Podczas leczenia chorych na ostrą białaczkę limfoblastyczną z komórek prekursorowych linii B bez chromosomu Philadelphia ze stwierdzoną min. chorobą resztkową zaleca się hospitalizację w czasie co najmniej 3 pierwszych dni w 1-szym cyklu i 2 pierwszych dni w kolejnych cyklach. Zaleca się, aby pacjentów, u których wystąpiły w przeszłości lub występują obecnie klinicznie istotne zmiany patologiczne OUN, hospitalizować przez co najmniej 14 dni 1-szego cyklu leczenia. Zaleca się hospitalizację trwającą co najmniej 2 dni podczas 2. cyklu leczenia. Oceny klinicznej należy dokonać na podstawie tolerancji leczenia produktem podczas 1-szego cyklu. Należy zachować ostrożność, ponieważ u niektórych pacjentów stwierdzono późne występowanie 1-szych zaburzeń neurologicznych. Zaleca się, aby wszystkie kolejne cykle leczenia były rozpoczynane lub wznawiane (np. po przerwaniu terapii na co najmniej 4 h) pod nadzorem fachowego personelu medycznego lub w szpitalu. Worki inf. z produktem należy przygotowywać tak, by podanie trwało 24 h, 48 h, 72 h lub 96 h. Nawrotowa lub oporna na leczenie ostra białaczka limfoblastyczna z komórek prekursorowych linii B bez chromosomu Philadelphia. Pacjenci mogą otrzymać 2 cykle leczenia. 1 cykl leczenia składa się z 28 dni (4 tyg.) podawania leku w ciągłej inf. Poszczególne cykle oddzielone są 14 dniowym (2-tyg.) okresem bez leczenia. Pacjentom, u których po 2 cyklach leczenia uzyskano całkowitą remisję (ang. CR/CRh), można podać maks. 3 dodatkowe cykle terapii konsolidacyjnej produktem w zależności od wyników indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka. Zalecana dobowa dawka. Pacjenci o mc. 45 kg lub więcej (stała dawka). Cykl 1.: dni 1-7: 9 µg/dobę w ciągłej inf.; dni 8-28: 28 µg/dobę w ciągłej inf.; dni 29-42: 14-dniowa przerwa w leczeniu. Kolejne cykle: dni 1-28: 28 µg/dobę w ciągłej inf.; dni 29-42: 14-dniowa przerwa w leczeniu. Pacjenci o mc. <45 kg (dawka oparta na pc.). Cykl 1.: dni 1-7: 5 µg/m2/dobę w ciągłej inf. (nie przekraczać 9 µg/dobę); dni 8-28: 15 µg/m2/dobę w ciągłej inf. (nie przekraczać 28 µg/dobę); dni 29-42: 14-dniowa przerwa w leczeniu. Kolejne cykle: dni 1-28: 15 µg/m2/dobę w ciągłej inf. (nie przekraczać 28 µg/dobę); dni 29-42: 14-dniowa przerwa w leczeniu. Zalecenia dotyczące premedykacji i dodatkowych leków. Dorośli: deksametazon w dawce wynoszącej 20 mg należy podać dożylnie 1 h przed rozpoczęciem każdego cyklu leczenia produktem. Dzieci i młodzież: deksametazon w dawce wynoszącej 10 mg/m2 pc. (nie więcej niż 20 mg) należy podać doustnie lub dożylnie 6-12 h przed rozpoczęciem cyklu leczenia produktem (cykl 1., dzień 1.). Następnie należy podać deksametazon w dawce 5 mg/m2 pc. doustnie lub dożylnie w ciągu 30 minut przed rozpoczęciem cyklu leczenia produktem (cykl 1., dzień 1.). Zaleca się stosowanie leków przeciwgorączkowych (np. paracetamolu) w celu obniżenia gorączki w okresie 1-szych 48 h każdego cyklu leczenia. Przed leczeniem i w trakcie leczenia produktem zaleca się profilaktyczną chemioterapię dokanałową w celu uniknięcia wznowy ostrej białaczki limfoblastycznej w OUN. Faza wstępna leczenia u pacjentów z rozległymi zmianami nowotworowymi. U pacjentów, u których odsetek białaczkowych komórek blastycznych w szpiku kostnym wynosi ł50% lub liczba białaczkowych komórek blastycznych we krwi obwodowej jest >15 000/µl, należy zastosować deksametazon (w dawce nie większej niż 24 mg/dobę). Minimalna choroba resztkowa w ostrej białaczce limfoblastycznej z komórek prekursorowych linii B. W razie rozważania zastosowania produktu w leczeniu pacjentów z ostrą białaczką limfoblastyczną z komórek prekursorowych linii B bez chromosomu Philadelphia ze stwierdzoną min. chorobą resztkową należy potwierdzić jej obecność za pomocą zwalidowanego oznaczenia ilościowego o czułości co najmniej 10-4. Niezależnie od wyboru techniki wykonywania oznaczeń MRD muszą być one wykonywane przez wykwalifikowany personel laboratorium zaznajomiony z daną techniką i postępujący zgodnie z zaleceniami technicznymi. Pacjenci mogą otrzymać 1 cykl leczenia indukcyjnego, a następnie maks. 3 dodatkowe cykle terapii konsolidacyjnej produktem. 1 cykl indukcji lub konsolidacji z zastosowaniem produktu składa się z 28 dni (4 tyg.) dożylnego podawania leku w ciągłej inf., po których występuje 14-dniowy (2-tyg.) okres bez leczenia (łącznie 42 dni). U większości pacjentów odpowiadających na leczenie blinatumomabem odpowiedź występuje po 1. cyklu. W związku z tym u pacjentów, u których po 1. cyklu leczenia nie wystąpi poprawa parametrów hematologicznych i/lub poprawa stanu klinicznego, lekarz prowadzący musi dokonać oceny stosunku możliwych korzyści do ryzyka, wynikającego z kontynuacji leczenia. Zalecana dawka (dla pacjentów ważących co najmniej 45 kg): indukcja cykl 1: dni 1-28: 28 µg/dobę; dni 29-42: 14-dniowa przerwa w leczeniu; konsolidacja cykle 2-4: dni 1-28: 28 µg/dobę; dni 29-42: 14-dniowa przerwa w leczeniu. Zalecenia dotyczące premedykacji i dodatkowych leków. Prednizon w dawce 100 mg podawanej dożylnie lub jego odpowiednik (np. deksametazon w dawce 16 mg) należy podać 1 h przed rozpoczęciem każdego cyklu leczenia produktem. Zaleca się stosowanie leków przeciwgorączkowych (np. paracetamolu) w celu obniżenia gorączki w okresie pierwszych 48 h każdego cyklu leczenia. Przed leczeniem i w trakcie leczenia produktem zaleca się profilaktyczną chemioterapię dokanałową w celu uniknięcia wznowy ostrej białaczki limfoblastycznej w OUN. Dostosowanie dawki. U pacjentów z nawrotową lub oporną na leczenie ostrą białaczką limfoblastyczną z komórek prekursorowych linii B bez chromosomu Philadelphia i pacjentów z min. chorobą resztkową w ostrej białaczce limfoblastycznej z komórek prekursorowych linii B, otrzymujących produkt, należy rozważyć czasowe lub definitywne przerwanie podawania produktu, jeśli wystąpią: ciężkie (stopnia 3.) lub groźne dla życia (stopnia 4.) objawy toksyczności: zespół uwalniania cytokin, zespół rozpadu guza, objawy neurotoksyczności, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych oraz wszelkie inne znaczące klinicznie objawy toksyczności. Jeśli po wystąpieniu zdarzenia niepożądanego leczenie przerwano na czas nieprzekraczający 7 dni, należy wznowić ten sam cykl leczenia tak, aby ukończyć podawanie inf. w ciągu 28 dni łącznie, wliczając w to dni przed przerwaniem i po przerwaniu cyklu. Jeśli przerwa spowodowana zdarzeniem niepożądanym trwała dłużej niż 7 dni, należy rozpocząć nowy cykl. Jeśli objawy toksyczności nie ustąpią w ciągu 14 dni, należy definitywnie zakończyć podawanie produktu, chyba że poniżej podano inne zalecenia. Postępowanie u pacjentów o mc. ł45 kg. Zespół uwalniania cytokin, zespół rozpadu guza: stopień 3.: przerwać podawanie produktu do czasu ustąpienia objawów, a następnie wznowić leczenie w dawce 9 µg/dobę, jeśli objawy toksyczności nie wrócą, po 7 dniach zwiększyć dawkę do 28 µg/dobę; stopień 4.: definitywnie zakończyć podawanie preparatu. Objawy neurotoksyczności: drgawki: definitywnie zakończyć podawanie leku, jeśli wystąpi więcej niż 1 napad drgawek; stopień 3.: przerwać podawanie produktu na co najmniej 3 dni, dopóki nasilenie objawów nie zmniejszy się najwyżej do stopnia 1. (łagodne), a następnie wznowić leczenie produktem w dawce 9 µg/dobę, jeśli objawy toksyczności nie wrócą, po 7 dniach zwiększyć dawkę do 28 µg/dobę, przy ponownym rozpoczęciu leczenia należy zastosować premedykację, podając deksametazon w dawce 24 mg, następnie należy stopniowo zmniejszać dawkę deksametazonu na przestrzeni 4 dni, jeśli objawy toksyczności wystąpiły przy dawce 9 µg/dobę albo gdy nie ustąpią w ciągu 7 dni, należy definitywnie zakończyć podawanie produktu; stopień 4.: definitywnie zakończyć podawanie produktem. Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych: stopień 3.: jeśli objawy okażą się znaczące klinicznie, przerwać podawanie produktu, dopóki ich nasilenie nie zmniejszy się najwyżej do stopnia 1. (łagodne), a następnie wznowić leczenie w dawce 9 µg/dobę, jeśli objawy toksyczności nie wrócą, po 7 dniach zwiększyć dawkę do 28 µg/dobę; stopień 4.: rozważyć definitywne zakończenie podawania produktu. Inne znaczące klinicznie (wg oceny lekarza prowadzącego) działania niepożądane: stopień 3.: przerwać podawanie preparatu dopóki ich nasilenie nie zmniejszy się najwyżej do stopnia 1. (łagodne), a następnie wznowić leczenie w dawce 9 µg/dobę, jeśli objawy toksyczności nie wrócą, po 7 dniach zwiększyć dawkę do 28 µg/dobę; stopień 4.: rozważyć definitywne zakończenie podawania produktu. Postępowanie u pacjentów o mc. <45 kg. Zespół uwalniania cytokin, zespół rozpadu guza: stopień 3.: przerwać podawanie produktu do czasu ustąpienia objawów, a następnie wznowić leczenie blinatumomabem w dawce 5 µg/m2 pc./dobę, jeśli objawy toksyczności nie wrócą, po 7 dniach zwiększyć dawkę do 15 µg/m2 pc./dobę; stopień 4.: definitywnie zakończyć podawanie preparatu. Objawy neurotoksyczności: drgawki: definitywnie zakończyć podawanie leku, jeśli wystąpi więcej niż 1 napad drgawek; stopień 3.: przerwać podawanie produktu na co najmniej 3 dni, dopóki nasilenie objawów nie zmniejszy się najwyżej do stopnia 1. (łagodne), a następnie wznowić leczenie w dawce 5 µg/m2 pc./dobę, jeśli objawy toksyczności nie wrócą, po 7 dniach zwiększyć dawkę do 15 µg/m2 pc./dobę, jeśli objawy toksyczności wystąpiły w czasie stosowania dawki 5 µg/m2 pc./dobę, lub nie ustąpią w ciągu 7 dni, należy definitywnie zakończyć podawanie produktu; stopień 4.: definitywnie zakończyć podawanie produktu. Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych: stopień 3.: jeśli objawy okażą się znaczące klinicznie, przerwać podawanie produktu, dopóki ich nasilenie nie zmniejszy się najwyżej do stopnia 1. (łagodne), a następnie wznowić leczenie w dawce 5 µg/m2 pc./dobę, jeśli objawy toksyczności nie wrócą, po 7 dniach zwiększyć dawkę do 15 µg/m2 pc./dobę; stopień 4.: rozważyć definitywne zakończenie podawania blinatumomabu. Inne znaczące klinicznie (wg oceny lekarza prowadzącego) działania niepożądane: stopień 3.: przerwać podawanie preparatu dopóki ich nasilenie nie zmniejszy się najwyżej do stopnia 1. (łagodne), a następnie wznowić leczenie produktem w dawce 5 µg/m2 pc./dobę, jeśli objawy toksyczności nie wrócą, po 7 dniach zwiększyć dawkę do 15 µg/m2 pc./dobę; stopień 4.: rozważyć definitywne zakończenie podawania produktu. Osoby w podeszłym wieku. Modyfikacja dawki nie jest konieczna u pacjentów w podeszłym wieku (ł65 lat). Doświadczenia związane ze stosowaniem produktu u pacjentów ł75 lat są ograniczone. Zaburzenia czynności nerek. Na podstawie analizy parametrów farmakokinetycznych ustalono, że u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczna modyfikacja dawki leku. Nie przeprowadzono badań dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby. Na podstawie wyników analizy farmakokinetycznej przewiduje się brak wpływu początkowego stanu czynności wątroby na poziom ekspozycji na blinatumomab i nie jest konieczna modyfikacja dawki początkowej. Nie przeprowadzono badań dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Dzieci i młodzież. Nie określono dotychczas skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania produktu u dzieci <1. rż. Brak danych dotyczących dzieci <7 m-ca życia.UwagiWażne informacje: nie wolno przepłukiwać zestawu do przetoczeń w kierunku krwiobiegu pacjenta ze względu na możliwość nieumyślnego podania dawki uderzeniowej produktu leczniczego. Lek należy podawać przez oddzielny kanał w cewniku. Instrukcja dotycząca postępowania i przygotowania produktu leczniczego przed podaniem, szczegóły patrz ChPL. Produkt podawany jest za pomocą pompy inf. w ciągłym wlewie dożylnym ze stałą prędkością przepływu w okresie do 96 h. Lek musi być podawany przez cewnik dożylny z wbudowanym jałowym, niepirogennym filtrem wiążącym białka drobnocząsteczkowe o średnicy porów 0,2 µm. Lek w dawce terapeutycznej 9 µg/dobę lub 28 µg/dobę należy podać pacjentowi we wlewie dożylnym, wstrzykując całą objętość roztw. do inf. wynoszącą 240 ml z 1 z 4 wymienionych niżej stałych prędkości i w dostosowanym do niej czasie: 10 ml/godz. w ciągu 24 h; 5 ml/godz. w ciągu 48 h; 3,3 ml/godz. w ciągu 72 h; 2,5 ml/godz. w ciągu 96 h. Czas trwania inf. powinien określić lekarz prowadzący, uwzględniając częstość wymiany worków infuzyjnych. Podana docelowa dawka terapeutyczna produktu leczniczego nie zmienia się. Ze względu na konieczność zachowania jałowości, worek do infuzji musi być wymieniany przez fachowy personel medyczny co najmniej raz/96 h.PrzeciwwskazaniaNadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Karmienie piersią.Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościObserwowano zdarzenia neurologiczne, w tym zakończone zgonem. Do neurologicznych zdarzeń niepożądanych stopnia 3 (wg klasyfikacji CTCAE wersja 4.0) lub cięższych (poważne lub groźne dla życia) występujących po rozpoczęciu podawania blinatumomabu zalicza się: encefalopatię, napady drgawkowe, zaburzenia mowy, zaburzenia świadomości, splątanie i dezorientację oraz zaburzenia koordynacji i równowagi. Czas upływający od rozpoczęcia podawania blinatumomabu do momentu wystąpienia zdarzenia neurologicznego wynosił średnio 9 dni. Większość tych zdarzeń ustąpiła po przerwaniu leczenia. Objawy neurotoksyczności, w tym zaburzenia poznawcze, encefalopatia i splątanie występowały częściej u pacjentów w podeszłym wieku. U pacjentów z występującymi w przeszłości przedmiotowymi i podmiotowymi objawami neurologicznymi (takimi jak: zawroty głowy, niedoczulica, osłabienie odruchów, drżenie, zaburzenia czucia, parestezje, pogorszenie pamięci) wykazano wzrost częstości występowania incydentów neurologicznych (takich jak drżenie, zawroty głowy, stan splątania, encefalopatia i ataksja). Mediana czasu do wystąpienia zdarzeń neurologicznych u tych pacjentów wyniosła 12 dni. Z udziału w badaniach klinicznych wykluczono pacjentów, u których w danym momencie lub w przeszłości występowały znaczące klinicznie, nieprawidłowe zmiany w OUN (np. padaczka, napady drgawkowe, porażenie, afazja, udar mózgu, poważne urazy mózgu, otępienie, choroba Parkinsona, choroby móżdżku, organiczny zespół mózgowy, psychoza), dlatego doświadczenia związane z leczeniem tych osób są ograniczone. W tej grupie pacjentów ryzyko wystąpienia incydentów neurologicznych może być zwiększone. W przypadku stosowania produktu leczniczego u tych pacjentów należy zachować większą ostrożność i starannie rozważyć stosunek korzyści wynikających z leczenia do ryzyka wystąpienia zaburzeń neurologicznych. Doświadczenia związane ze stosowaniem blinatumomabu u pacjentów z potwierdzonymi czynnymi zmianami w OUN lub płynie mózgowo-rdzeniowym w przebiegu ostrej białaczki limfoblastycznej (ALL) są ograniczone. Jednak w badaniach klinicznych pacjenci leczeni byli blinatumomabem po wyeliminowaniu komórek blastycznych z płynu mózgowo-rdzeniowego w wyniku zastosowania wybiórczego leczenia zmian w OUN (np. chemioterapii dokanałowej). Dlatego możliwe jest rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym po usunięciu komórek nowotworowych z płynu mózgowo-rdzeniowego. Zaleca się, aby przed rozpoczęciem terapii produktem leczniczym wykonać badanie neurologiczne u pacjentów i monitorować ich w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów zaburzeń neurologicznych (np. wykonując próbę pisania). W przypadku wystąpienia objawów podmiotowych i przedmiotowych, aby osiągnąć ich ustąpienie może być konieczne wstrzymanie leczenia produktem leczniczym lub definitywne zakończenie podawania produktu. W przypadku wystąpienia napadu drgawek zaleca się zastosowanie odpowiednich przeciwdrgawkowych produktów leczniczych (np. lewetyracetamu) w ramach profilaktyki wtórnej. U pacjentów otrzymujących blinatumomab obserwowano występowanie poważnych zakażeń, w tym: posocznicy, zapalenia płuc, bakteriemii, zakażeń oportunistycznych oraz zakażeń w miejscu wprowadzenia cewnika. Niektóre z tych zakażeń były groźne dla życia lub śmiertelne. U pacjentów, u których stopień sprawności ogólnej wg klasyfikacji ECOG (ang. Eastern Cooperative Oncology Group) wynosił początkowo 2, poważne zakażenia występowały częściej niż u chorych, których wynik oceny sprawności wg ECOG wynosił <2. Doświadczenie związane ze stosowaniem produktu leczniczego u pacjentów z czynnym, niekontrolowanym zakażeniem jest ograniczone. Pacjentów otrzymujących produkt leczniczy należy monitorować w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia, a w razie potrzeby zastosować odpowiednie leczenie. W przypadku rozwoju zakażenia może być konieczne wstrzymanie leczenia produktem leczniczym lub całkowita rezygnacja z podawania leku. Istnieją doniesienia dotyczące występowania potencjalnie groźnych dla życia lub śmiertelnych przypadków zespołu uwalniania cytokin (stopnia ł4.) u pacjentów otrzymujących lek. Do ciężkich zdarzeń niepożądanych, które mogą być przedmiotowymi i podmiotowymi objawami zespołu uwalniania cytokin, zalicza się: gorączkę, osłabienie, ból głowy, niedociśnienie, podwyższenie stężenia bilirubiny całkowitej oraz nudności; niezbyt często zdarzenia te powodowały konieczność definitywnej rezygnacji ze stosowania produktu leczniczego. Czas upływający do momentu wystąpienia zespołu uwalniania cytokin wynosił średnio 2 dni. Należy ściśle monitorować pacjentów w celu wykrycia występowania podmiotowych i przedmiotowych objawów tych zaburzeń. Z zespołem uwalniania cytokin często wiązał się zespół rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (ang. DIC) i zespół przesiąkania włośniczek (ang. CLS) (np. niedociśnienie, hipoalbuminemia, obrzęki i zagęszczenie krwi). U pacjentów z zespołem przesiąkania włośniczek należy niezwłocznie rozpocząć odpowiednie leczenie. Niezbyt często u osób z zespołem uwalniania cytokin zgłaszano również reaktywną postać limfohistiocytozy hemofagocytarnej/zespół aktywacji makrofagów (ang. HLH/MAS). Reakcje na infuzję mogą być niemożliwe do odróżnienia od objawów zespołu uwalniania cytokin. Reakcje na infuzję zwykle występowały szybko, w ciągu 48 h po rozpoczęciu wlewu. Jednak niektórzy pacjenci zgłaszali opóźnienie wystąpienia reakcji na infuzję lub jej wystąpienie w późniejszych cyklach leczenia. Należy uważnie obserwować pacjentów w celu wykrycia objawów reakcji na infuzję, zwłaszcza na początku 1-go i 2-go cyklu leczenia, a w razie wystąpienia reakcji zastosować odpowiednie leczenie. Zaleca się stosowanie leków przeciwgorączkowych (np. paracetamolu) pomocniczo w celu obniżenia gorączki w okresie pierwszych 48 h każdego cyklu leczenia. W przypadku wystąpienia tego rodzaju zdarzeń może być konieczne wstrzymanie leczenia produktem leczniczym lub całkowita rezygnacja z podawania leku. Istnieją doniesienia dotyczące występowania potencjalnie groźnych dla życia lub śmiertelnych przypadków (stopnia ł4.) zespołu rozpadu guza u pacjentów otrzymujących lek. Aby uniknąć wystąpienia zespołu rozpadu guza podczas leczenia produktem leczniczym, należy zastosować odpowiednie środki zapobiegawcze i lecznicze, w tym intensywne nawodnienie pacjenta i podanie leków przeciwdnawych (takich jak allopurynol lub rasburykaza), zwłaszcza u pacjentów ze znaczną leukocytozą lub z rozległymi zmianami nowotworowymi. Należy ściśle monitorować pacjentów w celu wykrycia podmiotowych i przedmiotowych objawów zespołu rozpadu guza, kontrolując między innymi czynność nerek i równowagę płynów w okresie 1-szych 48 h po zakończeniu 1-go wlewu. W badaniach klinicznych wykazano zwiększenie częstości występowania zespołu rozpadu guza u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z pacjentami z łagodnymi zaburzeniami lub prawidłową czynnością nerek. W przypadku wystąpienia tego rodzaju zdarzeń może być konieczne wstrzymanie leczenia produktem leczniczym lub całkowita rezygnacja z podawania leku. U pacjentów otrzymujących lek obserwowano występowanie neutropenii i gorączki neutropenicznej, w tym także przypadków zagrażających życiu. Podczas podawania produktu leczniczego w infuzji, a zwłaszcza w ciągu 1-szych 9 dni pierwszego cyklu, należy stale kontrolować parametry laboratoryjne (w tym m. in. liczbę krwinek białych i bezwzględną liczbę granulocytów obojętnochłonnych), a w przypadku nieprawidłowości zmian zastosować odpowiednie leczenie. Leczenie produktem leczniczym wiązało się z przemijającym zwiększeniem aktywności enzymów wątrobowych. Większość zdarzeń tego rodzaju odnotowano w 1-szym tyg. po rozpoczęciu stosowania i nie było konieczności wstrzymania leczenia ani całkowitej rezygnacji z podawania leku. Przed rozpoczęciem leczenia i w trakcie stosowania produktu leczniczego należy kontrolować aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT), aminotransferazy asparaginianowej (AspAT), g-glutamylotransferazy (GGT) i stężenia bilirubiny całkowitej, szczególnie w ciągu 1-szych 48 h w pierwszych 2 cyklach leczenia. W przypadku wystąpienia tego rodzaju zdarzeń może być konieczne wstrzymanie leczenia produktem leczniczym lub całkowita rezygnacja z podawania leku. U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy, a zwłaszcza u osób, u których wcześniej stosowano napromienianie czaszki i chemioterapię przeciwbiałaczkową (w tym ogólnoustrojowo metotreksat w wysokich dawkach lub cytarabinę dokanałowo), w badaniach obrazowych czaszki metodą rezonansu magnetycznego obserwowano zmiany wskazujące na leukoencefalopatię. Znaczenie kliniczne tych zmian w badaniach obrazowych jest nieznane. Ze względu na możliwość rozwoju postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (ang. PML) należy monitorować pacjentów w celu wykrycia jej objawów podmiotowych i przedmiotowych. W przypadku stwierdzenia podejrzanych zdarzeń należy rozważyć konsultację z neurologiem, wykonanie rezonansu magnetycznego mózgu i badanie płynu mózgowo-rdzeniowego. Nie przeprowadzono badań dotyczących bezpieczeństwa szczepień ochronnych szczepionkami zawierającymi żywe wirusy w trakcie leczenia lub po zakończeniu leczenia produktem leczniczym. Nie zaleca się podawania szczepionek zawierających żywe wirusy co najmniej przez 2 tyg. przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym, w trakcie leczenia i do czasu powrotu liczby limfocytów B do wartości prawidłowych po ostatnim cyklu leczenia produktem leczniczym. Ze względu na możliwość zmniejszenia liczby komórek B u noworodków po ekspozycji na blinatumomab podczas życia płodowego, należy monitorować noworodki w tym zakresie i szczepienia ochronne szczepionkami zawierającymi żywe wirusy należy odroczyć do czasu, gdy liczba komórek B we krwi powróci do stanu prawidłowego. Kobiety w okresie rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w czasie leczenia produktem leczniczym i co najmniej przez 48 h po jego zakończeniu. Podczas leczenia produktem leczniczym zdarzały się przypadki błędnego podania leku. Aby zminimalizować ryzyko błędnego podania leku (w tym przedawkowania i podania za małej dawki), należy ściśle przestrzegać instrukcji przygotowywania (w tym rekonstytucji i rozcieńczania) oraz podawania leku. Ten produkt leczniczy dostarcza mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w trakcie 24 h infuzji, co oznacza, że w zasadzie nie zawiera sodu. Blinatumomab wywiera poważny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Mogą wystąpić: splątanie i dezorientacja, zaburzenia równowagi i koordynacji, ryzyko napadów drgawkowych oraz zaburzenia świadomości. Ze względu na możliwość występowania zaburzeń neurologicznych pacjenci otrzymujący blinatumomab powinni w czasie podawania leku powstrzymać się od wykonywania niebezpiecznych prac i czynności, takich jak prowadzenie pojazdów albo obsługa ciężkich lub potencjalnie niebezpiecznych maszyn. Pacjentów należy bezwzględnie poinformować o możliwości wystąpienia zaburzeń neurologicznych.InterakcjeNie przeprowadzono formalnych badań dotyczących interakcji. Wyniki badań in vitro na ludzkich hepatocytach wskazują na to, że blinatumomab nie wpływa na aktywność enzymów układu CYP450. W ciągu 1-szych dni po rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym obserwuje się krótkotrwałe uwalnianie cytokin, które mogą hamować aktywność enzymów układu CYP450. U pacjentów otrzymujących produkty lecznicze będące substratami CYP450 i nośnika o wąskim indeksie terapeutycznym należy w tym czasie monitorować występowanie objawów niepożądanych (np. po podaniu warfaryny) albo stężenie leku (np. cyklosporyny). W razie potrzeby należy dostosować dawkę przyjmowanego jednocześnie produktu leczniczego.Ciąża i laktacjaNie przeprowadzono badań nad toksycznym wpływem blinatumomabu na rozrodczość. W badaniu nad toksycznym wpływem na zarodek i płód, przeprowadzonym u myszy wykazano, że zastosowany w badaniu mysi substytut cząsteczki przenikał przez łożysko, ale nie wywierał działania embriotoksycznego ani teratogennego. U ciężarnych myszy obserwowano oczekiwane zmniejszenie liczby komórek B i T, jednakże nie badano u płodów działań hematologicznych. Nie ma danych dotyczących stosowania blinatumomabu u kobiet w ciąży. Blinatumomab nie powinien być stosowany w czasie ciąży, chyba że możliwe korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem dla płodu. Kobiety w okresie rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w czasie leczenia blinatumomabem i co najmniej przez 48 h po jego zakończeniu. W przypadku ekspozycji w okresie ciąży, można oczekiwać, że u niemowląt dojdzie do niedoboru limfocytów B spowodowanego farmakologicznymi właściwościami produktu. W konsekwencji należy skontrolować u noworodków liczbę limfocytów B, a podanie szczepionek zawierających żywe wirusy należy odroczyć do czasu, gdy liczba limfocytów B powróci do wartości prawidłowych. Nie wiadomo, czy blinatumomab lub jego metabolity wydzielane są do mleka kobiecego. Biorąc pod uwagę właściwości farmakologiczne produktu, nie można wykluczyć ryzyka dla karmionego dziecka. W konsekwencji, zapobiegawczo, karmienie piersią jest przeciwwskazane w trakcie leczenia blinatumomabem i co najmniej 48 h po jego zakończeniu. Nie przeprowadzono żadnych badań dotyczących oceny wpływu stosowania blinatumomabu na płodność. W trwających 13 tyg. badaniach toksyczności u myszy prowadzonych z zastosowaniem mysiego substytutu cząsteczki nie wykazano niekorzystnego wpływu na męskie ani żeńskie narządy rozrodcze u zwierząt.Działania niepożądaneOpisane w tym punkcie działania niepożądane odnotowano w randomizowanym badaniu klinicznym fazy III (n = 267) oraz w jednoramiennym badaniu fazy II (n = 189) u osób dorosłych z nawrotową lub oporną na leczenie ostrą białaczką limfoblastyczną z komórek prekursorowych linii B bez chromosomu Philadelphia. Do najpoważniejszych działań niepożądanych, które mogą wystąpić podczas leczenia blinatumomabem, zalicza się: zakażenia (29,6%), neutropenię/gorączkę neutropeniczną (11,6%), zaburzenia neurologiczne (11,6%), zespół uwalniania cytokin (2,4%) i zespół rozpadu guza (0,9%). Najczęściej występujące działania niepożądane to: zakażenia (63,6%), gorączka (60,1%), reakcje związane z infuzją (32,0%), ból głowy (31,1%), gorączka neutropeniczna (25,7%), niedokrwistość (24,8%), obrzęk (24,1%), neutropenia (22,1%), małopłytkowość (20,4%), zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (16,7%), kaszel (16,2%) i wysypka (16,0%). Klasy częstości występowania określono na podstawie przybliżonej wartości wskaźnika zachorowalności podanego dla każdego rodzaju działań niepożądanych w randomizowanym badaniu klinicznym fazy III (n = 267) oraz w jednoramiennym badaniu fazy II (n = 189) u osób dorosłych z nawrotową lub oporną na leczenie ostrą białaczką limfoblastyczną z komórek prekursorowych linii B bez chromosomu Philadelphia. W obrębie każdej grupy układów i narządów działania niepożądane przedstawiono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (bardzo często) zakażenia bakteryjne, zakażenia grzybicze, zakażenia wirusowe, zakażenia - drobnoustroje chorobotwórcze nieokreślone; (często) posocznica, zapalenie płuc. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) gorączka neutropeniczna, niedokrwistość, neutropenia, małopłytkowość, leukopenia; (często) leukocytoza, limfopenia, limfadenopatia; (niezbyt często) histiocytoza hemofagocytarna. Zaburzenia układu immunologicznego: (bardzo często) zespół uwalniania cytokin; (często) nadwrażliwość; (niezbyt często) kaskada cytokinowa. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (często) zespół rozpadu guza. Zaburzenia psychiczne: (bardzo często) bezsenność; (często) stan splątania, dezorientacja. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) ból głowy, drżenie; (często) encefalopatia, afazja, parestezje, drgawki, zaburzenia poznawcze, osłabienie pamięci, senność, niedoczulica, zawroty głowy, ataksja; (niezbyt często) zaburzenia mowy, uszkodzenie nerwu, czaszkowego. Zaburzenia serca: (bardzo często) tachykardia. Zaburzenia naczyniowe: (bardzo często) niedociśnienie; (często) nadciśnienie, zaczerwienienie twarzy; (niezbyt często) zespół przesiąkania włośniczek. Zespół przesiąkania włośniczek: (bardzo często) kaszel; (często) duszność, niewydolność oddechowa, świszczący oddech, kaszel produktywny; (niezbyt często) ostra niewydolność oddechowa, duszność wysiłkowa. Zaburzenia żołądka i jelit: (niezbyt często) zapalenie trzustki. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (często) hiperbilirubinemia. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) wysypka. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (bardzo często) ból pleców, ból kończyny, ból kości. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania; (często) gorączka, obrzęk, dreszcze; (niezbyt często) ból w klatce piersiowej, ból. Badania diagnostyczne: (bardzo często) zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, zmniejszenie stężenia immunoglobulin; (często) zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie mc. Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach: (bardzo często) reakcje związane z infuzją. U 66,0% pacjentów przyjmujących produkt leczniczy w randomizowanym badaniu klinicznym fazy III (n = 267) oraz w jednoramiennym badaniu klinicznym fazy II (n = 189) wystąpiło przynajmniej jedno neurologiczne działanie niepożądane (w tym zaburzenia psychiczne), głównie związane z OUN. Ciężkie neurologiczne działania niepożądane i działania niepożądane stopnia ł 3. obserwowano odpowiednio u 11,6% i 12,1% pacjentów, przy czym ciężkimi działaniami niepożądanymi występującymi najczęściej były encefalopatia, drżenie, afazja, i stan splątania. Zaburzenia neurologiczne były w większości (80,5%) odwracalne i ustępowały po przerwaniu podawania produktu leczniczego. Mediana czasu do wystąpienia pierwszego zaburzenia zawierała się w pierwszych 2 tyg. leczenia. Zaraportowano jeden przypadek śmiertelnej encefalopatii w jednoramiennym badaniu klinicznym wczesnej fazy II. Postępowanie kliniczne w przypadku wystąpienia zaburzeń neurologicznych. Wśród pacjentów leczonych produktem leczniczym zgłaszano przypadki groźnych dla życia lub śmiertelnych (stopnia ł4.) zakażeń wirusowych, bakteryjnych i grzybiczych. Ponadto w badaniu klinicznym fazy II zaobserwowano reaktywację zakażeń wirusowych (np. poliomawirusem [BK]). Na początku leczenia, u pacjentów, u których stopień sprawności ogólnej według klasyfikacji ECOG wynosił 2, ciężkie zakażenia występowały częściej niż u chorych, u których wynik oceny sprawności wg ECOG wyniósł < 2. U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy w randomizowanym badaniu klinicznym fazy III (n = 267) oraz w jednoramiennym badaniu klinicznym fazy II (n = 189) występowanie ciężkich reakcji w postaci zespołu uwalniania cytokin zgłoszono u 2,4% pacjentów, przy czym czas do wystąpienia reakcji wynosił średnio 2 dni. U jednego pacjenta w badaniu klinicznym fazy II zaobserwowano zespół przesiąkania włośniczek. U 22,4% pacjentów przyjmujących produkt leczniczy w randomizowanym badaniu klinicznym fazy III (n = 267) oraz w jednoramiennym badaniu klinicznym fazy II (n = 189) zgłaszano zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych oraz związane z tym objawy przedmiotowe i podmiotowe. Ciężkie działania niepożądane i działania niepożądane stopnia ł3. (takie jak: zwiększenie aktywności AlAT, zwiększenie aktywności AspAT i zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi) obserwowano odpowiednio u 1,5% i 13,6% pacjentów. Czas do wystąpienia pierwszego zdarzenia wynosił średnio 4 dni, licząc od daty rozpoczęcia leczenia produktem leczniczym. Zasadniczo, hepatologiczne działania niepożądane utrzymywały się krótko i szybko ustępowały, często pomimo kontynuacji leczenia produktem leczniczym. Zapalenie trzustki, zagrażające życiu lub zakończone zgonem, było zgłaszane u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy w badaniach klinicznych, a także po wprowadzeniu produktu do obrotu. Mediana czasu do wystąpienia wyniosła 7,5 dnia. Zgłoszono przypadki leukoencefalopatii. U pacjentów, u których w badaniach za pomocą rezonansu magnetycznego/tomografii komputerowej mózgu wykryto zmiany odpowiadające leukoencefalopatii, występowały jednocześnie ciężkie zdarzenia niepożądane, w tym: stan splątania, drżenie, zaburzenia poznawcze, encefalopatia i drgawki. Chociaż istnieje możliwość rozwoju postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii, w badaniu klinicznym fazy III nie zgłoszono żadnego potwierdzonego przypadku choroby. Doświadczenie związane ze stosowaniem produktu u dzieci i młodzieży jest ograniczone. Produkt leczniczy oceniano u dzieci i młodzieży z nawrotową lub oporną na leczenie ostrą białaczką limfoblastyczną z komórek prekursorowych linii B w badaniu fazy I/II dotyczącym zwiększania/oceny dawki. Po podaniu dawki większej niż zalecana u dorosłych pacjentów odnotowano śmiertelny przypadek niewydolności serca w przebiegu groźnego dla życia zespołu uwalniania cytokin i zespołu rozpadu guza. Doświadczenia związane ze stosowaniem produktu leczniczego u pacjentów w wieku ł75 lat są ograniczone. Ogólnie bezpieczeństwo było zbliżone u pacjentów w podeszłym wieku (ł65 lat) i u osób w wieku poniżej 65 lat leczonych produktem leczniczym. Jednak pacjenci w podeszłym wieku mogą być bardziej podatni na występowanie ciężkich zaburzeń neurologicznych, takich jak zaburzenia poznawcze, encefalopatia i splątanie. Nie przeprowadzono badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. W badaniach klinicznych u dorosłych z ostrą białaczką limfoblastyczną u mniej niż 3% pacjentów leczonych produktem leczniczym wynik testów na obecność przeciwciał przeciwko blinatumomabowi był dodatni. 6 z tych pacjentów miało przeciwciała przeciwko blinatumomabowi z aktywnością neutralizującą in vitro. W przypadku podejrzenia rozwoju przeciwciał przeciwko blinatumomabowi o działaniu istotnym klinicznie, należy skontaktować się z podmiotem odpowiedzialnym w celu przedyskutowania sposobu wykonania badań tych przeciwciał.PrzedawkowanieOdnotowano przypadki przedawkowania produktu leczniczego, w tym u jednego pacjenta, który w krótkim czasie otrzymał lek w dawce przekraczającej 133-krotnie zalecaną dawkę terapeutyczną. Po przedawkowaniu występowały działania niepożądane odpowiadające objawom obserwowanym u osób przyjmujących produkt w zalecanej dawce terapeutycznej, takie jak gorączka, drżenie i ból głowy. W razie przedawkowania należy wstrzymać podawanie leku w infuzji i monitorować stan pacjenta. Należy rozważyć wznowienie leczenia produktem leczniczym we właściwej dawce terapeutycznej po ustąpieniu wszystkich objawów toksyczności, ale nie wcześniej niż 12 h po przerwaniu podawania infuzji dożylnej.DziałanieBlinatumomab jest bispecyficznym przeciwciałem wykorzystującym limfocyty T, które wiąże się swoiście z cząsteczką CD19, ulegającą ekspresji na powierzchni komórek wywodzących się z linii B oraz z cząsteczką CD3 ulegającą ekspresji na powierzchni limfocytów T. Blinatumomab aktywuje endogenne limfocyty T, łącząc cząsteczkę CD3 w kompleksie receptora limfocytu T (ang. T-cell receptor, TCR) z cząsteczką CD19 na powierzchni prawidłowych i nowotworowych limfocytów B. Przeciwnowotworowe działanie immunoterapii blinatumomabem nie zależy od limfocytów T posiadających swoisty receptor TCR ani od antygenów peptydowych prezentowanych przez komórki nowotworowe. Blinatumomab jest przeciwciałem poliklonalnym, niezależnym od antygenów zgodności tkankowej (ang. HLA) obecnych na komórkach docelowych. Blinatumomab uczestniczy w tworzeniu synapsy cytolitycznej między limfocytem T a komórką nowotworową, w której uwalniane są enzymy proteolityczne niszczące zarówno komórki docelowe proliferujące, jak i będące w stanie spoczynku. Podanie blinatumomabu wiąże się z przemijającym wzrostem ekspresji komórkowych molekuł adhezyjnych, wytwarzaniem białek cytolitycznych, uwalnianiem cytokin prozapalnych i proliferacją limfocytów T, co w konsekwencji powoduje eliminację komórek CD19+.Skład1 fiol. prosz. zawiera 38,5 µg blinatumomabu. Po rozpuszczeniu w wodzie do wstrzykiwań końcowe stężenie blinatumomabu wynosi 12,5 µg/ml.
Rx-z
LaktacjaLek może przenikać do mleka kobiet karmiących piersią.
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Upośledza !!Produkt leczniczy silnie upośledzający sprawność psychomotoryczną; bezwzględny zakaz prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu przez 24 h po zastosowaniu.
Produkt leczniczy podlega dodatkowemu monitorowaniuPacjentów i pracowników opieki zdrowotnej szczególnie zachęca się do zgłaszania wszelkich działań niepożądanych leków oznaczonych symbolem czarnego trójkąta tak, by możliwa była efektywna analiza wszystkich nowych informacji.
Komentarze
[ z 0]