WskazaniaProdukt leczniczy jest wskazany do stosowania w leczeniu atopowego zapalenia skóry o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego u pacjentów dorosłych, którzy kwalifikują się do leczenia ogólnoustrojowego.DawkowanieLeczenie powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza mającego doświadczenie w rozpoznawaniu i leczeniu atopowego zapalenia skóry. Dawka początkowa: to 100 mg lub 200 mg raz/dobę w zależności od indywidualnej charakterystyki pacjenta. U pacjentów z grupy podwyższonego ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), ciężkiego zdarzenia sercowo-naczyniowego (ang. MACE) oraz nowotworu złośliwego zalecana dawka początkowa to 100 mg raz/dobę. Jeśli u pacjenta nie występuje wystarczająca odpowiedź na leczenie dawką 100 mg podawaną raz/dobę, dawkę można zwiększyć do 200 mg raz/dobę. Dawka 200 mg raz/dobę może być odpowiednia u pacjentów nienależących do grupy podwyższonego ryzyka ŻChZZ, MACE ani nowotworu złośliwego, u których stwierdzono nasilenie choroby lub wystąpiła niewystarczająca odpowiedź na leczenie dawką 100 mg raz/dobę. Po złagodzeniu objawów dawkę należy zmniejszyć do 100 mg raz/dobę. Jeśli złagodzenie objawów nie utrzymuje się po zmniejszeniu dawki można rozważyć ponowne jej zwiększenie do 200 mg raz/dobę. Należy rozważyć najmniejszą skuteczną dawkę podtrzymującą. U pacjentów niewykazujących korzyści z leczenia po 24 tyg. należy rozważyć jego przerwanie. Produkt leczniczy można stosować w skojarzeniu z produktami do miejscowego leczenia atopowego zapalenia skóry lub w monoterapii. Badania laboratoryjne i wytyczne dotyczące monitorowania, szczegóły patrz ChPL. Rozpoczęcie leczenia. Leczenia nie należy rozpoczynać u pacjentów, u których liczba płytek krwi wynosi <150×103/mm3, bezwzględna liczba limfocytów (ALC) wynosi <0,5×103/mm3, bezwzględna liczba neutrofili (ANC) wynosi <1,2×103/mm3 lub wartość stężenia hemoglobiny wynosi <10 g/dl. Przerwanie dawkowania. Jeśli u pacjenta rozwinie się ciężkie zakażenie, posocznica lub zakażenie oportunistyczne, należy rozważyć wstrzymanie dawkowania do czasu ustąpienia zakażenia. Przerwanie dawkowania może być również konieczne u pacjentów z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych, szczegóły patrz ChPL. Pominięte dawki. W razie pominięcia dawki pacjentom należy zalecić przyjęcie tej dawki tak szybko, jak to możliwe, chyba że do przyjęcia kolejnej dawki pozostało mniej niż 12 h. W takim przypadku pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki. Następnie leczenie należy wznowić, przyjmując kolejną dawkę o planowej porze. Interakcje. U pacjentów leczonych jednocześnie silnymi inhibitorami CYP2C19 i umiarkowanymi inhibitorami CYP2C9 lub silnymi inhibitorami CYP2C19 w monoterapii (np. fluwoksaminą, flukonazolem, fluoksetyną i tyklopidyną) zalecaną dawkę należy zmniejszyć o połowę, do 100 mg lub 50 mg raz/dobę. Nie zaleca się jednoczesnego podawania z umiarkowanymi lub silnymi induktorami enzymów CYP2C19 i CYP2C9 (np. ryfampicyną, apalutamidem, efawirenzem, enzalutamidem, fenytoiną). U pacjentów otrzymujących leki zmniejszające kwasowość soku żołądkowego (np. leki zobojętniające sok żołądkowy, inhibitory pompy protonowej i antagoniści receptora H2) należy rozważyć podanie dawki abrocytynibu równej 200 mg raz/dobę. Zaburzenia czynności nerek. Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czności nerek, czyli u których szacunkowy wskaźnik filtracji kłębuszkowej (eGFR) wynosi od 60 do <90 ml/min. U pacjentów z umiarkowanymi (eGFR od 30 do <60 ml/min) zaburzeniami czynności nerek zalecaną dawkę abrocytynibu należy zmniejszyć o połowę, do 100 mg lub 50 mg raz/dobę. U pacjentów z ciężkimi (eGFR <30 ml/min) zaburzeniami czynności nerek zalecana dawka początkowa to 50 mg raz/dobę. Maksymalna dawka dobowa to 100 mg. Nie badano stosowania abrocytynibu u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, poddawanych terapii nerkozastępczej. Zaburzenia czynności wątroby. Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi (klasa A w skali Childa-Pugha) lub umiarkowanymi (klasa B w skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby. Stosowanie abrocytynibu jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugh. Pacjenci w podeszłym wieku. U pacjentów w wieku 65 lat i starszych zalecana dawka to 100 mg raz/dobę. Dzieci i młodzież. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego u dzieci w wieku poniżej 12 lat. Dane nie są dostępne. Produkt badano u młodzieży w wieku od 12 do <18 lat. Jednak ze względu na zmiany w kościach u młodych szczurów (porównywalne do człowieka w wieku 3 m-cy), potrzebne są dodatkowe dane długoterminowe dotyczące dorastającej młodzieży, aby stwierdzić, że korzyści przewyższają ryzyko.UwagiProdukt leczniczy należy przyjmować doustnie raz/dobę, wraz z posiłkiem lub bez posiłku, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia. U pacjentów, u których występują nudności, przyjmowanie tabletek wraz z posiłkiem może złagodzić nudności. Tabl.i należy połykać w całości, popijając wodą. Nie należy ich dzielić, kruszyć ani żuć, ponieważ
tych sposobów podawania nie badano w badaniach klinicznych.PrzeciwwskazaniaNadwrażliwość na subst. czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną. Aktywne ciężkie zakażenia ogólnoustrojowe, w tym gruźlica. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby. Ciąża i karmienie piersią.Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościAbrocytynib należy stosować tylko wtedy, gdy nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia u pacjentów: w wieku 65 lat i starszych, z miażdżycą układu sercowo-naczyniowego lub innymi czynnikami ryzyka chorób układu sercowonaczyniowego w wywiadzie (takimi jak długotrwałe palenie tytoniu obecnie lub w przeszłości), z czynnikami ryzyka nowotworu złośliwego (np. nowotwór złośliwy obecnie lub w wywiadzie). Zakażenia / ciężkie zakażenia: u pacjentów leczonych abrocytynibem zgłaszano przypadki ciężkich zakażeń. Najczęstszymi ciężkimi zakażeniami w badaniach klinicznych były opryszczka zwykła, półpasiec i zapalenie płuc (patrz. Ze względu na ogólnie większą częstość zakażeń u osób w podeszłym wieku i pacjentów z cukrzycą, podczas ich leczenia należy zachować ostrożność. U pacjentów w wieku 65 lat i starszych abrocytynib należy stosować tylko wtedy, gdy nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia. U pacjentów z aktywnym ciężkim zakażeniem ogólnoustrojowym nie wolno rozpoczynać leczenia. Przed rozpoczęciem leczenia abrocytynibem stosunek korzyści do ryzyka należy rozważyć u pacjentów: z przewlekłym lub nawracającym zakażeniem, narażonych na gruźlicę,z ciężkim lub opo rtunistycznym zakażeniem w wywiadzie, mieszkających lub podróżujących po obszarach endemicznego występowania gruźlicy lub grzybic, z chorobami współistniejącymi, które mogą predysponować do zakażenia. Podczas leczenia abrocytynibem i po jego zakończeniu pacjentów należy uważnie obserwować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych zakażenia. Pacjenta, u którego w trakcie leczeniabnrozwinie się nowe zakażenie, należy bezzwłocznie poddać pełnym badaniom diagnostycznym i rozpocząć u niego odpowiednie leczenie przeciwdrobnoustrojowe. Należy ściśle monitorować pacjenta a leczenie tymczasowo przerwać, jeśli pacjent nie będzie odpowiadać na standardowe metody leczenia. Gruźlica: w badaniach klinicznych abrocytynibu zgłaszano przypadki gruźlicy. Przed rozpoczęciem leczenia pacjentów należy poddać badaniom kontrolnym w kierunku gruźlicy. U pacjentów z terenów endemicznego występowania gruźlicy należy rozważyć przeprowadzanie takich badań corocznie. Abrocytynibu nie wolno podawać pacjentom z aktywną gruźlicą. U pacjentów z nowo rozpoznaną utajoną gruźlicą lub wcześniej nieleczoną utajoną gruźlicą należy rozpocząć jej terapię zapobiegawczą przed rozpoczęciem leczenia niniejszym produktem. Reaktywacja wirusa. W badaniach klinicznych zgłaszano przypadki reaktywacji wirusów, w tym reaktywacji zakażenia wirusem Herpes (np. półpaśca, opryszczki zwykłej). Częstość występowania półpaśca była większa u pacjentów leczonych dawką 200 mg, pacjentów w wieku 65 lat i starszych, pacjentów z półpaścem w wywiadzie, pacjentów z potwierdzonym wynikiem ALC wynoszącym <1×103/mm3 przed zdarzeniem oraz u pacjentów z ciężkim atopowym zapaleniem skóry na początku badania.. Jeśli u pacjenta rozwinie się półpasiec, należy rozważyć tymczasowe przerwanie leczenia do czasu ustąpienia jego objawów. Przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia należy przeprowadzać badania kontrolne w kierunku wirusowego zapalenia wątroby, zgodnie z wytycznymi postępowania klinicznego. Pacjenci z oznakami aktywnego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B lub C (dodatnim wynikiem badania metodą łańcuchowej reakcji polimerazy w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu C) zostali wykluczeni z badań klinicznych. Pacjentów z ujemnym wynikiem badania na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B, dodatnim wynikiem badania na obecność przeciwciał przeciwko antygenowi rdzeniowemu wirusa zapalenia wątroby typu B oraz dodatnim wynikiem badania na obecność przeciwciał przeciwko antygenowi powierzchniowemu wirusa zapalenia wątroby typu B poddawano badaniu na obecność DNA wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV). Wykluczono pacjentów z wynikiem DNA HBV powyżej dolnej granicy oznaczalności. Pacjenci, u których wynik DNA HBV był ujemny lub poniżej dolnej granicy oznaczalności, mogli rozpocząć leczenie; monitorowano u nich poziom DNA HBV. W przypadku wykrycia DNA HBV należy skonsultować się z hepatologiem. Brak danych dotyczących odpowiedzi na szczepienia u pacjentów leczonych abrocytynibem. W trakcie leczenia lub bezpośrednio przed jego rozpoczęciem należy unikać szczepionek zawierających żywe, atenuowane wirusy. Przed rozpoczęciem terapii tym produktem leczniczym zaleca się wykonanie wszystkich szczepień, w tym szczepień profilaktycznych przeciw półpaścowi, zgodnie z aktualnymi wytycznymi w sprawie szczepień. U pacjentów leczonych abrocytynibem zgłaszano przypadki zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP). W dużym randomizowanym badaniu klinicznym tofacytynibu (innego inhibitora JAK), prowadzonym z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną, z udziałem pacjentów w wieku 50 lat i starszych z reumatoidalnym zapaleniem stawów, u których występował co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka sercowo-naczyniowego, u pacjentów leczonych tofacytynibem zaobserwowano zwiększoną, zależną od dawki częstość ŻChZZ, w tym zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP), w porównaniu z pacjentami leczonymi inhibitorami TNF. U pacjentów otrzymujących abrocytynib w dawce 200 mg obserwowano większą częstość ŻChZZ niż u pacjentów leczonych abrocytynibem w dawce 100 mg. U pacjentów z czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego lub nowotworu złośliwego (szczegóły patrz ChPL) należy stosować tylko wtedy, gdy nie ma dostępnych odpowiednich alternatywnych metod leczenia. U pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka ŻChZZ innymi niż czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego lub nowotworu złośliwego abrocytynib należy stosować z ostrożnością. Do czynników ryzyka ŻChZZ innych niż czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego lub nowotworu złośliwego zalicza się przebytą ŻChZZ, duży zabieg chirurgiczny, unieruchomienie, stosowanie złożonych hormonalnych leków antykoncepcyjnych lub hormonalnej terapii zastępczej oraz dziedziczne zaburzenia krzepnięcia krwi. W trakcie leczenia abrocytynibem pacjentów należy poddawać okresowo ponownej ocenie w celu określenia zmian ryzyka ŻChZZ. Należy niezwłocznie dokonać oceny pacjentów z objawami przedmiotowymi i podmiotowymi ŻChZZ oraz przerwać leczenie abrocytynibem u pacjentów z podejrzeniem ŻChZZ, niezależnie od dawki. U pacjentów leczonych abrocytynibem zgłaszano przypadki MACE. W dużym randomizowanym badaniu klinicznym tofacytynibu (innego inhibitora JAK), prowadzonym z grupą kontrolną otrzymującą lek porównawczy, z udziałem pacjentów w wieku 50 lat i starszych z reumatoidalnym zapaleniem stawów oraz co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego, większą częstość ciężkich zdarzeń sercowo-naczyniowych, zdefiniowanych jako zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem i udar mózgu niezakończony zgonem, obserwowano w grupie leczonej tofacytynibem, w porównaniu z grupą otrzymującą inhibitory TNF. Dlatego u pacjentów w wieku 65 lat i starszych, pacjentów, którzy długotrwale palą tytoń obecnie lub palili go długotrwale w przeszłości, oraz pacjentów z miażdżycową chorobą układu sercowonaczyniowego w wywiadzie lub innymi czynnikami ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego w wywiadzie, abrocytynib należy stosować tylko wtedy, gdy nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia. U pacjentów otrzymujących inhibitory JAK, w tym abrocytynib, zgłaszano przypadki chłoniaka i innych nowotworów złośliwych. W dużym randomizowanym badaniu klinicznym tofacytynibu (innego inhibitora JAK), prowadzonym z grupą kontrolną otrzymującą lek porównawczy, z udziałem pacjentów w wieku 50 lat i starszych z reumatoidalnym zapaleniem stawów oraz z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego, większą częstość występowania nowotworów złośliwych, szczególnie raka płuca, chłoniaka i niemelanocytowego nowotworu skóry, obserwowano w grupie leczonej tofacytynibem, w porównaniu z grupą otrzymującą inhibitory TNF. U pacjentów otrzymujących abrocytynib w dawce 200 mg częstość nowotworów złośliwych (z wyłączeniem niemelanocytowego nowotworu skóry) była większa niż u pacjentów leczonych abrocytynibem w dawce 100 mg. U pacjentów w wieku 65 lat i starszych, pacjentów, którzy długotrwale palą tytoń obecnie lub palili go długotrwale w przeszłości, oraz pacjentów z innymi czynnikami ryzyka nowotworu złośliwego (np. obecna choroba nowotworowa lub choroba nowotworowa w wywiadzie), abrocytynib należy stosować tylko wtedy, gdy nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia. U pacjentów leczonych abrocytynibem zgłaszano przypadki niemelanocytowych nowotworów skóry. U wszystkich pacjentów, zwłaszcza tych ze zwiększonym ryzykiem nowotworu skóry, zaleca się wykonywanie okresowych badań skóry. Potwierdzoną ALC <0,5×103/mm3 i liczbę płytek krwi <50×10/mm3 obserwowano u mniej niż 0,5% pacjentów w badaniach klinicznych. U pacjentów z liczbą płytek krwi <150×103/mm3, ALC<0,5×103/mm3, ANC<1,2×103/mm3 lub wartością stężenia hemoglobiny <10 g/dl nie należy rozpoczynać leczenia abrocytynibem. Pełną morfologię krwi należy monitorować po 4 tyg. od rozpoczęcia leczenia a następnie zgodnie z rutynową praktyką medyczną. W grupie pacjentów leczonych abrocytynibem zgłaszano zależne od dawki zwiększenie wartości parametrów lipidowych we krwi w porównaniu z wartościami w grupie otrzymującej placebo. Parametry lipidowe należy oceniać po około 4 tyg. od rozpoczęcia leczenia, a następnie indywidualnie u każdego pacjenta, zależnie od ryzyka choroby sercowo-naczyniowej. Nie określono wpływu zwiększenia wartości parametrów lipidowych na zachorowalność i śmiertelność z powodu zdarzeń sercowo-naczyniowych. Pacjentów z nieprawidłowymi parametrami lipidowymi należy dalej monitorować i poddawać leczeniu zgodnie z wytycznymi postępowania klinicznego, ze względu na znane ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych związane z hiperlipidemią. Profil bezpieczeństwa u pacjentów w podeszłym wieku był podobny do tego w populacji dorosłych, przy czym zaobserwowano następujące odstępstwa: w porównaniu z młodszymi pacjentami u większego odsetka pacjentów w wieku 65 lat i starszych zaistniała konieczność przerwania udziału w badaniach klinicznych i częściej występowały ciężkie działania niepożądane; u pacjentów w wieku 65 lat i starszych istniało większe prawdopodobieństwo wystąpienia niskich wartości liczby płytek krwi i ALC; częstość półpaśca u pacjentów w wieku 65 lat i starszych była wyższa niż u młodszych pacjentów (dane dotyczące pacjentów w wieku powyżej 75 lat są ograniczone). Biorąc pod uwagę zwiększone ryzyko MACE, nowotworów złośliwych, ciężkich zakażeń oraz zgonu z dowolnej przyczyny u pacjentów w wieku 65 lat i starszych, jak to obserwowano w szeroko zakrojonym randomizowanym badaniu tofacytynibu (innego inhibitora JAK), abrocytynib należy stosować u tych pacjentów tylko wtedy, gdy nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia. Pacjenci z zaburzeniami odporności lub pacjenci, których krewni I st. mają dziedziczny niedobór odporności, zostali wykluczeni z badań klinicznych i brak informacji na ich temat. Nie badano połączenia z immunomodulatorami biologicznymi, silnymi lekami immunosupresyjnymi, jak cyklosporyna, ani innymi inhibitorami kinaz janusowych (JAK). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych leków z abrocytynibem, ponieważ nie można wykluczyć ryzyka nadmiernej immunosupresji. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją galaktozy, całkowitym brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg)/tabl., tzn. produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”. Produkt nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.InterakcjeAbrocytynib jest metabolizowany głównie przez enzymy CYP2C19 i CYP2C9 oraz w mniejszym stopniu przez enzymy CYP3A4 i CYP2B6, a jego aktywne metabolity są wydalane przez nerki i są substratami transportera anionów organicznych 3 (OAT3). W związku z tym na ekspozycję na abrocytynib i/lub jego aktywne metabolity mogą wpływać produkty lecznicze hamujące lub indukujące te enzymy i transporter. W przypadku jednoczesnego podawania abrocytynibu w dawce 100 mg z fluwoksaminą (silnym inhibitorem CYP2C19 i umiarkowanym inhibitorem CYP3A) lub flukonazolem (silnym inhibitorem CYP2C19 i umiarkowanym inhibitorem CYP2C9 i CYP3A) stopień ekspozycji na aktywną część cząsteczki abrocytynibu zwiększał się odpowiednio o 91% i 155%, w porównaniu z monoterapią . Podawanie 200 mg abrocytynibu po dawkach wielokrotnych w skojarzeniu z ryfampicyną, silnym induktorem enzymów CYP, powodowało zmniejszenie ekspozycji na aktywną część cząsteczki abrocytynibu o ok. 56%. W przypadku jednoczesnego podawania abrocytynibu w dawce 200 mg z probenecydem, inhibitoremi OAT3, ekspozycja na aktywną część cząsteczki abrocytynibu wzrastała o około 66%. Obserwacja ta nie jest jednak istotna klinicznie i nie ma konieczności dostosowania dawki. Gdy abrocytynib w dawce 200 mg podawano jednocześnie z famotydyną (antagonistą receptora H2) w dawce 40 mg, ekspozycja na aktywną część cząsteczki abrocytynibu zmniejszała się o około 35%. Nie badano wpływu zwiększenia pH w żołądku na farmakokinetykę abrocytynibu w przypadku stosowania z lekami zobojętniającymi sok żołądkowy lub inhibitorami pompy protonowej (omeprazolem) i może on być podobny do obserwowanego dla famotydyny. U pacjentów leczonych jednocześnie produktami zwiększającymi pH w żołądku należy rozważyć podanie większej dawki dobowej równej 200 mg, ponieważ leki te mogą zmniejszać skuteczność abrocytynibu. W badaniach interakcji, w których oceniano jednoczesne stosowanie z doustnymi produktami antykoncepcyjnymi (np. etynyloestradiolem i/lub lewonorgestrelem), nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu abrocytynibu. W warunkach in vitro abrocytynib jest inhibitorem glikoproteiny P (P-gp). Podawanie eteksylanudab igatranu (substratu P-gp) jednocześnie z pojedynczą dawką 200 mg abrocytynibu zwiększało wartości AUCinf i Cmax dabigatranu odpowiednio o około 53% i 40%, w porównaniu z monoterapią. Podczas jednoczesnego stosowania abrocytynibu z dabigatranem należy zachować ostrożność. Nie oceniano wpływu abrocytynibu na farmakokinetykę innych substratów P-gp. Należy jednak zachować ostrożność, gdyż poziom substratów P-gp o wąskim indeksie terapeutycznym, na przykład digoksyny, może się zwiększyć. W warunkach in vitro abrocytynib jest inhibitorem enzymu CYP2C19. Jednoczesne stosowanie abrocytynibu w dawce 200 mg raz/dobę z pojedynczą dawką 10 mg omeprazolu zwiększało wartości AUCinf i Cmax omeprazolu odpowiednio o około 189% i 134%, co wskazuje, że abrocytynib jest umiarkowanym inhibitorem enzymu CYP2C19. Należy zachować ostrożność podczas stosowania abrocytynibu jednocześnie z lekami o wąskim indeksie terapeutycznym, metabolizowanymi głównie przez enzym CYP2C19 (np. S-mefenytoiną i klopidogrelem). Może zaistnieć konieczność dostosowania dawki innych produktów leczniczych metabolizowanych głównie przez enzym CYP2C19, zgodnie z ich drukami informacyjnymi (np. citalopramu, klobazamu, escitalopramu i selumetynibu). Jednoczesne stosowanie abrocytynibu w dawce 200 mg raz/dobę z pojedynczą dawką 100 mg kofeiny zwiększało AUCinf kofeiny o 40% przy braku wpływu na Cmax, co sugeruje, że abrocytynib jest łagodnym inhibitorem enzymu CYP1A2. Nie można zalecić ogólnej modyfikacji dawki.Ciąża i laktacjaKobietom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie skutecznej metody antykoncepcji w trakcie leczenia i przez miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki produktu. Kobiety w wieku rozrodczym należy zachęcać do odpowiedniego planowania i zapobiegania ciąży. Nie ma danych lub istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania abrocytynibu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na rozrodczość. Stwierdzono, że abrocytynib powoduje śmiertelność zarodków i płodów u ciężarnych szczurów i królików, zmiany w układzie kostnym płodów u ciężarnych szczurów i królików oraz wpływa na przebieg porodu i rozwój około i poporodowy u szczurów. Produkt leczniczy jest przeciwwskazany do stosowania w czasie ciąży. Brak danych dotyczących obecności abrocytynibu w mleku ludzkim, wpływu na niemowlęta karmione piersią oraz wpływu na wytwarzanie mleka. Abrocytynib był wydzielany do mleka karmiących samic szczura. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków i niemowląt i w związku z tym stosowanie produktu jest przeciwwskazane w okresie karmienia piersią. Wyniki badań prowadzonych na szczurach sugerują, że doustne podawanie produktu może powodować czasowe zmniejszenie płodności u kobiet w wieku rozrodczym. Wpływ na płodność samic szczura był odwracalny miesiąc po zaprzestaniu podawania abrocytynibu w postaci doustnej.Działania niepożądaneNajczęściej zgłaszane działania niepożądane to: nudności (15,1%), ból głowy (7,9%), trądzik (4,8%), opryszczka zwykła (4,2%), zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi (3,8%), wymioty (3,5%), zawroty głowy (3,4%) i ból w nadbrzuszu (2,2%). Najczęstsze ciężkie działania niepożądane to zakażenia (0,3%). Łącznie 3582 pacjentów otrzymywało abrocytynib w badaniach klinicznych dotyczących atopowego zapalenia skóry. Spośród nich 2784 pacjentów (co odpowiada 3006 pacjentolatom ekspozycji) było leczonych według stałych schematów dawkowania, w których abrocytynib podawano w dawce 100 mg (1023 pacjentów) lub w dawce 200 mg (1761 pacjentów). U 1451 pacjentów czas trwania ekspozycji wynosił co najmniej 48 tyg. W celu oceny bezpieczeństwa abrocytynibu w porównaniu z placebo, na okres nieprzekraczający 16 tyg. zintegrowano pięć badań klinicznych z grupą kontrolną placebo (703 pacjentów otrzymywało dawkę 100 mg raz/dobę, 684 dawkę 200 mg raz/dobę, a 438 placebo). Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (często) opryszczka zwykła (w tym opryszczka jamy ustnej, opryszczka oczna, opryszczka narządów płciowych i opryszczkowe zapalenie skóry), półpasiec (w tym półpasiec oczny); (niezbyt często) zapalenie płuc. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (niezbyt często) małopłytkowość, limfopenia. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (niezbyt często) hiperlipidemiac. Zaburzenia układu nerwowego ból głowy: (często) zawroty głowy. Zaburzenia naczyniowe: (niezbyt często) żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (w tym zatorowość płucna i zakrzepica żył głębokich). Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) nudności; (często) wymioty, ból w nadbrzuszu. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) trądzik. Badania diagnostyczne: (często) zwiększenie aktywności, fosfokinazy kreatynowej >5×GGNe. Opis wybranych działań niepożądanych. W badaniach klinicznych prowadzonych z grupą kontrolną otrzymującą placebo, trwających do 16 tyg., zakażenia zgłaszano u 27,4% pacjentów otrzymujących placebo oraz u 34,9% i 34,8% pacjentów leczonych abrocytynibem w dawce odpowiednio 100 mg i 200 mg. Większość zakażeń miało nasilenie łagodne lub umiarkowane. Odsetek pacjentów zgłaszających działania niepożądane w postaci zakażeń, w grupach otrzymujących dawki 200 mg i 100 mg wynosił, w porównaniu z placebo: opryszczka zwykła (4,2% i 2,8% w porównaniu z 1,4%), półpasiec (1,2% i 0,6% w porównaniu z 0%), zapalenie płuc (0,1% i 0,1% w porównaniu z 0%). Opryszczkę zwykłą obserwowano częściej u pacjentów, którzy cierpieli w przeszłości na opryszczkę zwykłą lub wyprysk opryszczkowy. Większość przypadków półpaśca obejmowała pojedynczy dermatom i nie miała ciężkiego nasilenia. Większość zakażeń oportunistycznych stanowiły przypadki półpaśca (0,61 na 100 pacjentolat w grupie otrzymującej abrocytynib w dawce 100 mg i 1,23 na 100 pacjentolat w grupie otrzymującej abrocytynib w dawce 200 mg), większość z nich stanowiły zakażenia skórne zlokalizowane w obrębie wielu dermatomów o nasileniu innym niż ciężkie. Wśród wszystkich pacjentów leczonych w badaniach klinicznych według stałych schematów dawkowania, w których abrocytynib podawano w dawce 100 mg lub w dawce 200 mg, w tym w długoterminowym badaniu kontynuacyjnym, częstość występowania półpaśca u pacjentów leczonych abrocytynibem w dawce 200 mg (4,83 na 100 pacjentolat) była większa niż u pacjentów leczonych dawką 100 mg (2,39 na 100 pacjentolat). Częstość występowania półpaśca była również większa u pacjentów w wieku 65 lat i starszych (HR 3,68), pacjentów z półpaścem w wywiadzie (HR 3,61), pacjentów z ciężkim atopowym zapaleniem skóry na początku badania (HR 1,28) oraz pacjentów z potwierdzonym wynikiem ALC wynoszącym <1,0×103/mm3 przed wystąpieniem półpaśca (HR 1,84). W badaniach klinicznych prowadzonych z grupą kontrolną otrzymującą placebo, trwających do 16 tyg., częstość ciężkich zakażeń wynosiła 1,81 na 100 pacjentolat w grupie pacjentów otrzymujących placebo, 3,32 na 100 pacjentolat w grupie pacjentów otrzymujących dawkę 100 mg i 1,12 na 100 pacjentolat w grupie pacjentów otrzymujących dawkę 200 mg. Wśród wszystkich pacjentów leczonych w badaniach klinicznych według stałych schematów dawkowania, w których abrocytynib podawano w dawce 100 mg lub w dawce 200 mg, w tym biorących udział w długoterminowym badaniu kontynuacyjnym, częstość ciężkich zakażeń wynosiła 2,43 na 100 pacjentolat dla dawki 100 mg i 2,46 na 100 pacjentolat dla dawki 200 mg. Najczęściej zgłaszanymi ciężkimi zakażeniami były opryszczka zwykła, półpasiec i zapalenie płuc. Wśród wszystkich pacjentów leczonych w badaniach klinicznych według stałych schematów dawkowania, w których abrocytynib podawano w dawce 100 mg lub w dawce 200 mg, w tym w długoterminowym badaniu kontynuacyjnym, częstość ZP wynosiła 0,17 zdarzenia na 100 pacjentolat w grupie otrzymującej dawkę 200 mg i 0,08 na 100 pacjentolat w grupie otrzymującej dawkę 100 mg. Częstość ZŻG wynosiła 0,11 zdarzenia na 100 pacjentolat w grupie otrzymującej dawkę 200 mg i 0 na 100 pacjentolat w grupie otrzymującej dawkę 100 mg. W badaniach klinicznych prowadzonych z grupą kontrolną otrzymującą placebo, trwających do 16 tyg., leczenie wiązało się z zależnym od dawki zmniejszeniem liczby płytek krwi. Maksymalny wpływ na liczbę płytek krwi obserwowano przez 4 tyg., po czym liczba ta wracała do wartości wyjściowej mimo kontynuowania leczenia. Potwierdzoną liczbę płytek wynoszącą <50×103/mm3 zgłoszono u 0,1% pacjentów otrzymujących dawkę 200 mg i u 0 pacjentów otrzymujących dawkę 100 mg lub placebo. Wśród wszystkich pacjentów leczonych w badaniach klinicznych według stałych schematów dawkowania, w których abrocytynib podawano w dawce 100 mg lub w dawce 200 mg, również w długoterminowym badaniu kontynuacyjnym, odsetek pacjentów z potwierdzoną liczbą płytek krwi wynoszącą <50×103/mm3, w większości przypadków w 4. tyg., wyniósł 0,17 na 100 pacjentolat dla dawki 200 mg oraz 0 na 100 pacjentolat dla dawki 100 mg. U pacjentów w wieku 65 lat i starszych odnotowano większy odsetek przypadków, w których liczba płytek krwi wynosiła <75×103/mm3. W badaniach klinicznych prowadzonych z grupą kontrolną otrzymującą placebo, trwających do 16 tyg., potwierdzoną ALC wynoszącą <0,5×103/mm3 odnotowano u 0,3% pacjentów leczonych dawką 200 mg i u 0% pacjentów leczonych dawką 100 mg lub otrzymujących placebo. Oba przypadki wystąpiły w pierwszych 4 tyg. ekspozycji. Wśród wszystkich pacjentów leczonych w badaniach klinicznych według stałych schematów dawkowania, w których abrocytynib podawano w dawce 100 mg lub w dawce 200 mg, w tym w ramach długoterminowego badania kontynuacyjnego, odsetek pacjentów z potwierdzoną ALC wynoszącą <0,5×103/mm3 wyniósł 0,56 na 100 pacjentolat dla dawki 200 mg i 0 na 100 pacjentolat dla dawki 100 mg, natomiast największy odsetek zaobserwowano u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych. W badaniach klinicznych prowadzonych z grupą kontrolną otrzymującą placebo, trwających do 16 tyg., obserwowano w 4. tyg. zależne od dawki zwiększenie stężenia cholesterolu lipoprotein o niskiej gęstości (ang. LDL-c), cholesterolu całkowitego i cholesterolu lipoprotein o wysokiej gęstości (ang. HDL-c) względem placebo. Stężenia te pozostawały zwiększone do ostatniej wizyty w okresie leczenia. Nie zaobserwowano znaczącej zmiany stosunku LDL do HDL u pacjentów leczonych abrocytynibem w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo. Zdarzenia związane z hiperlipidemią wystąpiły u 0,4% pacjentów otrzymujących abrocytynib w dawce 100 mg, 0,6% pacjentów leczonych dawką 200 mg i u 0% pacjentów otrzymujących placebo. W badaniach klinicznych prowadzonych z grupą kontrolną otrzymującą placebo, trwających do 16 tyg., z grupą kontrolną otrzymującą placebo, znaczne zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej (>5×GGN) stwierdzono u 1,8% pacjentów otrzymujących placebo, 1,8% pacjentów leczonych abrocytynibem w dawce 100 mg i u 3,8% otrzymujących dawkę 200 mg. W większości przypadków zwiększenie tych wartości było przejściowe i nigdy nie prowadziło do przerwania leczenia. W badaniach klinicznych prowadzonych z grupą kontrolną otrzymującą placebo, trwających do 16 tyg., nudności zgłaszano u 1,8% pacjentów otrzymujących placebo oraz u 6,3% i 15,1% leczonych abrocytynibem w dawkach odpowiednio 100 mg i 200 mg. Leczenie przerwano z powodu nudności u 0,4% pacjentów leczonych abrocytynibem. U 63,5% pacjentów mających nudności rozpoczęły się one w pierwszym tygodniu leczenia. Mediana czasu trwania nudności wyniosła 15 dni. Większość tych przypadków miała nasilenie od łagodnego do umiarkowanego. Dzieci i młodzież. Łącznie 635 nastolatków (w wieku 12-18 lat) było leczonych abrocytynibem w badaniach klinicznych dotyczących atopowego zapalenia skóry, co odpowiada 851,5 pacjentolat ekspozycji. Profil bezpieczeństwa obserwowany u młodzieży w badaniach klinicznych dotyczących atopowego zapalenia skóry był podobny do tego w populacji dorosłych.PrzedawkowanieW badaniach klinicznych produkt podawano w pojedynczej dawce doustnej wynoszącej maksymalnie 800 mg i 400 mg/dobę przez 28 dni. Działania niepożądane były porównywalne z obserwowanymi przy mniejszych dawkach. Nie zidentyfikowano swoistych działań toksycznych. W przypadku przedawkowania zaleca się monitorowanie pacjenta pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów działań niepożądanych. Leczenie powinno być objawowe i wspomagające. Nie ma swoistej odtrutki w razie przedawkowania tego produktu leczniczego. Dane farmakokinetyczne, obejmujące również maksymalną pojedynczą dawkę doustną 800 mg, uzyskane u zdrowych dorosłych ochotników wskazują, że ponad 90% podanej dawki powinno być eliminowane w ciągu 48 h.DziałanieAbrocytynib jest inhibitorem kinazy janusowej 1. Kinazy janusowe (JAK) są wewnątrzkomórkowymi enzymami uczestniczącymi w przekazywaniu sygnałów wynikających z interakcji cytokin lub receptorów czynników wzrostu na błonie komórkowej, co wpływa na komórkowe procesy hematopoezy i funkcjonowania komórek odpornościowych. Działanie kinaz JAK polega na fosforylacji i aktywacji białek będących przetwornikami sygnału i aktywatorów transkrypcji (ang. STAT), które modulują aktywność wewnątrzkomórkową, w tym ekspresję genów. Hamowanie JAK1 moduluje szlaki sygnałowe poprzez zapobieganie fosforylacji i aktywacji białek STAT.Skład1 tabl. powl. zawiera 50 mg, 100 mg lub 200 mg abrocytynibu.
Rx-z
LaktacjaLek może przenikać do mleka kobiet karmiących piersią.
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria XBadania przeprowadzone na zwierzętach lub u ludzi wykazały nieprawidłowości płodu w wyniku stosowania danego leku bądź istnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód ludzki i ryzyko zdecydowanie przewyższa potencjalne korzyści z jego zastosowania.
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria XBadania przeprowadzone na zwierzętach lub u ludzi wykazały nieprawidłowości płodu w wyniku stosowania danego leku bądź istnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód ludzki i ryzyko zdecydowanie przewyższa potencjalne korzyści z jego zastosowania.
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria XBadania przeprowadzone na zwierzętach lub u ludzi wykazały nieprawidłowości płodu w wyniku stosowania danego leku bądź istnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód ludzki i ryzyko zdecydowanie przewyższa potencjalne korzyści z jego zastosowania.
Produkt leczniczy podlega dodatkowemu monitorowaniuPacjentów i pracowników opieki zdrowotnej szczególnie zachęca się do zgłaszania wszelkich działań niepożądanych leków oznaczonych symbolem czarnego trójkąta tak, by możliwa była efektywna analiza wszystkich nowych informacji.
Komentarze
[ z 0]