WskazaniaSchizofrenia oporna na leczenie. Produkt jest wskazany w leczeniu pacjentów ze schizofrenią oporną na leczenie oraz pacjentów ze schizofrenią, u których występują ciężkie, niepoddające się leczeniu neurologiczne działania niepożądane po zastosowaniu innych środków przeciwpsychotycznych, w tym atypowych leków przeciwpsychotycznych. Oporność na leczenie jest definiowana jako brak zadowalającej poprawy klinicznej, mimo stosowania właściwych dawek, przez odpowiedni okres, przynajmniej 2 różnych leków przeciwpsychotycznych, w tym atypowych leków przeciwpsychotycznych. Wskazanie tylko dla mocy 25, 50 i 100 mg. Psychoza w przebiegu choroby Parkinsona. Produkt jest również wskazany w zaburzeniach psychotycznych występujących w przebiegu choroby Parkinsona, w przypadkach, kiedy inne metody leczenia okazały się nieskuteczne.DawkowanieDawkę należy dostosować indywidualnie. W każdym przypadku należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę leku. Jeśli tabl. o tej mocy nie umożliwiają pacjentowi przyjęcia przepisanej dawki, dostępne są tabl. o innej mocy. W celu zminimalizowania ryzyka wystąpienia niedociśnienia, napadów padaczkowych i uspokojenia polekowego konieczne jest zachowanie ostrożności podczas zwiększania dawki oraz stosowanie schematów dawkowania dawkami podzielonymi. Stosowanie produktu leczniczego można rozpoczynać tylko u tych pacjentów, u których WBC ł3500/mm3 (3,5x109/l), a liczba ANC ł2000/mm3(2,0x109/l) - według standardowych norm. Zaleca się dostosowanie dawki u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują produkty lecznicze wykazujące farmakodynamiczne i farmakokinetyczne interakcje z klozapiną, takie jak benzodiazepiny lub selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny. Zasadniczo nie zaleca się podawania klozapiny w skojarzeniu z innymi lekami przeciwpsychotycznymi. Jeśli istnieje potrzeba podania klozapiny pacjentom przyjmującym doustne leki przeciwpsychotyczne, zaleca się, by najpierw przerwać leczenie tymi lekami poprzez stopniowe zmniejszanie dawek. Dawkowanie u pacjentów ze schizofrenią oporną na leczenie. Rozpoczynanie leczenia: 12,5 mg raz lub 2x/dobę w 1-szej dobie leczenia, a następnie 25 mg raz lub 2x/dobę w drugiej dobie. W przypadku dobrej tolerancji leku, dawkę dobową można następnie powoli zwiększać o 25 mg do 50 mg tak, by uzyskać docelowo dawkę do 300 mg/dobę w ciągu 2-3 tyg. Następnie w razie potrzeby, dawkę dobową można dalej zwiększać o 50 mg do 100 mg w odstępach 3 do 4 dni lub, najlepiej, co tydz. Zakres dawek terapeutycznych: u większości pacjentów należy spodziewać się, że działanie przeciwpsychotyczne wystąpi po podaniu dawek 200 mg do 450 mg/dobę, w dawkach podzielonych. Całkowitą dawkę dobową można dzielić na nierówne części, przy czym dawkę większą należy podawać wieczorem przed snem. Dawka maks.: u niektórych pacjentów w celu uzyskania pełnej korzyści klinicznej może być konieczne podanie większych dawek. W takich przypadkach możliwe jest zwiększanie dawki (nie więcej niż o 100 mg jednorazowo) do uzyskania dawki dobowej do 900 mg. Należy jednak pamiętać o ryzyku wystąpienia działań niepożądanych (zwłaszcza napadów drgawkowych), obserwowanych po dawkach większych niż 450 mg/dobę. Dawka podtrzymująca: po uzyskaniu optymalnego działania terapeutycznego, u wielu pacjentów można prowadzić skuteczne leczenie podtrzymujące mniejszymi dawkami. Dlatego zaleca się ostrożne stopniowe zmniejszanie dawki. Leczenie podtrzymujące należy kontynuować przez co najmniej 6 m-cy. Jeśli dawka dobowa nie jest większa niż 200 mg, lek można podawać raz/dobę, wieczorem. Zakończenie leczenia: przed planowanym zakończeniem leczenia klozapiną, zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki w okresie 1-2 tyg. W razie konieczności nagłego przerwania leczenia, należy uważnie obserwować pacjenta celem wykrycia działań związanych z przerwaniem leczenia. Wznowienie leczenia: jeśli od czasu przyjęcia ostatniej dawki klozapiny upłynęło więcej niż 2 dni, leczenie należy wznowić podając dawkę 12,5 mg raz lub 2x/dobę w 1-szej dobie. Jeśli dawka ta będzie dobrze tolerowana, możliwe jest szybsze niż jest to zalecane u pacjentów przyjmujących klozapinę po raz 1-szy, zwiększanie dawki do uzyskania poziomu terapeutycznego. Jednakże u pacjentów, u których w początkowej fazie leczenia obserwowano zatrzymanie czynności serca lub czynności oddechowej, jednak udało się u tych pacjentów ustalić dawkę terapeutyczną, ponowne zwiększanie dawki należy prowadzić z zachowaniem wyjątkowej ostrożności. Dawkowanie dotyczące tylko mocy 25 mg, 50 mg i 100 mg. Zaburzenia psychotyczne w przebiegu choroby Parkinsona, w przypadkach kiedy inne metody leczenia okazały się nieskuteczne. Rozpoczynanie leczenia: dawka początkowa nie może być większa niż 12,5 mg/dobę, podawana wieczorem. Dawkę dobową można następnie powoli zwiększać o 12,5 mg, najwyżej dwukrotnie w ciągu tyg., aby uzyskać docelowo dawkę 50 mg w ciągu 2 tyg. Najlepiej jest podawać całkowitą dawkę dobową raz/dobę, wieczorem. Zakres dawek terapeutycznych: dawka podtrzymująca to zwykle 25 mg do 37,5 mg/dobę. Jeśli po leczeniu dawką 50 mg przez co najmniej tydz. nie uzyskano satysfakcjonującej reakcji na leczenie, dawkę należy zwiększać o 12,5 mg co tydzień, zachowując ostrożność. Dawka maks.: dawkę większą niż 50 mg/dobę należy stosować tylko w wyjątkowych przypadkach. Maks. dawka nie może być większa niż 100 mg/dobę. Zwiększanie dawki należy ograniczyć lub przełożyć w czasie, jeśli wystąpi: niedociśnienie ortostatyczne, nadmierna sedacja czy stan splątania. W czasie pierwszych tyg. leczenia należy kontrolować ciśnienie tętnicze. Dawka podtrzymująca: jeśli nastąpi całkowite ustąpienie objawów psychotycznych przez co najmniej 2 tyg., możliwe jest zwiększenie dawki leków stosowanych w chorobie Parkinsona, jeśli jest to wskazane ze względu na czynność ruchową. Jeśli w takim przypadku nastąpi nawrót objawów psychotycznych, można zwiększyć dawkę klozapiny o 12,5 mg/tydz. do dawki maks. 100 mg/dobę, podawanej w dawce pojedynczej lub w dwóch dawkach podzielonych. Zakończenie leczenia: zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki o 12,5 mg w czasie przynajmniej 1 tyg. (najlepiej dwóch). W przypadku wystąpienia neutropenii czy agranulocytozy, należy natychmiast przerwać leczenie. W takim przypadku niezbędna jest ostrożność i kontrola psychiatryczna, ponieważ objawy mogą szybko powrócić. Zaburzenia czynności wątroby. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby powinni stosować klozapinę z zachowaniem ostrożności przy regularnym monitorowaniu prób czynnościowych wątroby. Dzieci i młodzież. Nie przeprowadzono badań z udziałem dzieci i młodzieży. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność klozapiny u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 16 lat nie zostały jeszcze ustalone. Leku nie należy stosować w tej grupie wiekowej do czasu uzyskania dalszych danych. Pacjenci w wieku 60 lat i starsi. W przypadku pacjentów 60 lat i starsi: należy rozpoczynać leczenie od szczególnie małych dawek (12,5 mg podane jednorazowo w 1-szej dobie leczenia), a następnie zwiększać dawkę nie więcej niż o 25 mg/dobę.UwagiProdukt może powodować agranulocytozę. Produkt leczniczy można stosować wyłącznie u pacjentów: ze schizofrenią, którzy nie reagują na leczenie lekami przeciwpsychotycznymi lub leczenie jest źle tolerowane, lub pacjentów z psychozami w przebiegu choroby Parkinsona w przypadku, kiedy inne metody leczenia okazały się nieskuteczne; u których liczba leukocytów w momencie rozpoczęcia leczenia jest prawidłowa (liczba krwinek białych we krwi ł3500/mm3( ł3,5x109/l) i ANC ł2000/mm3(ł2,0x109/l) oraz; u których można dokonywać regularnych oznaczeń liczby krwinek białych we krwi (ang. WBC) i całkowitej liczby neutrofili (ang. ANC) według następującego schematu: co tydz. w 1-szych 18 tyg. leczenia i co najmniej raz/4 tyg. w dalszym okresie, przez cały czas trwania leczenia. Monitorowanie WBC i ANC należy kontynuować przez cały czas leczenia i przez 4 tyg. po całkowitym zaprzestaniu stosowania leku. Zalecając produkt medyczny należy ściśle przestrzegać wytycznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku. W czasie każdej wizyty niezbędne jest przypomnienie pacjentom przyjmującym klozapinę o konieczności natychmiastowego skontaktowania się z lekarzem w przypadku stwierdzenia u siebie początkowych objawów jakiejkolwiek infekcji. Należy zwrócić szczególną uwagę na objawy grypopodobne, takie jak gorączka lub ból gardła oraz na inne objawy zakażenia, które mogą wskazywać na neutropenię. Lek należy wydawać pacjentom pod ścisłą kontrolą medyczną, zgodnie z oficjalnymi zaleceniami. Zapalenie mięśnia sercowego. Stosowanie klozapiny wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zapalenia mięśnia sercowego, które w rzadkich przypadkach prowadzi do zgonu pacjenta. Ryzyko zapalenia mięśnia sercowego jest największe w 1-szych 2 m-cach leczenia. Rzadko zgłaszano również przypadki kardiomiopatii zakończone zgonem. Zapalenie mięśnia sercowego lub kardiomiopatię należy podejrzewać u pacjentów, u których występuje utrzymująca się tachykardia w spoczynku, zwłaszcza w 1-szych 2 m-cach leczenia i/lub kołatanie serca, zaburzenia rytmu serca, ból w klatce piersiowej oraz inne przedmiotowe i podmiotowe objawy niewydolności serca (np. nieuzasadnione uczucie zmęczenia, duszność, przyspieszony oddech) lub objawy imitujące zawał mięśnia sercowego. W razie podejrzenia zapalenia mięśnia sercowego lub kardiomiopatii, należy niezwłocznie przerwać leczenie produktem leczniczym, a pacjenta natychmiast skierować do kardiologa. U pacjentów, u których wystąpiło zapalenie mięśnia sercowego lub kardiomiopatia po zastosowaniu klozapiny, nie należy ponownie stosować klozapiny.PrzeciwwskazaniaNadwrażliwość na klozapinę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Stosowanie u pacjentów, u których nie ma możliwości wykonywania regularnych badań krwi. Wywołana przez czynniki toksyczne lub przez reakcję idiosynkrazji granulocytopenia/agranulocytoza w wywiadzie (z wyjątkiem granulocytopenii/agranulocytozy związanej z wcześniej prowadzoną chemioterapią). Agranulocytoza wywołana stosowaniem klozapiny w wywiadzie. Leczenia klozapiną nie należy rozpoczynać u pacjentów przyjmujących jednocześnie substancje, o których wiadomo, że wiążą się ze znacznym ryzykiem agranulocytozy; należy unikać jednoczesnego podawania leków przeciwpsychotycznych w postaci o zmodyfikowanym uwalnianiu (depot). Zaburzenia czynności szpiku kostnego. Niekontrolowana padaczka. Psychozy alkoholowe lub inne psychozy wywołane przez czynniki toksyczne, zatrucie lekami, stany śpiączki. Zapaść krążeniowa i/lub zahamowanie czynności OUN niezależnie od przyczyny. Ciężkie zaburzenia czynności nerek lub serca (np. zapalenie mięśnia sercowego). Czynna choroba wątroby, związana z występowaniem nudności, jadłowstrętu lub żółtaczki; postępująca choroba wątroby, niewydolność wątroby. Niedrożność porażenna jelit.Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościAgranulocytoza. Produkt może powodować agranulocytozę. Częstość występowania agranulocytozy oraz śmiertelność wśród pacjentów z agranulocytozą znacznie zmniejszyła się od czasu wprowadzenia monitorowania liczby białych krwinek (ang.WBC) oraz całkowitej liczby neutrofili (ang.ANC). Dlatego konieczne jest zachowanie podanych niżej środków ostrożności, które należy wprowadzać zgodnie z oficjalnymi zaleceniami. Ze względu na ryzyko związane z zastosowaniem klozapiny, podawanie leku należy ograniczyć do pacjentów, u których wskazana jest klozapina, oraz: u pacjentów, u których na początku leczenia liczba leukocytów jest prawidłowa WBC ł3500/mm3 (3,5x109/l), a liczba ANC ł2000/mm3(2,0x109/l) oraz pacjentów, u których można dokonywać regularnych pomiarów liczby białych krwinek (WBC) i całkowitej liczby neutrofili (ANC) we krwi, co tydz. w 1-szych 18 tyg. leczenia i co najmniej raz na 4 tyg. w późniejszym okresie. Monitorowanie liczby WBC i ANC należy prowadzić przez cały czas trwania leczenia oraz przez 4 tyg. po całkowitym zaprzestaniu stosowania klozapiny. Przed rozpoczęciem leczenia klozapiną u pacjentów należy wykonać badanie krwi (agranulocytoza) oraz zebrać wywiad i przeprowadzić badanie przedmiotowe. Pacjentów z chorobą serca w wywiadzie lub nieprawidłowymi wynikami badań serca w badaniu przedmiotowym należy skierować do specjalisty w celu wykonania dalszych badań, w tym np. EKG, a lek można podać tylko wówczas, gdy przewidywane korzyści wyraźnie przewyższają ryzyko. Lekarz prowadzący powinien rozważyć możliwość wykonania EKG przed rozpoczęciem leczenia. Zalecając produkt należy ściśle przestrzegać wymogów dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku. Przed rozpoczęciem leczenia należy upewnić się, jeśli to możliwe, że u pacjenta wcześniej nie występowały hematologiczne działania niepożądane po klozapinie, które spowodowały konieczność przerwania leczenia. Nie należy wydawać recept na lek na okres dłuższy niż czas pomiędzy kolejnymi badaniami krwi. Jeśli wartość WBC będzie mniejsza niż 3000/mm3 (3,0x109/l) lub wartość ANC będzie mniejsza niż 1500/mm3 (1,5x109/l) w jakimkolwiek momencie leczenia klozapiną, konieczne jest natychmiastowe przerwanie stosowania produktu leczniczego. Pacjenci, u których leczenie produktem leczniczym przerwano z powodu zmniejszenia wartości WBC lub ANC, nie powinni ponownie przyjmować leku. Podczas każdej wizyty lekarskiej konieczne jest przypomnienie pacjentowi przyjmującemu klozapinę o konieczności natychmiastowego skontaktowania się z lekarzem prowadzącym w razie stwierdzenia początkowych objawów infekcji. Należy zwrócić szczególną uwagę na dolegliwości grypopodobne, takie jak gorączka lub ból gardła oraz na inne objawy zakażenia, które mogą wskazywać na neutropenię. Należy poinformować pacjentów i ich opiekunów, że w razie stwierdzenia tych objawów, powinni oni natychmiast zgłosić się na badanie krwi. Lekarzom przepisującym klozapinę zaleca się przechowywanie wszystkich wyników morfologii krwi pacjenta i dołożenie wszelkich starań, by w przyszłości zapobiec przypadkowemu podaniu leku tym pacjentom. Pacjenci z pierwotnymi zaburzeniami czynności szpiku kostnego w wywiadzie mogą przyjmować lek wyłącznie wtedy, kiedy korzyści z leczenia przewyższają możliwe ryzyko. Przed rozpoczęciem leczenia pacjenci ci powinni być skonsultowani przez hematologa. Leczenie klozapiną należy szczególnie ostrożnie rozpoczynać u pacjentów z małą liczbą krwinek białych, wynikającą z łagodnej neutropenii uwarunkowanej etnicznie. Leczenie należy rozpoczynać po uprzedniej konsultacji z hematologiem. Monitorowanie liczby białych krwinek (WBC) i całkowitej liczby neutrofili (ANC). W okresie 10 dni poprzedzających rozpoczęcie leczenia klozapiną należy określić liczbę i wzór odsetkowy leukocytów, aby upewnić się, że lek zostanie zastosowany wyłącznie u pacjentów z prawidłową ilością leukocytów i ANC [WBC ł3500/mm3 (3,5x109/l), a liczba ANC ł2000/mm3(2,0x109/l)]. Po rozpoczęciu leczenia klozapiną, należy dokonać rutynowej kontroli liczby leukocytów oraz całkowitej liczby neutrofili, a następnie kontrolować te wartości w odstępach tyg. przez 1-sze 18 tyg. oraz co najmniej raz na 4 tyg. w późniejszym okresie. Monitorowanie należy prowadzić przez cały okres leczenia oraz przez 4 tyg. po całkowitym jego zakończeniu lub po przywróceniu hematologicznie prawidłowych wyników. Podczas każdej konsultacji lekarskiej należy przypomnieć pacjentowi przyjmującemu klozapinę o konieczności natychmiastowego skontaktowania się z lekarzem prowadzącym w razie stwierdzenia wszelkich objawów infekcji, gorączki, bólu gardła lub innych objawów grypopodobnych. W razie wystąpienia objawów przedmiotowych lub podmiotowych infekcji, należy natychmiast oznaczyć liczbę leukocytów i wykonać leukogram. Małe wartości WBC i ANC. Jeśli podczas leczenia klozapiną, liczba leukocytów zmniejszy się do wartości pomiędzy 3500/mm3(3,5x109/l) i 3000/mm3(3,0x109/l) lub całkowita liczba neutrofili zmniejszy się do wartości pomiędzy 2000/mm3 (2,0x109/l) i 1500/mm3 (1,5x109/l), pacjent powinien zgłaszać się na badania hematologiczne co najmniej 2x/tyg., aż do chwili ustabilizowania się wartości WBC i ANC odpowiednio co najmniej w zakresie 3000-3500/mm3 (3,0-3,5 x109/l) oraz 1500-2000/mm3 (1,5-2,0x109/l). Jeśli podczas leczenia produktem leczniczym liczba leukocytów będzie mniejsza niż 3000/mm3(3,0x109/l) lub całkowita liczba neutrofili będzie mniejsza niż 1500/mm3(1,5x109/l), podawanie leku należy natychmiast przerwać. W takich przypadkach należy codziennie oznaczać liczbę leukocytów i ich wzór odsetkowy, a pacjentów należy uważnie monitorować czy nie występują u nich objawy grypopodobne lub inne oznaki zakażenia. Zaleca się potwierdzenie wyników badań hematologicznych wykonując badanie krwi przez dwa kolejne dni. Podawanie klozapiny należy jednak przerwać po uzyskaniu 1-szych wyników. Po zaprzestaniu podawania klozapiny konieczna jest ocena hematologiczna, aż do powrotu prawidłowych wartości w badaniach hematologicznych. Morfologia krwi:WBC/mm3(/l) ł3500 (ł3,5x109), ANC/mm3(/l) ł2000 (ł2,0x109) w takim przypadku należy kontynuować leczenia; morfologia krwi: WBC/mm3(/l) pomiędzy ł3000 a <3500 (ł3,0x109 a <3,5 x109), ANC/mm3(/l) pomiędzy ł1500 a < 2000 (ł1,5x109 a < 2,0x109) kontynuacja leczenia klozapiną, badanie krwi 2x/tyg., aż do normalizacji wyników lub zwiększenia wartości; morfologia krwi: WBC/mm3(/l) <3000 (<3,0x109), ANC/mm3(/l) <1500 (<1,5x109) natychmiastowe przerwanie leczenia klozapiną, badanie krwi codziennie, aż do przywrócenia prawidłowych wartości hematologicznych, monitorowanie celem wykrycia objawów zakażenia. Nie podawać ponownie klozapiny. Jeśli po zaprzestaniu podawania klozapiny obserwuje się dalsze zmniejszanie wartości WBC poniżej 2000/mm3 (2,0x109/l) lub wartości ANC poniżej 1000/mm3 (1,0x109/l), leczenie tego stanu powinien przejąć doświadczony hematolog. Pacjentom, u których leczenie przerwano z powodu niedoboru leukocytów lub neutrofili, nie należy ponownie podawać produktu leczniczego. Lekarzom przepisującym zaleca się przechowywanie wszystkich wyników badań krwi pacjenta i dołożenie wszelkich starań, by w przyszłości zapobiec przypadkowemu podaniu leku tym pacjentom. U pacjentów, którzy przyjmowali klozapinę przez ponad 18 tyg. i przerwali leczenie na okres dłuższy niż 3 dni, jednak krótszy niż 4 tyg., należy co tydz. kontrolować wartości WBC i ANC przez kolejne 6 tyg. Jeśli nie wystąpią żadne zaburzenia hematologiczne, należy monitorować te parametry w odstępach nie dłuższych niż 4 tyg. Jeśli leczenie klozapiną przerwano na 4 tyg. lub dłużej, cotygodniowe monitorowanie wartości WBC i ANC jest konieczne przez następne 18 tyg. leczenia, a dawkę należy ponownie ustalić, stopniowo ją zwiększając. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. W przypadku wystąpienia eozynofilii zaleca się przerwanie podawania klozapiny, jeśli liczba eozynofili jest większa niż 3000/mm3 (3,0x109/l). Leczenie można wznowić wyłącznie wtedy, kiedy liczba eozynofili zmniejszy się poniżej 1000/mm3 (1,0x109/l). W przypadku wystąpienia małopłytkowości zaleca się przerwanie leczenia klozapiną, jeśli liczba płytek krwi jest mniejsza niż 50 000/mm3 (50x109/l). W czasie leczenia klozapiną może wystąpić niedociśnienie ortostatyczne z omdleniami lub bez omdleń. W rzadkich przypadkach może dojść do głębokiej zapaści, której może towarzyszyć zatrzymanie akcji serca i/lub oddychania. Występowanie tych zdarzeń jest bardziej prawdopodobne po jednoczesnym zastosowaniu benzodiazepiny lub innych środków psychotropowych, a także w trakcie rozpoczynania leczenia i dostosowywania dawki w związku ze zbyt szybkim jej zwiększaniem; w bardzo rzadkich przypadkach zdarzenia te mogą wystąpić nawet po podaniu 1-szej dawki leku. Z tego względu, leczenie klozapiną należy rozpoczynać pod ścisłym nadzorem lekarza. W 1-szych tyg. leczenia u pacjentów z chorobą Parkinsona konieczne jest monitorowanie ciśnienia krwi w pozycji stojącej i leżącej na plecach. Analiza baz danych dotyczących bezpieczeństwa wskazuje, że stosowanie klozapiny wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zapalenia mięśnia sercowego zwłaszcza, ale nie tylko w 1-szych 2 m-cach leczenia. W niektórych przypadkach zapalenie mięśnia sercowego zakończyło się zgonem. Zgłaszano także przypadki zapalenia osierdzia/wysięku osierdziowego i kardiomiopatii w związku z przyjmowaniem klozapiny; wśród nich były także przypadki śmiertelne. Zapalenie mięśnia sercowego lub kardiomiopatię należy podejrzewać u pacjentów, u których występuje utrzymujący się częstoskurcz w spoczynku, zwłaszcza w 1-szych 2 m-cach leczenia i/lub kołatanie serca, arytmie, bóle w klatce piersiowej oraz inne przedmiotowe i podmiotowe objawy niewydolności serca (np. nieuzasadnione uczucie zmęczenia, duszność, przyspieszony oddech) lub objawy imitujące zawał mięśnia sercowego. Do innych objawów, które ponadto mogą występować, należą objawy grypopodobne. W sytuacji podejrzewanego zapalenia mięśnia sercowego lub kardiomiopatii, należy niezwłocznie przerwać leczenie klozapiną, a pacjenta natychmiast skierować do kardiologa. Pacjenci, u których wystąpiło zapalenie mięśnia sercowego lub kardiomiopatia po zastosowaniu klozapiny, nie powinni ponownie przyjmować tego leku. Dodatkowo, po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki zawału serca. Zawał serca może być przyczyna zgonu. W większości tych przypadków ustalenie związku przyczynowego było trudne, z uwagi na ciężką współistniejącą chorobę serca i inne możliwe przyczyny. Zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów z rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową lub występowaniem wydłużenia odstępu QT w rodzinie. Należy zachować ostrożność przepisując klozapinę wraz z lekami, o których wiadomo, że zwiększają odstęp QTc. W randomizowanych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo obserwowano średnio 3-krotne zwiększenie ryzyka naczyniowo-mózgowych zdarzeń niepożądanych w populacji pacjentów z otępieniem, u których zastosowano niektóre atypowe środki przeciwpsychotyczne. Mechanizm zwiększenia tego ryzyka nie jest znany. Nie można wykluczyć zwiększenia ryzyka dla innych leków przeciwpsychotycznych czy innych populacji pacjentów. Klozapina powinna być stosowana z ostrożnością u pacjentów z czynnikami ryzyka udaru. Stosowanie klozapiny może być związane z występowaniem choroby zakrzepowo-zatorowej i dlatego należy unikać unieruchomienia pacjentów. Po zastosowaniu leków przeciwpsychotycznych zgłaszano przypadki występowania żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ). Ponieważ u pacjentów otrzymujących leki przeciwpsychotyczne często występują nabyte czynniki ryzyka (ŻChZZ), przed i w trakcie leczenia klozapiną należy zidentyfikować wszystkie możliwe czynniki ryzyka (ŻChZZ) oraz podjąć odpowiednie środki profilaktyczne. Pacjenci z padaczką w wywiadzie wymagają ścisłej obserwacji podczas leczenia klozapiną, ponieważ zgłaszano przypadki drgawek zależnych od dawek leku. W takich przypadkach dawkę należy zmniejszyć i w razie potrzeby, podać leki przeciwpadaczkowe. Clopizam ma działanie przeciwcholinergiczne, które może być przyczyną ogólnoustrojowych działań niepożądanych. W przypadku powiększenia gruczołu krokowego oraz jaskry z wąskim kątem przesączania wskazana jest uważna obserwacja. Prawdopodobnie właściwości antycholinergiczne klozapiny miały związek z wywoływaniem przez ten lek różnego stopnia zaburzeń perystaltyki jelit, od zaparcia do niedrożności jelit, wklinowania kałowego i porażennej niedrożności jelita. W rzadkich przypadkach powikłania te kończyły się śmiercią. Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki wywołujące zaparcia (zwłaszcza produkty lecznicze o właściwościach antycholinergicznych, takie jak niektóre leki przeciwpsychotyczne, przeciwdepresyjne i leki stosowane w chorobie Parkinsona), u osób z chorobami okrężnicy w wywiadzie lub u pacjentów poddanych w przeszłości zabiegom chirurgicznym w dolnej części brzucha, ponieważ mogą one pogorszyć stan kliniczny pacjenta. Niezwykle ważne jest rozpoznanie zaparcia i podjęcie aktywnego leczenia. Podczas leczenia klozapiną u pacjentów może wystąpić przemijająca podwyższona temperatura ciała, powyżej 38°C, a największą częstość tego działania niepożądanego stwierdzono w ciągu 3 1-szych tyg. leczenia. Gorączka ta ma zasadniczo charakter łagodny. Czasami może być związana ze zwiększeniem lub zmniejszeniem liczby leukocytów. Pacjenci z gorączką powinni zostać dokładnie przebadani, aby wykluczyć możliwość wystąpienia infekcji lub agranulocytozy. W przypadku wystąpienia wysokiej gorączki, należy rozważyć możliwość wystąpienia złośliwego zespołu neuroleptycznego. Jeśli rozpoznanie złośliwego zespołu neuroleptycznego potwierdzi się, należy natychmiast przerwać stosowanie klozapiny i wdrożyć odpowiednie postępowanie medyczne. Stosowanie atypowych leków przeciwpsychotycznych, takich jak klozapina, było związane z występowaniem zmian metabolicznych, mogących zwiększać ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych lub mózgowo-naczyniowych. Te zaburzenia metaboliczne mogą obejmować hiperglikemię, dyslipidemię oraz zwiększenie mc. Podczas, gdy atypowe leki przeciwpsychotyczne mogą wywoływać pewne zaburzenia metaboliczne, każdy lek z tej klasy posiada w tym zakresie swój własny profil. Podczas leczenia klozapiną zgłaszano rzadkie przypadki zaburzeń tolerancji glukozy i/lub rozwoju cukrzycy lub pogorszenia stanu pacjentów z cukrzycą. Mechanizm tego prawdopodobnego związku nie został jeszcze określony. Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki ciężkiej hiperglikemii z kwasicą ketonową lub śpiączką hiperosmolarną u pacjentów bez hiperglikemii w wywiadzie, wśród których odnotowano przypadki śmiertelne. Z dostępnych danych z okresu obserwacji wynika, że przerwanie leczenia klozapiną najczęściej powodowało ustąpienie zaburzeń tolerancji glukozy, a ponowne podanie klozapiny wywoływało nawrót tych zaburzeń. Pacjenci z ustalonym rozpoznaniem cukrzycy, rozpoczynający leczenie atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi powinni być regularnie monitorowani pod kątem ewentualnego pogorszenia kontroli glikemii. Pacjenci z czynnikami ryzyka cukrzycy (np. otyłością, rodzinnym występowaniem cukrzycy), rozpoczynający leczenie atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi, powinni poddać się badaniu stężenia glukozy we krwi na czczo na początku leczenia, a następnie wykonywać to badanie okresowo w trakcie terapii. Pacjenci, u których wystąpią objawy hiperglikemii podczas leczenia atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi powinni poddać się badaniu stężenia glukozy we krwi na czczo. W niektórych przypadkach hiperglikemia ustąpiła po przerwaniu leczenia atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi, jednak część pacjentów wymaga kontynuacji leczenia przeciwcukrzycowego pomimo odstawienia podejrzanego leku. Należy rozważyć możliwość przerwania leczenia klozapiną u pacjentów, u których czynne leczenie hiperglikemii okazało się nieskuteczne. U pacjentów leczonych atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi, w tym klozapiną obserwowano niepożądane zmiany w stężeniu lipidów. Zaleca się kontrolę kliniczną, z oznaczeniem wyjściowego stężenia lipidów, a następnie okresowe monitorowanie stężenia lipidów u pacjentów stosujących klozapinę. Po zastosowaniu atypowych leków przeciwpsychotycznych, w tym klozapiny obserwowano zwiększenie mc. Zaleca się kontrolę mc. pacjentów. W przypadku nagłego przerwania leczenia klozapiną obserwowano reakcje związane z odstawieniem leku, dlatego zaleca się stopniowe odstawianie leku. Jeśli konieczne jest nagłe odstawienie leku (np. z powodu leukopenii), należy uważnie obserwować pacjenta celem wykrycia ewentualnego nawrotu objawów psychotycznych oraz objawów cholinergicznych z odbicia, takich jak obfite pocenie się, ból głowy, nudności, wymioty i biegunka. Pacjenci ze współistniejącymi, stabilnymi zaburzeniami czynności wątroby mogą przyjmować klozapinę, jednak konieczne jest regularne wykonywanie u nich prób czynnościowych wątroby. Badania te należy przeprowadzać u pacjentów, u których podczas leczenia klozapiną wystąpią objawy wskazujące na możliwe zaburzenia czynności wątroby, takie jak nudności, wymioty i/lub jadłowstręt. Jeśli wystąpi klinicznie istotne zwiększenie wartości prób czynnościowych wątroby (ponad 3-krotność górnej granicy normy) lub jeśli wystąpi żółtaczka, leczenie klozapiną należy przerwać. Leczenie można wznowić wyłącznie po normalizacji wyników prób czynnościowych wątroby. W takich przypadkach, po wznowieniu leczenia klozapiną konieczne jest ścisłe monitorowanie czynności wątroby. U pacjentów 60 lat i starszych zaleca się rozpoczynanie leczenia mniejszymi dawkami. Podczas leczenia klozapiną może wystąpić niedociśnienie ortostatyczne, zgłaszano również przypadki częstoskurczu, który może się utrzymywać. Pacjenci 60 lat i starsi, zwłaszcza pacjenci z zaburzeniami czynności układu sercowo-naczyniowego, mogą być bardziej podatni na te działania. Pacjenci 60 lat i starsi mogą być również szczególnie wrażliwi na przeciwcholinergiczne działania klozapiny, takie jak zatrzymanie moczu lub zaparcie. Dane z dwóch dużych badań obserwacyjnych pokazują, że u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem, leczonych lekami przeciwpsychotycznymi nieznacznie zwiększa się ryzyko zgonu w porównaniu do pacjentów nieleczonych. Brak wystarczających danych do solidnej oceny skali ryzyka, przyczyna zwiększenia ryzyka jest nieznana.Produkt leczniczy nie jest zatwierdzony we wskazaniu leczenia otępienia związanego z zaburzeniami zachowania. Ze względu na działanie uspokajające i obniżające próg drgawkowy klozapiny, pacjent powinien unikać wykonywania takich czynności, jak prowadzenie pojazdów lub obsługiwanie maszyn, zwłaszcza w 1-szych tyg. leczenia.InterakcjePrzeciwwskazania do jednoczesnego stosowania: nie wolno stosować substancji o istotnym działaniu hamującym czynność szpiku kostnego jednocześnie z produktem leczniczym; nie wolno stosować długo działających leków przeciwpsychotycznych w postaci depot (mogących mieć działanie mielosupresyjne) jednocześnie z produktem leczniczym, ponieważ w razie konieczności, np. w przypadku neutropenii, nie można ich szybko usunąć z organizmu; nie należy spożywać alkoholu jednocześnie z klozapiną, ze względu na możliwe nasilenie działania uspokajającego. Środki ostrożności, w tym modyfikacja dawkowania. Klozapina może nasilać ośrodkowe działania leków hamujących czynność OUN, takich jak opioidowe leki przeciwbólowe, leki przeciwhistaminowe i benzodiazepiny. Zaleca się szczególną ostrożność, jeśli leczenie klozapiną rozpoczyna się u pacjentów otrzymujących benzodiazepiny lub inne środki psychotropowe. U tych pacjentów może występować zwiększone ryzyko zapaści krążeniowej, która w rzadkich przypadkach może być głęboka i może prowadzić do zatrzymania czynności serca i/lub oddychania. Nie jest jasne, czy zapaści krążeniowej lub oddechowej można zapobiec przez modyfikację dawkowania. Ze względu na możliwość działania addytywnego konieczna jest ostrożność podczas jednoczesnego podawania substancji o działaniu przeciwcholinergicznym, hipotensyjnym lub hamującym czynność układu oddechowego. Ze względu na właściwości a-adrenolityczne, klozapina może osłabiać działanie zwiększające ciśnienie tętnicze noradrenaliny lub innych środków o właściwościach a-adrenomimetycznych oraz znosić działanie presyjne adrenaliny. Jednoczesne podawanie substancji hamujących aktywność niektórych izoenzymów cytochromu P450 może zwiększać stężenie klozapiny, co może spowodować konieczność zmniejszenia dawki klozapiny, aby zapobiec działaniom niepożądanym. Ma to większe znaczenie w przypadku inhibitorów CYP 1A2, takich jak kofeina, perazyna oraz selektywny inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny - fluwoksamina. Niektóre inne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, takie jak fluoksetyna, paroksetyna i w mniejszym stopniu sertralina, należą do inhibitorów CYP 2D6 i dlatego występowanie istotnych interakcji farmakokinetycznych z klozapiną jest mniej prawdopodobne. Podobnie, mało prawdopodobne jest występowanie interakcji farmakokinetycznych z inhibitorami CYP 3A4, takich jak azolowe leki przeciwgrzybicze, cymetydyna, erytromycyna i inhibitory proteazy, jednakże istnieją doniesienia o ich występowaniu. Hormonalne środki antykoncepcyjne (w tym skojarzenie estrogenu i progesteronu lub sam progesteron) należą do inhibitorów CYP 1A2, CYP 3A4 i CYP 2C19. Dlatego też rozpoczynanie lub przerywanie stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych może wymagać dostosowania dawki klozapiny, indywidualnie dla każdej pacjentki. Ponieważ stężenie klozapiny w osoczu zwiększa się pod wpływem kofeiny i zmniejsza się o blisko 50% po 5-dniowej przerwie w spożyciu kofeiny, może być konieczna modyfikacja dawkowania klozapiny w przypadku zmiany ilości spożywanej kawy. W razie nagłego przerwania palenia papierosów, stężenie klozapiny w osoczu może się zwiększyć, co prowadzi do nasilenia jej działań niepożądanych. Zgłaszano przypadki interakcji między cytalopramem i klozapiną, które mogą powodować zwiększenie ryzyka działań niepożądanych klozapiny. Podłoże tej interakcji nie zostało w pełni wyjaśnione. Jednoczesne przyjmowanie substancji pobudzających aktywność enzymów cytochromu P450 może zmniejszyć osoczowe stężenie klozapiny, co zmniejsza skuteczność leku. Substancje pobudzające enzymy cytochromu P450, powodujące potwierdzone interakcje z klozapiną to np.karbamazepina (nie jest stosowana jednocześnie z klozapiną ze względu na swoje hamujące działanie na szpik), fenytoina i ryfampicyna. Znane induktory CYP 1A2, takie jak omeprazol, mogą prowadzić do zmniejszenia stężenia klozapiny. W przypadku stosowania klozapiny z tymi substancjami należy wziąć pod uwagę prawdopodobne zmniejszenie skuteczności klozapiny. Jednoczesne stosowanie litu i innych środków działających na OUN może zwiększać ryzyko rozwoju złośliwego zespołu neuroleptycznego. Zgłaszano rzadkie, ale ciężkie przypadki napadów drgawkowych, w tym napadów u pacjentów bez padaczki w wywiadzie oraz pojedyncze przypadki majaczenia, jeśli klozapinę podawano z kwasem walproinowym. Działania te są prawdopodobnie wynikiem interakcji farmakodynamicznych, których mechanizm nie został jeszcze ustalony. Zaleca się ostrożność u pacjentów otrzymujących jednocześnie inne substancje będące inhibitorami lub induktorami izoenzymów cytochromu P450. Dotychczas nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji z trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi, pochodnymi fenotiazyny i lekami przeciwarytmicznymi klasy 1c, o których wiadomo, że wiążą się z izoenzymem 2D6 cytochromu P450. Należy ostrożnie stosować klozapinę z lekami, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc lub powodują zaburzenia elektrolitowe. Leki o działaniu hamującym czynność szpiku kostnego (np. karbamazepina, chloramfenikol), sulfonamidy (np. kotrymoksazol), leki przeciwbólowe pochodne pirazolonu (np. fenylobutazon), penicylamina, środki cytotoksyczne i długo działające leki przeciwpsychotyczne (depot) podawane we wstrzyknięciu mogą zwiększać ryzyko i/lub nasilać hamujące działanie na szpik kostny. Klozapiny nie wolno stosować jednocześnie z innymi lekami o działaniu hamującym czynność szpiku kostnego. Benzodiazepiny jednocześnie stosowane mogą zwiększać ryzyko zapaści krążeniowej, co może doprowadzić do zatrzymania akcji serca i/lub oddychania. Chociaż występowanie interakcji jest rzadkie, zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego stosowania. Zgłoszenia sugerują, że depresja oddechowa i zapaść są bardziej prawdopodobne na początku leczenia skojarzonego lub jeśli klozapina zostaje pacjentom z ustalonym dawkowaniem benzodiazepin. Leki przeciwcholinergiczne produkt nasila działanie tych leków przez addytywne działanie przeciwcholinergiczne, należy obserwować pacjentów, ponieważ mogą wystąpić przeciwcholinergiczne działania niepożądane, np. zaparcie, zwłaszcza, jeśli leki te są stosowane w celu ograniczenia nadmiernego wydzielania śliny. Leki przeciwnadciśnieniowe produkt może nasilać hipotensyjne działanie tych leków ze względu na działanie antagonistyczne względem układu współczulnego, zaleca się ostrożność podczas stosowania klozapiny z lekami przeciwnadciśnieniowymi. Należy poinformować pacjentów o możliwości wystąpienia niedociśnienia, zwłaszcza w okresie początkowego ustalania dawki. Alkohol, inhibitory MAO, leki o działaniu hamującym na OUN, w tym opioidy i benzodiazepiny, nasilone działanie ośrodkowe. Addytywne działanie hamujące na OUN oraz zaburzenia funkcji poznawczych i motorycznych, gdy klozapina stosowana jest jednocześnie z tymi substancjami. Zaleca się ostrożność podczas stosowania klozapiny z innymi środkami działającymi na OUN. Należy poinformować pacjentów o możliwości wystąpienia addycyjnego działania uspokajającego i odradzić im prowadzenie pojazdów i obsługę maszyn. Leki wiążące się w dużym stopniu z białkami (np. warfaryna i digoksyna) produkt może spowodować zwiększenie osoczowego stężenia tych substancji ze względu na wyparcie ich z miejsc wiązania z białkami osocza. Pacjentów należy monitorować celem wykrycia działań niepożądanych związanych z tymi lekami, a dawkę leku wiążącego się z białkami należy w razie konieczności zmodyfikować. Dodanie fenytoiny do schematu leczenia klozapiną może spowodować zmniejszenie stężenia klozapiny w osoczu. W razie konieczności podania fenytoiny, pacjent powinien być ściśle monitorowany celem wykrycia zaostrzenia lub nawrotu objawów psychotycznych. Lit jednocześnie stosowany z produktem może zwiększać ryzyko rozwoju złośliwego zespołu neuroleptycznego. Należy obserwować celem wykrycia objawów podmiotowych lub przedmiotowych złośliwego zespołu neuroleptycznego. Induktory CYP1A2 (np. omeprazol), jednoczesne stosowanie może zmniejszać stężenie klozapiny. Należy wziąć pod uwagę zmniejszenie skuteczności działania klozapiny. Inhibitory CYP1A2 (np. fluwoksamina, kofeina, cyprofloksacyna, perazyna) lub hormonalne środki antykoncepcyjne (CYP1A2, CYP3A4, CYP2C19) jednoczesne stosowanie może zwiększyć stężenie klozapiny. Możliwość zwiększenia działań niepożądanych. Ostrożność jest wymagana także po zaprzestaniu jednoczesnego stosowania leków hamujących CYP1A2 lub CYP3A4 ponieważ może nastąpić zmniejszenie stężenia klozapiny. Efekt zahamowania CYP2C19 może być min.Ciąża i laktacjaIstnieją jedynie ograniczone dane dotyczące stosowania klozapiny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka lub płodu, przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy. Należy zachować ostrożność podczas stosowania klozapiny u kobiet w ciąży. U noworodków, matek przyjmujących leki przeciwpsychotyczne (w tym klozapinę) w III trymestrze ciąży, istnieje ryzyko rozwoju objawów pozapiramidowych i/lub objawów odstawienia, które mogą mieć różne nasilenie i czas trwania. Istnieją doniesienia o wystąpieniu pobudzenia, wzmożonego napięcia mięśniowego, obniżonego napięcia mięśniowego, drżenia, senności, niewydolności oddechowej i zaburzeń odżywiania u tych noworodków. Należy ściśle monitorować stan noworodka. Badania na zwierzętach sugerują, że klozapina przenika do mleka samic i ma wpływ na karmione piersią potomstwo; z tego względu kobiety przyjmujące klozapinę nie powinny karmić piersią. Ograniczone dostępne dane dotyczące wpływu klozapiny na płodność u ludzi nie są spójne. U samców i samic szczurów klozapina podawana w dawce do 40 mg/kg, co odpowiada dawce 6,4 mg/kg lub około trzykrotności maks. dawki możliwej do podania u ludzi nie wpływała na ich płodność. W wyniku zamiany terapii innym lekiem przeciwpsychotycznym na leczenie klozapiną może powrócić prawidłowe miesiączkowanie. Dlatego kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować odpowiednią metodę antykoncepcji.Działania niepożądaneW większości przypadków działania niepożądane klozapiny wynikają z właściwości farmakologicznych. Ważnym wyjątkiem jest ryzyko wywoływania agranulocytozy. Ze względu na to ryzyko stosowanie klozapiny należy ograniczyć do schizofrenii opornej na leczenie i psychoz w przebiegu choroby Parkinsona, gdy standardowe leczenie okazało się nieskuteczne (tylko moce 25 mg, 50 mg i 100 mg). Monitorowanie wyników badań krwi jest bardzo ważnym elementem opieki nad pacjentami otrzymującymi klozapinę, jednak lekarze powinni być także świadomi ryzyka rzadkich, choć ciężkich reakcji niepożądanych, które można wcześnie rozpoznać dzięki uważnej obserwacji oraz przeprowadzeniu wywiadu z pacjentem, aby uniknąć powikłań i zgonu. Najcięższymi działaniami niepożądanymi po zastosowaniu klozapiny jest agranulocytoza, napady padaczkowe, działania sercowo-naczyniowe i gorączka. Do najczęstszych działań niepożądanych należy senność/uspokojenie polekowe, zawroty głowy, częstoskurcz, zaparcie i nadmierne wydzielanie śliny. Dane z badań klinicznych wykazały, że różny odsetek pacjentów leczonych klozapiną (7,1-15,6%) przerwał leczenie z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych, z uwzględnieniem wyłącznie tych zdarzeń, które z racjonalnych powodów mogły być przypisane stosowaniu klozapiny. Do częstszych zdarzeń uważanych za przyczyny przerwania leczenia należały leukopenia, senność, zawroty głowy (z wyjątkiem układowych zawrotów głowy) oraz zaburzenia psychotyczne. Ze stosowaniem klozapiny wiąże się ryzyko granulocytopenii i agranulocytozy. Agranulocytoza zasadniczo ustępuje po zaprzestaniu leczenia, jednak może spowodować posocznicę i doprowadzić do śmierci pacjenta. Ze względu na konieczność natychmiastowego przerwania leczenia, aby zapobiec zagrażającej życiu agranulocytozie, konieczne jest monitorowanie liczby leukocytów. Szacowaną częstość występowania agranulocytozy na każdym etapie leczenia klozapiną. Częstość występowania agranulocytozy na 100 000 osobo-tyg. obserwacji: leczenie tydz.0-18-32,0; leczenie 19-52-2,3; leczenie tydz.53 i póżniej - 1,8. Skumulowana częstość występowania agranulocytozy odnotowana w UK Clorazil Patient Monitoring Service - rejestrze zdarzeń w okresie całego życia pacjentów (0-11,6 lat pomiędzy 1989 i 2001) wynosi 0,78%. Większość przypadków (około 70%) występuje w pierwszych 18 tyg. leczenia. Podczas leczenia klozapiną zgłaszano rzadkie przypadki zaburzeń tolerancji glukozy i/lub rozwoju lub nasilenia istniejącej cukrzycy. Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki ciężkiej hiperglikemii, niekiedy prowadzącej do kwasicy ketonowej lub śpiączki hiperosmolarnej u pacjentów bez hiperglikemii w wywiadzie. Przerwanie leczenia klozapiną najczęściej powodowało normalizację stężenia glukozy, a w kilku przypadkach ponowne podanie klozapiny wywołało nawrót zaburzeń. U większości pacjentów stwierdzano czynniki ryzyka cukrzycy nieinsulinozależnej, jednak hiperglikemię obserwowano również u pacjentów bez znanych czynników ryzyka. Do bardzo często obserwowanych reakcji niepożądanych należy senność/sedacja oraz zawroty głowy. Produkt może wywoływać zmiany w EEG, w tym występowanie zespołów iglica-fala. Lek obniża próg drgawkowy w sposób zależny od dawki i może wywoływać mioklonie lub uogólnione napady drgawkowe. Objawy te są bardziej prawdopodobne po szybkim zwiększeniu dawki oraz u pacjentów ze współistniejącą padaczką. W takich przypadkach dawkę leku należy zmniejszyć i w razie konieczności wdrożyć leczenie przeciwpadaczkowe. Należy wówczas unikać podawania karbamazepiny ze względu na ryzyko zahamowania czynności szpiku kostnego, a w przypadku innych leków przeciwpadaczkowych należy wziąć pod uwagę ryzyko wystąpienia interakcji farmakokinetycznych. W rzadkich przypadkach u pacjentów leczonych klozapiną może wystąpić majaczenie. Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki występowania późnej dyskinezy u pacjentów przyjmujących klozapinę, leczonych innymi środkami przeciwpsychotycznymi. Stan pacjentów, u których doszło do rozwoju późnej dyskinezy pod wpływem innych leków przeciwpsychotycznych, poprawiał się. W czasie leczenia, a zwłaszcza w 1-szych tyg. terapii, może wystąpić częstoskurcz i niedociśnienie ortostatyczne z omdleniami lub bez omdleń. Częstość występowania i nasilenie niedociśnienia zależy od częstości i stopnia zwiększania dawki. Podczas leczenia klozapiną zgłaszano przypadki występowania zapaści krążeniowej w wyniku głębokiego niedociśnienia, szczególnie związanego z nagłym zwiększaniem dawki. W takim przypadku możliwe są ciężkie powikłania, takie jak zatrzymanie pracy serca lub płuc. U niewielu pacjentów leczonych klozapiną występują zmiany w EKG podobne do zmian obserwowanych po innych lekach przeciwpsychotycznych, w tym obniżenie odcinka ST lub spłaszczenie bądź odwrócenie załamków T, które normalizują się po przerwaniu leczenia klozapiną. Znaczenie kliniczne tych zmian nie jest jasne. Ponieważ zaburzenia takie widuje się u pacjentów z zapaleniem mięśnia sercowego, należy wziąć pod uwagę możliwość takiego rozpoznania. Zgłaszano pojedyncze przypadki zaburzeń rytmu serca, zapalenia osierdzia lub wysięku osierdziowego i zapalenia mięśnia sercowego, wśród których były przypadki zakończone zgonem. Większość przypadków zapalenia mięśnia sercowego występowało w 1-szych 2 m-cach po rozpoczęciu leczenia klozapiną. Kardiomiopatia zasadniczo występowała w późniejszym okresie leczenia. W niektórych przypadkach zapalenia mięśnia sercowego zgłaszano przypadki współwystępowania eozynofilii (w około 14%) oraz zapalenia osierdzia lub wysięku osierdziowego. Nie wiadomo jednak, czy eozynofilia jest wiarygodnym czynnikiem prognostycznym zapalenia mięśnia sercowego. Do objawów podmiotowych i przedmiotowych zapalenia mięśnia sercowego lub kardiomiopatii należą częstoskurcz utrzymujący się w spoczynku, kołatanie serca, zaburzenia rytmu serca, ból w klatce piersiowej oraz inne przedmiotowe i podmiotowe objawy niewydolności serca (np. nieuzasadnione uczucie zmęczenia, duszność, przyspieszony oddech) lub objawy imitujące zawał mięśnia sercowego. Do innych objawów, które mogą ponadto występować, należą objawy grypopodobne. Znane są przypadki nagłych, niewyjaśnionych zgonów wśród pacjentów z zaburzeniami psychicznymi, otrzymujących konwencjonalne leki przeciwpsychotyczne, lecz również wśród pacjentów z zaburzeniami psychicznymi, nieotrzymujących żadnych leków. Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki takich zgonów wśród pacjentów przyjmujących klozapinę. Zgłaszano rzadkie przypadki występowania żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Zaburzenia układu oddechowego: (bardzo rzadko) obserwowano depresję oddechową lub zatrzymanie oddychania z towarzyszącą zapaścią krążeniową lub bez zapaści krążeniowej. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) występują zaparcia i nadmierne wydzielanie śliny; (często) nudności i wymioty; (bardzo rzadko) obserwuje się niedrożność jelit; (rzadko) leczenie klozapiną może być związane z dysfagią. Aspirowanie pokarmu do dróg oddechowych może się zdarzyć u pacjentów z dysfagią lub w wyniku ostrego przedawkowania. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: może wystąpić przejściowe, bezobjawowe zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych; (rzadko) zapalenie wątroby i żółtaczka cholestatyczna, piorunująca martwica wątroby. W razie wystąpienia żółtaczki leczenie klozapiną należy przerwać. Zgłaszano rzadkie przypadki występowania ostrego zapalenia trzustki. Zaburzenia nerek: zgłaszano pojedyncze przypadki ostrego śródmiąższowego zapalenia nerek, związanego z leczeniem klozapiną. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: istnieją bardzo rzadkie doniesienia o występowaniu priapizmu. U pacjentów przyjmujących klozapinę w monoterapii lub w skojarzeniu z litem lub innymi środkami działającymi na OUN odnotowano przypadki złośliwego zespołu neuroleptycznego. Obserwowano ostre reakcje związane z przerwaniem leczenia. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (często) leukopenia/zmniejszenie liczby leukocytów/neutropenia, eozynofilia, leukocytoza; (niezbyt często) agranulocytoza; (rzadko) niedokrwistość; (bardzo rzadko) małopłytkowość, nadpłytkowość. Zaburzenia układu immunologicznego: (nieznana) obrzęk naczynioruchowy, leukocytoklastyczne zapalenie naczyń. Zaburzenia endokrynologiczne: (nieznana) zespół objawów rzekomego guza chromochłonnego nadnerczy. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (często) zwiększenie mc.; (rzadko) cukrzyca, zaburzenia tolerancji glukozy; (bardzo rzadko) śpiączka hiperosmolarna, kwasica ketonowa, ciężka hiperglikemia, hipercholesterolemia, hipertriglicerydemia. Zaburzenia psychiczne: (często) dyzartria; (niezbyt często) dystymia; (rzadko) pobudzenie, niepokój ruchowy. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) senność/uspokojenie, nieukładowe zawroty głowy; (często) napady padaczkowe/ drgawki/ drgawki miokloniczne, objawy pozapiramidowe, akatyzja, drżenie, sztywność, ból głowy; (niezbyt często) złośliwy zespół neuroleptyczny; (rzadko) splątanie, majaczenie; (bardzo rzadko) późne dyskinezy, objawy obsesyjno-kompulsywne; (nieznana) zespół cholinergiczny (po nagłym odstawieniu), zmiany w EEG, pleurototonus. Zaburzenia oka: (często) niewyraźne widzenie. Zaburzenia serca: (bardzo często) częstoskurcz; (często) zmiany w EKG; (rzadko) zapaść krążeniowa, arytmie, zapalenie mięśnia sercowego, zapalenie osierdzia/wysięk osierdziowy; (bardzo rzadko) kardiomiopatia, zatrzymanie akcji serca;(nieznana) zawał mięśnia sercowego, który może być zakończony zgonem, ból w klatce piersiowe/dusznica bolesna. Zaburzenia naczyniowe: (często) omdlenie, niedociśnienie ortostatyczne, nadciśnienie; (rzadko) zakrzepica z zatorowością: (nieznana) żylna choroba zakrzepowo-zatorowa. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (rzadko) aspirowanie pokarmu, zapalenie płuc i zakażenie dolnych dróg oddechowych, które może być śmiertelne; (bardzo rzadko) depresja oddechowa/zatrzymanie czynności oddechowej; (nieznana) niedrożność nosa. Zaburzenie żołądka i jelit: (bardzo często) zaparcie, nadmierne wydzielanie śliny; (często) nudności, wymioty, jadłowstręt, suchość błony śluzowej jamy ustnej; (rzadko) dysfagia; (bardzo rzadko) niedrożność jelit/ porażenna niedrożność jelita/ wklinowanie kałowe, powiększenie ślinianek przyusznych; (nieznana) biegunka, uczucie dyskomfortu w żołądku/ zgaga/ niestrawność, zapalenie jelita grubego. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (często) zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych; (rzadko) zapalenie trzustki, zapalenie wątroby, żółtaczka cholestatyczna; (bardzo rzadko) piorunująca martwica wątroby; (nieznana) stłuszczenie wątroby, martwica wątroby, hepatotoksyczność, zwłóknienie wątroby, marskość wątroby, zaburzenia czynności wątroby, w tym zdarzenia powodujące zagrożenia dla życia, takie jak uszkodzenie wątroby (uszkodzenie komórek wątroby, zastój żółci lub jedno i drugie), niewydolność wątroby, która może zakończyć się zgonem lub przeszczepem wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo rzadko) odczyny skórne; (nieznana) zaburzenia pigmentacji. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (nieznana) osłabienie mięśni, skurcze mięśni, ból mięśni, toczeń rumieniowaty układowy. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (często) nietrzymanie moczu, zatrzymanie moczu: (bardzo rzadko) śródmiąższowe zapalenie nerek; (nieznana) niewydolność nerek, moczenie nocne. Ciąża, połóg i okres okołoporodowy: (częstość nieznana) noworodkowy zespół odstawienia leku. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: (bardzo rzadko) priapizm; (częstość nieznana) wytrysk wsteczny. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (często) łagodna hipertermia, zaburzenia wydzielania potu/ regulacji temperatury ciała, gorączka, uczucie zmęczenia; (bardzo rzadko) nagły zgon o niewyjaśnionej przyczynie. Badania diagnostyczne: (rzadko) zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej (CPK). Szczegóły dotyczące działań niepożądanych, patrz ChPL. Obserwowano bardzo rzadkie zdarzenia częstoskurczu komorowego oraz wydłużenia odcinka QT, które mogą być związane z wielokształtnym częstoskurczem komorowym (torsades de pointes), chociaż nie ustalono zależności przyczynowo-skutkowej ze stosowaniem leku.PrzedawkowanieW przypadkach ostrego umyślnego lub przypadkowego przedawkowania klozapiny, którego skutki są znane z dotychczasowych doniesień, śmiertelność wynosiła około 12%. Większość zgonów była związana z niewydolnością serca lub zachłystowym zapaleniem płuc i występowały one po zażyciu dawek większych niż 2 000 mg. Istnieją doniesienia o pozytywnym wyniku leczenia przedawkowania u pacjentów, którzy przyjęli dawki większe niż 10 000 mg. Jednak u kilku dorosłych pacjentów, głównie osób nieprzyjmujących wcześniej klozapiny, zażycie dawek wynoszących zaledwie 400 mg doprowadziło do zagrażających życiu stanów śpiączki, a w jednym przypadku do zgonu. U małych dzieci, zażycie dawek z zakresu od 50 mg do 200 mg spowodowało silne działanie uspokajające lub śpiączkę, niezakończone zgonem. Objawy podmiotowe i przedmiotowe: senność, letarg, arefleksja śpiączka, splątanie, omamy, pobudzenie, majaczenie, objawy pozapiramidowe, hiperrefleksja, drgawki, nadmierne wydzielanie śliny, rozszerzenie źrenic, nieostre widzenie, zaburzenia termoregulacji, niedociśnienie, zapaść, częstoskurcz, arytmie serca, zachłystowe zapalenie płuc, duszność, zahamowanie czynności oddechowej lub niewydolność oddechowa. Leczenie: brak jest specyficznej odtrutki dla klozapiny. Płukanie żołądka i/lub podanie węgla aktywnego w ciągu 1-szej godz. po zażyciu leku. Dializa otrzewnowa lub hemodializa w leczeniu przedawkowania wydaje się nie być skuteczna. Należy prowadzić leczenie objawowe w warunkach ciągłego monitorowania czynności serca, oddychania, równowagi elektrolitowej i kwasowo-zasadowej. W leczeniu niedociśnienia należy unikać podawania adrenaliny ze względu na ryzyko wystąpienia odwrotności efektu presyjnego adrenaliny. Ze względu na ryzyko wystąpienia opóźnionych reakcji pacjenta należy ściśle obserwować przez co najmniej 5 dni po przedawkowaniu.DziałanieWykazano, że klozapina należy do produktów leczniczych przeciwpsychotycznych, różnych od klasycznych produktów leczniczych z tej grupy. W badaniach farmakologicznych związek nie powoduje katalepsji ani nie hamuje stereotypowych zachowań wywołanych przez apomorfinę lub amfetaminę. Charakteryzuje się słabym działaniem blokującym receptory dopaminowe D1, D2, D3 i D5, jednak wykazuje silne działanie wobec receptora D4. Wykazano, że klozapina należy do produktów leczniczych przeciwpsychotycznych, różnych od klasycznych produktów leczniczych z tej grupy. W badaniach farmakologicznych związek nie powoduje katalepsji ani nie hamuje stereotypowych zachowań wywołanych przez apomorfinę lub amfetaminę. Charakteryzuje się słabym działaniem blokującym receptory dopaminowe D1, D2, D3 i D5, jednak wykazuje silne działanie wobec receptora D4.Skład1 tabl. zawiera 25 mg lub 100 mg klozapiny.
Rx
Rx
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria BBadania na zwierzętach nie wskazują na istnienie ryzyka dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną u ludzi, lub badania na zwierzętach wykazały działanie niepożądane na płód, ale badania w grupie kobiet ciężarnych nie potwierdziły istnienia ryzyka dla płodu.
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria BBadania na zwierzętach nie wskazują na istnienie ryzyka dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną u ludzi, lub badania na zwierzętach wykazały działanie niepożądane na płód, ale badania w grupie kobiet ciężarnych nie potwierdziły istnienia ryzyka dla płodu.
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria BBadania na zwierzętach nie wskazują na istnienie ryzyka dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną u ludzi, lub badania na zwierzętach wykazały działanie niepożądane na płód, ale badania w grupie kobiet ciężarnych nie potwierdziły istnienia ryzyka dla płodu.
Wykaz BProdukt leczniczy zawierający substancję czynną silnie działającą.
Upośledza !Produkt leczniczy, który może wpływać upośledzająco na sprawność psychofizyczną; jeżeli przepisana dawka i droga podania wskazują, że w okresie stosowania może pojawić się wyraźne upośledzenie sprawności psychomotorycznej, to należy udzielić pacjentowi wskazówek co do zachowania szczególnej ostrożności w zakresie prowadzenia pojazdów lub obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu bądź uprzedzić o konieczności czasowego zaniechania takich czynności.
PapierosyLek u palaczy (także biernych) może wchodzić w interakcje z nikotyną.
Komentarze
[ z 0]