WskazaniaProdukt jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów z: nowo rozpoznaną przewlekłą białaczką szpikową (ang. CML) z chromosomem Philadelphia (ang. Ph+) w fazie przewlekłej (ang. CP); przewlekłą białaczką szpikową w fazie przewlekłej, w fazie akceleracji lub w fazie przełomu blastycznego w przypadku oporności lub nietolerancji na uprzednie leczenie, w tym leczenie imatynibem; ostrą białaczką limfoblastyczną (ang. ALL) z chromosomem Philadelphia (Ph+) oraz z limfoblastyczną postacią przełomu blastycznego CML, w przypadku oporności lub nietolerancji wcześniejszej terapii. Produkt jest wskazany do stosowania u dzieci i młodzieży z: nowo rozpoznaną przewlekłą białaczką szpikową z chromosomem Philadelphia w fazie przewlekłej (ang. Ph+ CML-CP) lub Ph+ CML-CP w przypadku oporności lub nietolerancji na uprzednie leczenie, w tym leczenie imatynibem; nowo rozpoznaną Ph+ ALL w skojarzeniu z chemioterapią.DawkowanieLeczenie powinno być rozpoczęte przez lekarza doświadczonego w rozpoznawaniu i leczeniu białaczki. Produkt leczniczy ma wyższą biodostępność niż inne leki zawierające dazatynib i nie może być stosowany zamiennie z innymi preparatami dazatynibu. Dawka produktu została zmniejszona o 21% w porównaniu do innych produktów leczniczych zawierających dazatynib w celu uzyskania podobnej ekspozycji. W przypadku zamiany pomiędzy produktami leczniczymi zawierającymi dazatynib należy przestrzegać zaleceń dotyczących dawkowania danego produktu leczniczego. Dorośli pacjenci. Zalecana dawka początkowa produktu w fazie przewlekłej CML wynosi 79 mg raz/dobę. Zalecana dawka początkowa dazatynibu w fazie akceleracji, mieloblastycznej lub limfoblastycznej postaci przełomu blastycznego (faza zaawansowana) CML lub w ostrej białaczce limfoblastycznej z chromosomem Philadelphia (Ph+ ALL) wynosi 111 mg raz/dobę. Dzieci i młodzież (Ph+ CML-CP i Ph+ ALL). Dawkowanie u dzieci i młodzieży ustala się w zależności od mc. Dazatynib jest podawany doustnie raz/dobę w postaci tabl. powl. albo w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej. Dawkę należy przeliczać co 3 m-ce z uwzględnieniem zmian mc. lub częściej, o ile jest to konieczne. Nie zaleca się stosowania tabl. powlekanych z dazatynibem u pacjentów o mc. mniejszej niż 10 kg; u tych pacjentów należy stosować inne produkty lecznicze zawierające dazatynibu w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej. Zaleca się zwiększenie lub zmniejszenie dawki w zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta na leczenie i tolerancji. Nie ma doświadczenia w leczeniu dazatynibem u dzieci w wieku poniżej 1 roku. Produkt leczniczy tabl. powl. oraz produkt leczniczy zawierający dazatynib w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej nie są biorównoważne. Pacjenci, którzy są w stanie połykać tabl. i chcą zmienić stosowanie dazatynibu w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej na stosowanie produktu leczniczego lub pacjenci, którzy nie są w stanie połykać tabl. i chcą zamienić produkt leczniczy na dazatynib w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej, mogą to zrobić pod warunkiem, że będą przestrzegać prawidłowych zaleceń dotyczących dawkowania danej postaci farmaceutycznej. Dawkowanie produktu leczniczego w postaci tabl. powl. u dzieci i młodzieży z Ph+ CML-CP lub Ph+ ALL. Mc.: 10 kg do mniej niż <20 kg: dawka dobowa: 32 mg. Mc.: 20 kg do mniej niż <30 kg: dawka dobowa: 48 mg. Mc.: 30 kg do mniej niż <45 kg: dawka dobowa: 55 mg. Mc.: co najmniej ł45 kg: dawka dobowa: 79 mg, szczegóły patrz ChPL. Czas trwania leczenia. W badaniach klinicznych, leczenie z użyciem dazatynibu u dorosłych z Ph+ CML-CP, w fazie akceleracji, z mieloblastyczną lub limfoblastyczną postacią przełomu blastycznego (faza zaawansowana) CML lub z Ph+ ALL oraz u dzieci i młodzieży z Ph+ CML-CP prowadzono do czasu progresji choroby lub wystąpienia nietolerancji leczenia przez pacjenta. Nie badano wpływu zaprzestania leczenia po osiągnięciu cytogenetycznej lub molekularnej odpowiedzi [w tym pełnej odpowiedzi cytogenetycznej (ang. CCyR), większej odpowiedzi molekularnej (ang. MMR) i MR4.5] na odległe skutki choroby. W badaniach klinicznych, leczenie z użyciem produktu dazatynibu u dzieci i młodzieży z Ph+ ALL stosowano w sposób ciągły, w uzupełnieniu do kolejnych bloków chemioterapii podstawowej, maksymalnie przez 2 lata. U pacjentów, którzy przechodzą następnie przeszczepienie komórek macierzystych, dazatynib można podawać dodatkowo przez rok po przeszczepieniu. Produkt leczniczy jest dostępny w postaci tabl. powl. o mocy 16 mg, 40 mg, 55 mg, 63 mg, 79 mg i 111 mg, aby umożliwić podanie zalecanej dawki. Zaleca się zwiększenie lub zmniejszenie dawki w zależności od odpowiedzi pacjenta na leczenie i tolerancji. Zwiększanie dawki. W badaniach klinicznych obejmujących pacjentów dorosłych z CML i Ph+ ALL zezwalano na zwiększenie dawki do 111 mg raz/dobę (faza przewlekła CML) lub 142 mg raz/dobę (faza zaawansowana CML lub Ph+ ALL) u pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedzi hematologicznej lub cytogenetycznej stosując zalecaną dawkę początkową. Następujące zwiększanie dawkowania, które przedstawiono poniżej., zalecane jest u dzieci i młodzieży z Ph+ CML-CP, u których nie uzyskano odpowiedzi hematologicznej, cytogenetycznej i molekularnej w zalecanych punktach w czasie, zgodnie z aktualnymi wytycznymi terapeutycznymi, a którzy tolerowali leczenie. Zwiększanie dawki u dzieci i młodzieży z Ph+ CML-CP. Dawka początkowa: 32 mg; zwiększenie dawki: 40 mg. Dawka początkowa: 48 mg; zwiększenie dawki: 55 mg. Dawka początkowa: 55 mg; zwiększenie dawki: 71 mg. Dawka początkowa: 79 mg; zwiększenie dawki: 95 mg. Nie zaleca się zwiększania dawki u dzieci i młodzieży z Ph+ ALL, gdyż u tych pacjentów dazatynib podaje się w skojarzeniu z chemioterapią. Zmiana dawkowania ze względu na działania niepożądane. Zahamowanie czynności szpiku kostnego. W przypadku wystąpienia zahamowania czynności szpiku kostnego podczas badań klinicznych stosowano przerwy w dawkowaniu, zmniejszenie dawki lub zakończenie terapii. Stosowano także, w zależności od wskazań, przetoczenia masy czerwonokrwinkowej oraz przetoczenia płytek krwi. U pacjentów z przedłużającym się zahamowaniem czynności szpiku kostnego stosowano hematopoetyczny czynnik wzrostu. Dostosowanie dawki w przypadku neutropenii i małopłytkowości u dorosłych. Dorośli z CML w fazie przewlekłej (dawka początkowa 79 mg raz/dobę). ANC <0,5 x 109/l i/lub liczba płytek <50 x 109/l: 1. Przerwać leczenie do czasu uzyskania ANC ł1,0 x 109/l oraz liczby płytek krwi ł50 x 109/l. 2. Ponownie rozpocząć leczenie w pierwotnej dawce. W przypadku spadku liczby płytek krwi <25 x 109/l oraz (lub) ANC <0,5 x 109/l utrzymujących się przez >7 dni, powtórzyć postępowanie podane w punkcie 1 i włączyć leczenie w mniejszej dawce, 63 mg raz/dobę w przypadku drugiego epizodu. W przypadku trzeciego epizodu należy zmniejszyć dawkę do 40 mg raz/dobę (u nowo zdiagnozowanych pacjentów) lub zaprzestać leczenia (u pacjentów z opornością lub nietolerancją na wcześniejsze leczenie z zastosowaniem imatynibu). Dorośli z CML w fazie akceleracji lub fazie przełomu blastycznego i z Ph+ ALL (dawka początkowa 111 mg raz/dobę). ANC <0,5 x 109/l i/lub liczba płytek krwi <10 x 109/l: 1. Sprawdzić, czy cytopenia jest związana z białaczką (aspiracja szpiku kostnego lub biopsja). 2. Jeśli cytopenia nie jest związana z białaczką, należy wstrzymać leczenie aż do czasu, gdy ANC ł1,0 x 109/l i liczba płytek krwi ł20 x 109/l oraz ponownie rozpocząć leczenie w pierwotnej dawce początkowej. W przypadku nawrotu cytopenii, powtórzyć punkt 1 i ponownie rozpocząć leczenie zmniejszoną dawką 79 mg raz/dobę (drugi epizod) lub 63 mg raz/dobę (trzeci epizod). 4. Jeśli cytopenia związana jest z białaczką należy rozważyć zwiększenie dawki do 142 mg raz/dobę, szczegóły patrz ChPL. Dostosowanie dawki w przypadku neutropenii i małopłytkowości u dzieci i młodzieży z Ph+ CML-CP. 1. Jeśli cytopenia utrzymuje się dłużej niż 3 tyg., należy sprawdzić, czy cytopenia nie jest związana z białaczką (aspiracja szpiku kostnego lub biopsja). 2. Jeśli cytopenia nie jest związana z białaczką, należy wstrzymać leczenie aż do czasu, gdy ANC ł1,0 x 109/l i liczba płytek krwi ł75 x 109/l oraz ponownie rozpocząć leczenie w pierwotnej dawce początkowej lub w zmniejszonej dawce. 3. W przypadku nawrotu cytopenii, powtórzyć aspirację szpiku kostnego lub biopsję i ponownie rozpocząć leczenie w zmniejszonej dawce. Pierwotna dawka początkowa: 32 mg; zmniejszenie dawki o 1 poziom: 16 mg; zmniejszenie dawki o 2 poziomy: tabl. o mniejszej dawce nie jest dostępna. Pierwotna dawka początkowa: 47 mg; zmniejszenie dawki o 1 pozim: 32 mg; zmniejszenie dawki o 2 poziomy: 16 mg. Pierwotna dawka początkowa: 55 mg; zmniejszenie dawki o 1 poziom: 48 mg; zmniejszenie dawki o 2 poziomy: 40 mg. Pierwotna dawka początkowa: 79 mg; zmniejszenie dawki o 1 poziom: 63 mg; zmniejszenie dawki o 2 poziomy: 55 mg, szczegóły patrz ChPL. U dzieci i młodzieży z Ph+ CML-CP, w przypadku nawrotu neutropenii lub małopłytkowości stopnia ł3 w trakcie całkowitej odpowiedzi hematologicznej (ang. CHR), należy przerwać stosowanie dazatynibu i później można wznowić leczenie w zmniejszonej dawce. Jeśli konieczne, należy stosować tymczasowe zmniejszenie dawki w przypadku cytopenii pośrednich stopni i odpowiedzi terapeutycznej. U dzieci i młodzieży z Ph+ ALL w przypadku wystąpienia toksyczności hematologicznej stopnia 1-4 nie zaleca się modyfikacji dawki. Jeśli kolejny blok leczenia opóźni się o ponad 14 dni z powodu neutropenii i/lub małopłytkowości, leczenie dazatynibem należy przerwać i wznowić w tej samej dawce po rozpoczęciu kolejnego bloku leczenia. Jeśli neutropenia i/lub małopłytkowość będą się utrzymywać i nastąpi opóźnienie kolejnego bloku leczenia o następne 7 dni, należy ocenić komórkowość i odsetek blastów w szpiku kostnym. W przypadku komórkowości szpiku kostnego <10%, leczenie dazatynibem należy przerwać do czasu, gdy ANC >500/µl (0,5 x 109/l), kiedy to można będzie wznowić leczenie pełną dawką. W przypadku komórkowości szpiku kostnego >10%, można rozważyć wznowienie leczenia dazatynibem. Niehematologiczne działania niepożądane. Jeśli po podaniu dazatynibu wystąpi umiarkowane, stopnia 2., niehematologiczne działanie niepożądane, należy przerwać leczenie do czasu ustąpienia działania niepożądanego lub powrotu do stanu wyjściowego. Jeśli działanie niepożądane wystąpiło pierwszy raz, należy wznowić leczenie podając tę samą dawkę. Jeśli działanie niepożądane pojawia się kolejny raz należy zmniejszyć dawkę. W przypadku wystąpienia ciężkiego niehematologicznego działania niepożądanego stopnia 3. lub 4. w związku ze stosowaniem dazatynibu, należy przerwać leczenie do czasu ustąpienia działania niepożądanego. Następnie, jeśli jest to wskazane, można powrócić do leczenia z zastosowaniem zmniejszonej dawki w zależności od początkowej ciężkości zdarzenia niepożądanego. U pacjentów w fazie przewlekłej CML, którzy otrzymywali 79 mg raz/dobę, zaleca się zmniejszenie dawki do 63 mg raz/dobę, z kolejnym zmniejszeniem dawki z 63 mg raz/dobę do 40 mg raz/dobę, jeśli jest to konieczne. U pacjentów w fazie zaawansowanej CML lub z Ph+ ALL, którzy otrzymywali 111 mg raz/dobę zaleca się zmniejszenie dawki do 79 mg raz/dobę, z kolejnym zmniejszeniem dawki ze 79 mg raz/dobę do 40 mg raz/dobę, jeśli jest to konieczne. U dzieci i młodzieży z CML-CP, u których wystąpią niehematologiczne działania niepożądane, należy przestrzegać opisanych powyżej zaleceń dotyczących zmniejszenia dawki w przypadku wystąpienia hematologicznych działań niepożądanych. U dzieci i młodzieży z Ph+ ALL, u których wystąpią niehematologiczne działania niepożądane, należy przestrzegać opisanych powyżej zaleceń dotyczących zmniejszenia dawki w przypadku wystąpienia hematologicznych działań niepożądanych i w razie potrzeby zmniejszyć dawkę o 1 poziom. Wysięk w jamie opłucnej. Jeśli stwierdzi się wysięk w jamie opłucnej, należy przerwać leczenie dazatynibem do czasu, gdy pacjent zostanie przebadany, ustąpią objawy lub pacjent powróci do stanu wyjściowego. Jeśli nie nastąpi poprawa w okresie około tygodnia należy rozważyć podanie leków moczopędnych lub glikokortykosteroidów lub obu jednocześnie. Po wyleczeniu pierwszego epizodu należy rozważyć wznowienie podawania dazatynibu w tej samej dawce. Po wyleczeniu kolejnego epizodu należy wznowić podawanie dazatynibu w dawce o 1 poziom mniejszej. W przypadku wyleczenia ciężkiego epizodu (stopnia 3. lub 4.) leczenie można wznowić w zmniejszonej dawce w zależności od początkowej ciężkości działania niepożądanego. Zmniejszenie dawki w przypadku jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4. Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 i soku grejpfrutowego z dazatynibem. Jeśli to możliwe, należy wybrać do jednoczesnego stosowania inny lek, który nie ma działania hamującego enzymy lub który hamuje enzymy jedynie minimalnie. Jeśli konieczne jest jednoczesne podawanie dazatynibu z silnym inhibitorem CYP3A4, należy rozważyć zmniejszenie dawki do: 32 mg/dobę dla pacjentów przyjmujących preparat w postaci tabl. w dawce 111 mg/dobę; 16 mg/dobę dla pacjentów przyjmujących preparat w postaci tabl. w dawce 79 mg/dobę; 16 mg/dobę dla pacjentów przyjmujących dazatynib w postaci tabl. w dawce 55 mg/dobę. W przypadku pacjentów przyjmujących produkt w dawce 48 mg lub 32 mg/dobę należy rozważyć przerwanie podawania produktu do czasu odstawienia inhibitora CYP3A4, bądź też zamianę na mniejszą dawkę w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej. Po odstawieniu inhibitora wymagany jest okres eliminacji leku trwający około 1 tyg., a następnie można wznowić stosowanie produktu. Zmniejszone dawki dazatynibu powinny sprawić, że pole pod krzywą (AUC) znajdzie się w zakresie obserwowanym bez inhibitorów CYP3A4, jednak nie są dostępne dane kliniczne dotyczące takich zmian dawek u pacjentów stosujących silne inhibitory CYP3A4. Jeśli leczenie dazatynibem nie będzie tolerowane po zmniejszeniu dawki, należy odstawić silny inhibitor CYP3A4 lub przerwać leczenie dazatynibem do momentu odstawienia inhibitora. Po odstawieniu inhibitora wymagany jest okres eliminacji leku trwający około 1 tyg., a następnie można zwiększyć dawkę dazatynibu. Osoby w podeszłym wieku. Nie obserwowano u tych pacjentów żadnych klinicznie istotnych różnic farmakokinetycznych zależnych od wieku. Nie ma konieczności zmiany dawkowania u osób w podeszłym wieku. Zaburzenia czynności wątroby. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim mogą otrzymywać zalecaną dawkę początkową. Jednakże, u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby dazatynib należy stosować z ostrożnością. Zaburzenia czynności nerek. Nie przeprowadzono badań klinicznych z zastosowaniem dazatynibu u pacjentów z niewydolnością nerek (z badań wykluczano nowo zdiagnozowanych pacjentów z CML w fazie przewlekłej ze stężeniem kreatyniny w surowicy >3 razy większym niż górna granica normy oraz pacjentów z opornością lub nietolerancją na wcześniejsze leczenie imatynibem ze stężeniem kreatyniny w surowicy >1,5 razy większym niż górna granica normy). Klirens nerkowy dazatynibu i jego metabolitów wynosi <4%, dlatego u pacjentów z niewydolnością nerek nie należy spodziewać się zmniejszenia całkowitego klirensu ogólnoustrojowego. Achlorhydria/hipochlorhydria. Stężenie dazatynibu w osoczu może być zmniejszone u pacjentów ze zmniejszoną kwasowością żołądka. W takich sytuacjach może być konieczne dostosowanie dawki.UwagiPreparat musi być podawany doustnie. Nie wolno rozkruszać, dzielić lub żuć tabl. powl., aby zachować zgodność dawkowania i zminimalizować ryzyko narażenia skóry na kontakt z lekiem; tabl. muszą być połykane w całości. Tabl. powl. nie należy rozdrabniać, ponieważ ekspozycja u pacjentów przyjmujących tabl. w postaci rozdrobnionej jest mniejsza niż u tych, którzy połykają ją w całości. Dazatynib w postaci proszku do sporz. zaw. doust. dostępny jest również dla dzieci i młodzieży z Ph+ CML-CP i Ph+ ALL oraz dla dorosłych pacjentów z CML-CP, którzy nie są w stanie połykać tabl. Preparat może być podawany niezależnie od posiłków i należy podawać go o tej samej porze rano lub wieczorem. Produktu nie należy stosować z grejpfrutem lub sokiem grejpfrutowym.PrzeciwwskazaniaNadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościProdukt leczniczy ma wyższą biodostępność niż inne produkty zawierające dazatynib i nie może być stosowany zamiennie z innymi preparatami zawierającymi dazatynib. W przypadku zamiany pomiędzy produktami zawierającymi dazatynib należy przestrzegać zaleceń dotyczących dawkowania danego produktu leczniczego. Dazatynib jest substratem i inhibitorem cytochromu P450 (CYP3A4). Dlatego istnieje możliwość wystąpienia interakcji z innymi równocześnie stosowanymi produktami leczniczymi metabolizowanymi głównie przez CYP3A4 lub takimi, które wpływają na jego aktywność. Jednoczesne stosowanie dazatynibu i innych produktów leczniczych lub substancji, które silnie hamują CYP3A4 (np. ketokonazolu, itrakonazolu, erytromycyny, klarytromycyny, rytonawiru, telitromycyny, soku grejpfrutowego) może zwiększać ekspozycję na dazatynib. Dlatego, nie zaleca się stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 u pacjentów przyjmujących dazatynib. Jednoczesne stosowanie dazatynibu i leków, które indukują CYP3A4 (np. deksametazonu, fenytoiny, karbamazepiny, ryfampicyny, fenobarbitalu lub produktów roślinnych zawierających ziela dziurawca [Hypericum perforatum]) może znacznie zmniejszyć ekspozycję na dazatynib, zwiększając potencjalnie ryzyko niepowodzenia terapeutycznego. Dlatego u pacjentów otrzymujących dazatynib należy stosować inne, alternatywne produkty lecznicze, o słabszym działaniu indukującym CYP3A4. Jednoczesne stosowanie dazatynibu i substratów CYP3A4 może zwiększyć ekspozycję na substrat CYP3A4. Dlatego, należy zachować ostrożność stosując dazatynib równocześnie z substratami CYP3A4 o wąskim zakresie terapeutycznym, takimi jak astemizol, terfenadyna, cisapryd, pimozyd, chinidyna, beprydyl lub alkaloidy sporyszu (ergotamina, dihydroergotamina). U pacjentów otrzymujących produkt, na stężenie dazatynibu w osoczu może wpływać pH żołądka. Dane farmakokinetyczne wykazały, że do uwolnienia substancji czynnej z produktu leczniczego wymagane jest środowisko kwaśne, stąd wchłanianie może być zmniejszone u pacjentów z wysokim pH żołądka lub achlorhydrią, np. po zastosowaniu niektórych leków (leki zobojętniające, antagoniści receptora histaminowego H2, inhibitory pompy protonowej), w niektórych stanach chorobowych (np. zanikowe zapalenie żołądka, niedokrwistość złośliwa, przewlekłe zakażenie Helicobacter pylori) oraz po zabiegu chirurgicznym (wagotomia, gastrektomia). Przy zmianie postaci dazatynibu należy wziąć pod uwagę zależność od pH (np. stężenie dazatynibu w osoczu może się zmniejszyć po zmianie produktu na inne postacie dazatynibu u pacjentów z wysokim pH żołądka). W celu zminimalizowania wpływu zmniejszenia ekspozycji na dazatynib zaleca się przyjmowanie antagonistów receptora H2 oraz inhibitorów pompy protonowej 2 h po podaniu produktu. Leki zawierające wodorotlenek glinu/wodorotlenek magnezu powinny być podawane do 2 h przed lub w 2 h po podaniu dazatynibu. Produkty zawierające wodorotlenek glinu / wodorotlenek magnezu należy podawać do 2 h przed podaniem dazatynibu lub 2 h po podaniu dazatynibu. Na podstawie wyników badań farmakokinetycznych, po jednorazowym podaniu, pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim mogą otrzymywać zalecaną dawkę początkową. Ze względu na ograniczenia tego badania, zaleca się zachowanie ostrożności podczas podawania dazatynibu pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby. Stosowanie dazatynibu wiąże się z wystąpieniem niedokrwistości, neutropenii oraz małopłytkowości. Do ich wystąpienia dochodzi wcześniej i częściej u pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub z Ph+ ALL, niż u pacjentów z CML w fazie przewlekłej. U dorosłych pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub z Ph+ ALL leczonych dazatynibem w monoterapii badanie morfologii krwi z rozmazem (ang. CBCs) należy wykonywać co tydz. w trakcie pierwszych 2 m-cy leczenia, a następnie co miesiąc lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. U dorosłych oraz u dzieci i młodzieży z CML w fazie przewlekłej badanie morfologii krwi z rozmazem należy wykonywać co 2 tyg. przez 12 tyg., a następnie co 3 m-ce lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. U dzieci i młodzieży z Ph+ ALL leczonych dazatynibem w skojarzeniu z chemioterapią badanie CBC należy wykonywać przed rozpoczęciem każdego bloku chemioterapii, a także zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. W trakcie konsolidacyjnych bloków chemioterapii badanie CBC należy wykonywać co 2 dni aż do czasu ustąpienia objawów. Zahamowanie czynności szpiku kostnego jest zasadniczo odwracalne i ustępowało po tymczasowym wstrzymaniu podawania dazatynibu lub po zmniejszeniu dawki. U pacjentów z CML w fazie przewlekłej (n=548), krwawienie stopnia 3. lub 4. wystąpiło u 5 pacjentów (1%) otrzymujących dazatynib. W badaniach klinicznych u pacjentów z CML w fazie zaawansowanej, otrzymujących zalecaną dawkę dazatynibu (n=304), ciężkie krwawienie w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) wystąpiło u 1% pacjentów. W jednym przypadku zakończyło się ono zgonem, a związane było z małopłytkowością stopnia 4. według kryteriów CTC (ang. Common Toxicity Criteria). Krwawienie z przewodu pokarmowego stopnia 3. lub 4. wystąpiło u 6% pacjentów z CML w fazie zaawansowanej i w większości przypadków konieczne było przerwanie leczenia i podanie preparatów krwi. Inne krwawienia stopnia 3. lub 4. wystąpiły u 2% pacjentów z CML w fazie zaawansowanej. Większość działań niepożądanych związanych z krwawieniem u tych pacjentów związanych było zazwyczaj z małopłytkowością stopnia 3. lub 4. (patrz punkt 4.8). Ponadto, badania z zastosowaniem płytek krwi w warunkach in vitro i in vivo sugerują, że stosowanie dazatynibu wpływa w odwracalny sposób na aktywację płytek. Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których konieczne jest stosowanie produktów leczniczych hamujących czynność płytek krwi lub przeciwzakrzepowych. Dazatynib powoduje retencję płynów. W badaniu III fazy u pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej, retencję płynów stopnia 3. lub 4. obserwowano u 13 pacjentów (5%) w badanej grupie stosującej dazatynib i u 2 pacjentów (1%) w badanej grupie stosującej imatynib po co najmniej 60 m-cach obserwacji. Spośród wszystkich pacjentów z CML w fazie zaawansowanej leczonych dazatynibem ciężka retencja płynów wystąpiła u 32 pacjentów (6%) otrzymujących dazatynib w zalecanej dawce (n=548). W badaniach klinicznych u pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub Ph+ ALL otrzymujących dazatynib w zalecanej dawce (n=304), retencję płynów stopnia 3. lub 4. obserwowano u 8% pacjentów, włącznie z wysiękiem w jamie opłucnej stopnia 3. lub 4. u 7% oraz do osierdzia u 1% pacjentów. Wśród tych pacjentów, niekardiogenny obrzęk płuc stopnia 3. lub 4. i nadciśnienie płucne obserwowano u 1% pacjentów. U pacjentów z objawami przypominającymi wysięk w jamie opłucnej, takimi jak duszność oraz suchy kaszel, należy wykonać zdjęcie radiologiczne klatki piersiowej. W przypadku wysięku w jamie opłucnej stopnia 3. lub 4. konieczny może być drenaż jamy opłucnej i podanie tlenu. Działania niepożądane związane z retencją płynów były zazwyczaj leczone objawowo, lekami moczopędnymi i krótkimi kursami glikokortykosteroidów.. U pacjentów w wieku 65 lat i starszych wystąpienie wysięku opłucnowego, duszności, kaszlu, wysięku osierdziowego i zastoinowej niewydolności serca jest bardziej prawdopodobne niż u młodszych pacjentów i dlatego należy ich dokładni monitorować. U pacjentów z wysiękiem w jamie opłucnej odnotowano również przypadki chłonkotoku. TNP (przedwłośniczkowe tętnicze nadciśnienie płucne potwierdzone poprzez cewnikowanie prawej komory i przedsionka serca) zgłaszano w związku z leczeniem dazatynibem. W tych przypadkach TNP było zgłaszane po rozpoczęciu leczenia dazatynibem, w tym po ponad roku leczenia. Przed rozpoczęciem leczenia dazatynibem należy ocenić, czy u pacjentów nie występują objawy podstawowej choroby sercowo-płucnej. U każdego pacjenta z objawami choroby serca należy wykonać badanie echokardiograficzne na początku leczenia oraz rozważyć jego wykonanie u pacjentów z czynnikami ryzyka choroby serca lub płuc. U pacjentów, u których po rozpoczęciu leczenia wystąpiła duszność i zmęczenie, należy ocenić czynniki etiologiczne, w tym wysięk w jamie opłucnej, obrzęk płuc, niedokrwistość lub nacieki w płucach. Zgodnie z zaleceniami dotyczącymi postępowania w przypadku niehematologicznych działań niepożądanych należy zmniejszyć dawkę dazatynibu lub przerwać leczenie podczas przeprowadzania oceny. W przypadku niestwierdzenia innej przyczyny albo braku poprawy po przerwaniu leczenia lub zmniejszeniu dawki leku należy rozważyć rozpoznanie TNP. Sposób diagnozowania powinien być zgodny z wytycznymi dotyczącymi standardowego postępowania. W przypadku potwierdzenia TNP, należy na stałe zaprzestać leczenia dazatynibem. Dalszą obserwację należy przeprowadzać zgodnie z wytycznymi dotyczącymi standardowego postępowania. U pacjentów z TNP leczonych dazatynibem obserwowano poprawę parametrów hemodynamicznych i klinicznych po zaprzestaniu leczenia tym lekiem. Z badań in vitro wynika, że dazatynib może wydłużać czas repolaryzacji komór serca (odstęp QT). W badaniu III fazy u pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej, obejmującym 258 pacjentów leczonych dazatynibem i 258 pacjentów leczonych imatynibem z co najmniej 60-miesięczną obserwacją, wydłużenie odcinka QTc jako działanie niepożądane stwierdzono u 1 pacjenta (<1%) w każdej z grup. Mediana zmian QTcF w porównaniu z wartościami wyjściowymi wynosiła 3,0 msec u pacjentów leczonych dazatynibem w porównaniu do 8,2 msec u pacjentów leczonych imatynibem. U jednego pacjenta (<1%) w każdej z grup stwierdzono QTcF >500 msec. W badaniach klinicznych II fazy przeprowadzonych u 865 chorych na białaczkę, leczonych dazatynibem, średnia zmiana odcinka QTc w porównaniu z wartościami wyjściowymi, obliczonego zgodnie z wzorem Fridericia'a (QTcF) wynosiła 4-6 msec; górne 95% przedziału ufności dla wszystkich średnich zmian w porównaniu z wartościami wyjściowymi wynosił <7 msec. U 15 (1%) z 2182 pacjentów z opornością lub nietolerancją na wcześniejsze leczenie imatynibem, którzy otrzymywali dazatynib w badaniach klinicznych zgłoszono wydłużenie QTc jako działanie niepożądane. U 21 z tych pacjentów (1%) obserwowano wydłużenie QTcF >500 msec. U pacjentów, którzy mają wydłużony odstęp QTc lub, u których może dojść do jego wydłużenia należy stosować dazatynib z ostrożnością. Pacjenci ci to osoby z hipokalemią lub hipomagnezemią, z wrodzonym wydłużeniem odstępu QT, pacjenci przyjmujący produkty lecznicze przeciwarytmiczne lub inne produkty lecznicze, które powodują wydłużenie odstępu QT, a także osoby leczone dużą dawką skumulowaną antracykliny. Przed podaniem dazatynibu należy uzupełnić niedobór potasu oraz magnezu. Dazatynib badano w randomizownym badaniu klinicznym u 519 pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej, obejmującym pacjentów z chorobami serca w wywiadzie. U pacjentów otrzymujących dazatynib stwierdzono działania niepożądane związane z sercem, takie jak zastoinowa niewydolność serca/zaburzenia czynności serca, wysięk osierdziowy, zaburzenia rytmu serca, kołatanie serca, wydłużenie odstępu QT i zawał serca (w tym zakończony zgonem). Działania niepożądane związane z sercem występowały dużo częściej u pacjentów z czynnikami ryzyka lub chorobą serca w wywiadzie. Pacjentów z czynnikami ryzyka (np. nadciśnienie, hiperlipidemia, cukrzyca) lub z chorobą serca w wywiadzie (np. wcześniejsza przezskórna interwencja wieńcowa, udokumentowana choroba naczyń wieńcowych) należy dokładnie monitorować w kierunku objawów podmiotowych i przedmiotowych związanych z niewydolnością serca, takich jak ból w piersiach, skrócenie oddechu i obfite pocenie się. Jeśli wystąpią ww. objawy podmiotowe i przedmiotowe, zaleca się aby lekarz przerwał podawanie dazatynibu i rozważył konieczność zastosowania alternatywnego, swoistego leczenia CML. Po powrocie do zdrowia, przed wznowieniem podawania dazatynibu, należy wykonać ocenę czynnościową. Dazatynib można podać w niezmienionej dawce w przypadku działań niepożądanych łagodnych do umiarkowanych (Łstopnia 2.), a w przypadku ciężkich działań niepożądanych (Łstopnia 3.) w zmniejszonej dawce. Pacjentów kontynuujących leczenie należy okresowo badać. Pacjenci z niewyrównaną lub poważną chorobą układu sercowo-naczyniowego nie byli włączani do badań klinicznych. Inhibitory kinazy tyrozynowej BCR-ABL związane były z mikroangiopatią zakrzepową (TMA), w tym zgłoszenia pojedynczych przypadków dla dazatynibu. Jeśli u pacjenta stosującego dazatynib wyniki badań laboratoryjnych lub klinicznych wskazują na wystąpienie TMA, należy przerwać leczenie dazatynibem i przeprowadzić dokładną ocenę TMA, w tym oznaczenie aktywności ADAMTS13 (ang. a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motif) i przeciwciał przeciwko ADAMTS13. Nie należy wznawiać leczenia dazatynibem w przypadku zwiększonego miana przeciwciał przeciwko ADAMTS13 w połączeniu z niską aktywnością ADAMTS13. U pacjentów będących przewlekłymi nosicielami wirusa zapalenia wątroby typu B dochodziło do reaktywacji zapalenia wątroby po otrzymaniu przez nich inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL. Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta. U pacjentów należy wykonać badania pod kątem zakażenia wirusem HBV przed rozpoczęciem leczenia dazatynibem . Przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z dodatnim wynikiem badania serologicznego w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B (w tym u pacjentów z aktywną chorobą) i w przypadku pacjentów z dodatnim wynikiem badania w kierunku zakażenia wirusem HBV w trakcie leczenia, należy skonsultować się z ekspertami ds. chorób wątroby i leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B. Nosiciele wirusa HBV, którzy wymagają leczenia dazatynibem, powinni być poddawani ścisłej obserwacji pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych aktywnego zakażenia wirusem HBV w trakcie całego okresu leczenia i przez kilka miesięcy po jego zakończeniu. W badaniach z udziałem dzieci i młodzieży oceniających stosowanie dazatynib u pacjentów z Ph+ CML-CP z opornością lub nietolerancją imatynibu oraz u dzieci i młodzieży z Ph+ CML-CP dotychczas nieleczonych, po co najmniej 2 latach leczenia, zdarzenia niepożądane związane z leczeniem, dotyczące wzrostu kości i rozwoju, zgłoszono u 6 (4,6%) pacjentów, przy czym jedno z nich miało nasilenie ciężkie (opóźnienie wzrostu stopnia 3). Te 6 przypadków obejmowało opóźnienie zrastania się nasad kości, osteopenię, opóźnienie wzrostu i ginekomastię. Wyniki te są trudne do zinterpretowania w kontekście chorób przewlekłych, takich jak CML i wymagają długotrwałej obserwacji. W badaniach z udziałem dzieci i młodzieży oceniających stosowanie dazatynibu w skojarzeniu z chemioterapią u dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną Ph+ ALL, po maks. 2 latach leczenia zdarzenia niepożądane związane z leczeniem, dotyczące wzrostu kości i rozwoju, zgłoszono u 1 (0,6%) pacjenta. Była to osteopenia stopnia 1. U dzieci i młodzieży leczonych dazatynibem w badaniach klinicznych obserwowano zahamowanie wzrostu. Po maksymalnie 2 latach leczenia zaobserwowano trend spadkowy oczekiwanego wzrostu w takim samym stopniu, jak przy zastosowaniu samej chemioterapii, bez wpływu na oczekiwaną wagę i BMI oraz bez związku z zaburzeniami hormonalnymi lub nieprawidłowościami w innych parametrach laboratoryjnych. Zalecane jest monitorowanie wzrostu i rozwoju kości u dzieci i młodzieży. Ten produkt leczniczy zawiera laktozę jednowodną. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabl., to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”. Preparat wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentów należy poinformować o możliwości wystąpienia w trakcie leczenia dazatynibem takich działań niepożądanych jak zawroty głowy lub zaburzenia widzenia. Dlatego należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów mechanicznych lub obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.InterakcjeSubstancje czynne, które mogą zwiększać stężenie dazatynibu w osoczu. Z badań przeprowadzonych in vitro wynika, że dazatynib jest substratem CYP3A4. Jednoczesne stosowanie dazatynibu i produktów leczniczych lub substancji, które silnie hamują CYP3A4 (np. ketokonazolu, itrakonazolu, erytromycyny, klarytromycyny, rytonawiru, telitromycyny, soku grejpfrutowego) może zwiększać ekspozycję na dazatynib. Dlatego, nie zaleca się ogólnoustrojowego podawania silnych inhibitorów CYP3A4 u pacjentów przyjmujących dazatynib. Biorąc pod uwagę badania in vitro, dazatynib, w stężeniach istotnych klinicznie, wiąże się z białkami osocza w około 96%. Nie wykonano badań oceniających interakcje dazatynibu z innymi produktami leczniczymi wiążącymi się z białkami. Potencjał wypierania i jego kliniczne znaczenie nie są znane. Substancje czynne, które mogą zmniejszać stężenie dazatynibu w osoczu. W przypadku, gdy dazatynib był podany po uprzednim 8 dniowym podawaniu wieczorem 600 mg ryfampicyny, leku silnie indukującego CYP3A4, pole pod krzywą (AUC) dazatynibu zmniejszyło się o 82%. Inne produkty lecznicze zwiększające aktywność CYP3A4 (np. deksametazon, fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, fenobarbital lub produkty roślinne zawierające ziele dziurawca (Hypericum perforatum) mogą także zwiększać metabolizm i zmniejszać stężenie dazatynibu w osoczu. Dlatego, nie zaleca się stosowania silnych induktorów CYP3A4 z dazatynibem. W przypadku pacjentów, u których wskazane jest stosowanie ryfampicyny lub innych induktorów CYP3A4, należy stosować alternatywne produkty lecznicze o słabszym działaniu indukującym enzymy. Dozwolone jest jednoczesne stosowanie deksametazonu, słabego induktora CYP3A4, z dazatynibem; przewiduje się, że w przypadku jednoczesnego stosowania deksametazonu AUC dla dazatynibu zmniejszy się o około 25%, co prawdopodobnie nie będzie miało znaczenia klinicznego. Antagoniści receptora histaminowego typu 2 oraz inhibitory pompy protonowej. W badaniu, w którym podawano pojedynczą dawkę 111 mg produktu, 22 h po podaniu 4-dniowej dawki 40 mg omeprazolu, w stanie stacjonarnym AUC dazatynibu zmniejszyło się o 20%, a Cmax o 38%. W celu zminimalizowania wpływu zmniejszenia narażenia na dazatynib, zaleca się przyjmowanie antagonistów receptora H2 i inhibitorów pompy protonowej 2 h po podaniu produktu. W badaniu naśladującym stan achlorhydrii za pomocą stosowania wielokrotnych dawek omeprazolu (40 mg/dobę) u zdrowych ochotników na czczo, podanie pojedynczej dawki 140 mg produktu 10,5 h po podaniu ostatniej dawki omeprazolu zmniejszyło średnią ekspozycję (AUC) produktu o 46%. Leki zobojętniające sok żołądkowy. Z danych nieklinicznych wynika, że rozpuszczalność dazatynibu zależy od pH. Jednoczesne podanie wodorotlenku aluminium/wodorotlenku magnezu z dazatynibem u zdrowych ochotników zmniejszało AUC pojedynczej dawki dazatynibu o 55%, a Cmax o 58%. Jednakże, w przypadku podawania leków zobojętniających kwas żołądkowy 2 h przed dawką jednorazową dazatynibu nie obserwowano żadnych istotnych zmian w stężeniu lub w ekspozycji na dazatynib. W związku z tym, leki zobojętniające mogą być podawane do 2 h przed lub w 2 h po podaniu dazatynibu. Substancje czynne, których stężenie w osoczu może ulec zmianie pod wpływem dazatynibu. Jednoczesne stosowanie dazatynibu i substratów CYP3A4 może zwiększyć ekspozycję na substrat CYP3A4. W badaniu przeprowadzonym na zdrowych ochotnikach, podanie dazatynibu w dawce 100 mg (co odpowiada dawce 79 mg preparatu) zwiększało ekspozycję na symwastatynę, która jest znanym substratem CYP3A4, przez zwiększenie AUC o 20% oraz Cmax o 37%. Nie można wykluczyć, że działanie to jest silniejsze po wielokrotnym podaniu dazatynibu. Dlatego należy zachować ostrożność stosując substraty CYP3A4 o wąskim zakresie dawek terapeutycznych (jak np. astemizol, terfenadyna, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, beprydil lub alkaloidy sporyszu [ergotamina, dihydroergotamina]) u pacjentów otrzymujących produkt dazatynibu. Z danych in vitro wynika możliwe ryzyko interakcji z substratami CYP2C8, takimi jak glitazony. Badania dotyczące interakcji przeprowadzono tylko u dorosłych.Ciąża i laktacjaZarówno mężczyźni aktywni seksualnie, jak i kobiety w wieku rozrodczym, w trakcie leczenia powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji. Na podstawie danych dotyczących stosowania u ludzi istnieje podejrzenie, że dazatynib wywołuje wady wrodzone, w tym wady cewy nerwowej i ma szkodliwe działanie farmakologiczne na płód, gdy jest podawany podczas ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Produktu nie wolno stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia dazatynibem. W przypadku stosowania produktu w czasie ciąży, pacjentka musi być poinformowana o potencjalnym ryzyku dla płodu. Dane dotyczące wydzielania dazatynibu w mleku kobiecym lub mleku zwierząt są niewystarczające/ograniczone. Dane fizyko-chemiczne oraz dostępne dane farmakodynamiczne/toksykologiczne dotyczące dazatynibu wskazują na wydzielanie z mlekiem kobiecym, w związku z czym nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią. Podczas leczenia produktem należy przerwać karmienie piersią. W badaniach na zwierzętach leczenie dazatynibem nie miało wpływu na płodność samców i samic szczurów. Lekarze i inni pracownicy ochrony zdrowia powinni udzielić porad pacjentom płci męskiej w odpowiednim wieku na temat możliwego wpływu dazatynibu na płodność, przy czym porady te mogą uwzględniać możliwość oddania nasienia do banku.Działania niepożądaneDane opisane poniżej dotyczą ekspozycji na dazatynib stosowany w monoterapii, we wszystkich dawkach ocenianych w badaniach klinicznych (N=2900), w tym u 324 dorosłych pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej, 2388 dorosłych pacjentów z opornością lub nietolerancją imatynibu z CML w fazie przewlekłej lub zaawansowanej, lub z Ph+ ALL oraz 188 dzieci i młodzieży. U 2712 dorosłych pacjentów z CML w fazie przewlekłej, CML w fazie zaawansowanej lub z Ph+ ALL, mediana czasu leczenia wynosiła 19,2 m-ca (zakres 0 do 93,2 m-ca). W randomizowanym badaniu obejmującym pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej mediana czasu leczenia wynosiła około 60 m-cy. U 1618 dorosłych pacjentów z CML w fazie przewlekłej mediana czasu leczenia wynosiła 29 m-cy (zakres 0 do 92,9 m-ca). U 1094 dorosłych pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub Ph+ ALL mediana czasu leczenia wynosiła 6,2 m-ca (zakres 0 do 93,2 m-ca). Spośród 188 pacjentów w badaniach z udziałem dzieci i młodzieży mediana czasu leczenia wynosiła 26,3 m-ca (zakres 0 do 99,6 m-ca). W podgrupie obejmującej 130 dzieci i młodzieży z CML w fazie przewlekłej leczonych dazatynibem, mediana czasu leczenia wynosiła 42,3 m-ca (zakres 0,1 do 99,6 m-ca). U większości pacjentów leczonych dazatynibem w pewnym okresie leczenia występowały działania niepożądane. W ogólnej populacji 2712 pacjentów leczonych dazatynibem, u 520 (19%) pacjentów wystąpiły działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia. Ogólny profil bezpieczeństwa stosowania dazatynibu u dzieci i młodzieży z Ph+ CML-CP był podobny do profilu bezpieczeństwa w populacji dorosłych, bez względu na postać farmaceutyczną, z wyjątkiem braku opisanych przypadków wysięku osierdziowego, wysięku opłucnowego, obrzęku płuc czy nadciśnienia płucnego u dzieci i młodzieży. Ze 130 dzieci i młodzieży z CML-CP leczonych dazatynibem, u 2 (1,5%) wystąpiły działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia. U pacjentów biorących udział w badaniach klinicznych leczonych dazatynibem w monoterapii oraz po wprowadzeniu dazatynibu do obrotu wystąpiły następujące działania niepożądane, z wyjątkiem nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (bardzo często) zakażenia (w tym bakteryjne, wirusowe, grzybicze, niespecyficzne); (często) zapalenie płuc (w tym bakteryjne, wirusowe oraz grzybicze), zakażenia/zapalenie górnych dróg oddechowych, zakażenia wirusem Herpes (w tym cytomegalowirusem - CMV), zakażenia przewodu pokarmowego, posocznica/sepsa (w tym niezbyt częste przypadki zakończone zgonem); (nieznana) reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) mielosupresja (w tym niedokrwistość, neutropenia, małopłytkowość); (często) neutropenią z gorączką; (niezbyt często) powiększenie węzłów chłonnych, limfopenia; (rzadko) aplazja układu czerwonokrwinkowego. Zaburzenia układu immunologicznego: (niezbyt często) nadwrażliwość (w tym rumień guzowaty); (rzadko) wstrząs anafilaktyczny. Zaburzenia endokrynologiczne: (niezbyt często) niedoczynność tarczycy; (rzadko) nadczynność tarczycy, zapalenie tarczycy. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (często) zaburzenia łaknieniaa, hiperurykemia; (niezbyt często) zespół rozpadu guza, odwodnienie, hipoalbuminemia, hipercholesterolemia; (rzadko) cukrzyca. Zaburzenia psychiczne: (często) depresja, bezsenność; (niezbyt często) lęk, stan splątania, niestabilność emocjonalna, zmniejszenie libido. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) bóle głowy; (często) neuropatia (w tym neuropatia obwodowa), zawroty głowy, zaburzenia smaku, senność; (niezbyt często) krwawienie w OUN, omdlenie, drżenia, niepamięć, zaburzenia równowagi; (rzadko) udar naczyniowy mózgu, przemijające napady niedokrwienne , drgawki, zapalenie nerwu wzrokowego, porażenie nerwu VII, otępienie, ataksja. Zaburzenia oka: (często) zaburzenia widzenia (w tym zaburzenia widzenia, zamglone widzenie i zmniejszenie ostrości wzroku), suchość oczu; (niezbyt często) upośledzenie widzenia, zapalenia spojówek, światłowstręt, nasilone łzawienie. Zaburzenia ucha i błędnika: (często) szumy uszne; (niezbyt często) utrata słuchu, zawroty głowy. Zaburzenia serca: (często) zastoinowa niewydolność serca/zaburzenia czynności serca, wysięk osierdziowy, zaburzenia rytmu serca (w tym tachykardia), kołatanie serca; (niezbyt często) zawał mięśnia sercowego (czasem zakończony zgonem), wydłużenie odstępu QT, zapalenie osierdzia, arytmia komorowa (w tym tachykardia komorowa), dławica piersiowa, powiększenie serca, nieprawidłowości załamka T w EKG, zwiększenie aktywności troponiny; (rzadko) przerost prawej komory, zapalenia mięśnia sercowego, zatrzymanie akcji serca, ostry zespół wieńcowy, wydłużenie odstępu PR w elektrokardiogramie, choroba wieńcowa, zapalenie opłucnej i osierdzia; (nieznana) migotanie przedsionków/trzepotanie przedsionków. Zaburzenia naczyniowe: (bardzo często) krwotok; (często) nadciśnienie tętnicze, zaczerwienienia twarzy; (niezbyt często) niedociśnienie, zakrzepowe zapalenie żył, zakrzepica; (rzadko) zakrzepica żył głębokich, zatorowość, sinica marmurkowata; (nieznana) mikroangiopatia zakrzepowa. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (bardzo często) wysięk w jamie opłucnej, duszność; (często) obrzęk płuc, nadciśnienie płucne, nacieki w płucach, zapalenie płuc, kaszel; (niezbyt często) nadciśnienie tętnicze płucne, skurcz oskrzeli, astma, chłonkotok; (rzadko) zakrzepica płucna, ostry zespół zaburzeń oddychania; (nieznana) śródmiąższowa choroba płuc. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) biegunka, wymioty, nudności, ból brzucha; (często) krwawienie z przewodu pokarmowego, zapalenie okrężnicy (w tym agranulocytowe zapalenie okrężnicy), zapalenie żołądka, zapalenie błony śluzowej (w tym zapalenie śluzówki/zapalenie jamy ustnej), niestrawność, wzdęcia, zaparcia, zaburzenia tkanek miękkich jamy ustnej; (niezbyt często) zapalenie trzustki (w tym ostre zapalenie trzustki), owrzodzenie górnego odcinka przewodu pokarmowego, zapalenie przełyku, wodobrzusze, szczelina odbytu, dysfagia, choroba refluksowa przełyku; (rzadko) gastroenteropatia związana z utratą białka, niedrożność jelita, przetoka odbytu; (nieznana) śmiertelne krwawienie z przewodu pokarmowego. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (niezbyt często) zapalenie wątroby, zapalenie pęcherzyka żółciowego, cholestaza. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) wysypka skórna; (często) łysienie, zapalenie skóry (w tym wyprysk), świąd, trądzik, suchość skóry, pokrzywka, nadmierne pocenie się; (niezbyt często) agranulocytowe zapalenie skóry, nadwrażliwość na światło, zaburzenia pigmentacji, zapalenie tkanki podskórnej, owrzodzenia skóry, zmiany pęcherzowe, zmiany dotyczące paznokci, zespół erytrodystezji dłoniowo-podeszwowej, zaburzenia dotyczące włosów; (rzadko) leukoklastyczne zapalenie naczyń, zwłóknienie skóry; (nieznana) zespół Stevens-Johnsona. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (bardzo często) bóle kostno-mięśniowe; (często) bóle stawów, bóle mięśni, osłabienie mięśni, sztywność mięśniowo-szkieletowa, skurcz mięśni; (niezbyt często) rabdomioliza, martwica kości, zapalenie mięśni, zapalenie ścięgien, zapalenie stawów; (rzadko) opóźnienie zrastania się nasad kości, opóźnienie wzrostu. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (niezbyt często) zaburzenie czynności nerek (w tym niewydolność nerek), częste oddawanie moczu, proteinuria; (nieznana) zespół nerczycowy. Ciąża, połóg i okres okołoporodowy: (rzadko) aborcja. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: (niezbyt często) ginekomastia, zaburzenia miesiączkowania. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) obrzęk obwodowy, zmęczenie, gorączka, obrzęk twarzy; (często) osłabienie, ból, ból w klatce piersiowej, obrzęk uogólniony, dreszcze; (niezbyt często) złe samopoczucie, inne obrzęki powierzchniowe; (rzadko) zaburzenia chodu. Badania diagnostyczne: (często) zmniejszenie mc., zwiększenie mc.; (niezbyt często) zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej w krwi, zwiększona aktywność gamma-glutamylotransferazy. Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach: (często) stłuczenia, szczegóły patrz ChPL. Leczenie dazatynibem jest związane z występowaniem niedokrwistości, neutropenii i małopłytkowości. Występują one wcześniej i częściej u pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub z Ph+ ALL niż u pacjentów z CML w fazie przewlekłej. U pacjentów przyjmujących dazatynib zgłoszono działania niepożądane związane z krwawieniem po stosowanym leczeniu, począwszy od wybroczyn i krwawienia z nosa po krwotoki z przewodu pokarmowego oraz krwawienie w OUN stopnia 3. lub 4. Różne działania niepożądane, takie jak wysięk opłucnowy, wodobrzusze, obrzęk płuc oraz wysięk osierdziowy z obrzękiem powierzchownym lub bez, można określić łącznie jako „zatrzymanie płynów”. W badaniu dotyczącym nowo rozpoznanej CML w fazie przewlekłej, po co najmniej 60 m-cach obserwacji, działania niepożądane związane z zatrzymaniem płynów po leczeniu dazatynibem obejmowały wysięk opłucnowy (28%), obrzęki powierzchowne (14%), nadciśnienie płucne (5%), obrzęk uogólniony (4%) i wysięk osierdziowy (4%). Zastoinową niewydolność serca/zaburzenia czynności serca i obrzęk płuc odnotowano u <2% pacjentów. Skumulowana w czasie częstość występowania wysięku opłucnowego (dowolnego stopnia) u pacjentów leczonych dazatynibem wynosiła 10% po 12 m-cach, 14% po 24 m-cach, 19% po 36 m-cach, 24% po 48 m-cach i 28% po 60 m-cach. Nawrotowy wysięk opłucnowy wystąpił łącznie u 46 pacjentów leczonych dazatynibem. U 17 pacjentów wystąpiły 2 osobne działania niepożądane, u 6 wystąpiły 3 działania niepożądane, u 18 od 4 do 8 działań niepożądanych, a u 5 >8 epizodów wysięku opłucnowego. Mediana czasu do wystąpienia pierwszego związanego z dazatynibem wysięku opłucnowego stopnia 1. lub 2. wynosiła 114 tyg. (zakres 4 do 299 tyg.). Wysięk opłucnowy związany z dazatynibem oceniono jako ciężki (stopnia 3. lub 4.) u mniej niż 10% pacjentów z wysiękiem opłucnowym. Mediana czasu do wystąpienia pierwszego związanego z dazatynibem wysięku opłucnowego stopnia ł3 wynosiła 175 tyg. (zakres 114-274 tyg). Mediana czasu trwania związanego z dazatynibem wysięku opłucnowego (dowolnego stopnia) wynosiła 283 dni (około 40 tyg.). Wysięk opłucnowy był zazwyczaj odwracalny i ustępował po odstawieniu dazatynibu i zastosowaniu diuretyków lub innych odpowiednich metod leczenia wspomagającego. Wśród pacjentów leczonych dazatynibem, u których wystąpił związany z lekiem wysięk opłucnowy (n=73), u 45 (62%) przerwano podawanie leku, a u 30 (41%) zmniejszono jego dawkę. Dodatkowo 34 (47%) pacjentów otrzymało diuretyki, 23 (32%) otrzymało kortykosteroidy, a 20 (27%) otrzymało zarówno kortykosteroidy, jak i diuretyki. U 9 pacjentów (12%) wykonano terapeutyczny drenaż jamy opłucnej. 6% pacjentów leczonych dazatynibem przerwało leczenie z powodu związanego z lekiem wysięku opłucnowego. Wysięk opłucnowy nie miał niekorzystnego wpływu na zdolność pacjentów do uzyskania odpowiedzi. Wśród pacjentów leczonych dazatynibem z wysiękiem opłucnowym u 96% uzyskano odpowiedź cCCyR, u 82% - MMR, a u 50% osiągnięto odpowiedź MR4.5 pomimo przerwania leczenia lub zmodyfikowania dawki. U pacjentów z wysiękiem w jamie opłucnej odnotowano przypadki chłonkotoku. Niektóre przypadki chłonkotoku ustąpiły po odstawieniu dazatynibu, przerwaniu stosowania lub po zmniejszeniu dawki, niemniej jednak większość przypadków wymagała dodatkowego leczenia. TNP (przedwłośniczkowe tętnicze nadciśnienie płucne potwierdzone poprzez cewnikowanie prawej komory i przedsionka serca) zgłaszano w związku z leczeniem dazatynibem. W tych przypadkach TNP było zgłaszane po rozpoczęciu leczenia dazatynibem, w tym po ponad 1 roku leczenia. Pacjenci, u których zgłaszano występowanie TNP podczas leczenia dazatynibem, zwykle przyjmowali inne produkty lecznicze lub występowały u nich choroby współistniejące z podstawową chorobą nowotworową. U pacjentów z TNP obserwowano poprawę parametrów hemodynamicznych i klinicznych po zaprzestaniu leczenia dazatynibem. W badaniu III fazy u pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej 1 pacjent (<1%) leczony dazatynibem miał QTcF >500 msec po co najmniej 12 m-cach obserwacji. Nie zgłoszono żadnych dodatkowych pacjentów z wartością QTcF >500 msec po co najmniej 60 m-cach obserwacji. W 5 badaniach klinicznych II fazy u pacjentów z opornością lub nietolerancją na wcześniejsze leczenie imatynibem, kilkakrotne zapisy EKG wykonywane przed przystąpieniem do leczenia i we wcześniej wyznaczonych odstępach czasowych, wykonano u 865 pacjentów otrzymujących dazatynib w dawce 70 mg (co odpowiada 55 mg produktu) 2x/dobę. Wyniki badań EKG odczytywano centralnie. Obliczając długość odstępu QT stosowano poprawkę, uwzględniającą częstość rytmu serca, zgodnie ze wzorem Fridericia. We wszystkich punktach czasowych w 8. dniu od rozpoczęcia podawania leku, średnia zmiana odstępu QTcF w porównaniu z wartościami wyjściowymi wynosiła 4-6 msec, przy górnym 95% przedziale ufności <7 msec. W badaniach klinicznych u 15 (1%) z 2182 pacjentów z opornością lub nietolerancją na wcześniejsze leczenie imatynibem, którzy otrzymywali dazatynib zgłoszono wydłużenie QTc jako działanie niepożądane. U 21 pacjentów (1%) obserwowano wydłużenie QTcF > 500 msec. Pacjentów z czynnikami ryzyka lub z chorobą serca w wywiadzie należy dokładnie monitorować w kierunku objawów podmiotowych i przedmiotowych związanych z niewydolnością serca oraz należy w odpowiedni sposób oceniać i leczyć. Opisywano reaktywację wirusowego zapalenia wątroby typu B powiązaną ze stosowaniem inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL. Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta. W badaniu III fazy dotyczącym optymalizacji dawkowania, u pacjentów w fazie przewlekłej CML z opornością lub nietolerancją na wcześniejsze leczenie imatynibem (mediana czasu leczenia 30 m-ce), częstość występowania wysięku w jamie opłucnej i zastoinowej niewydolność serca/zaburzenia czynności serca była mniejsza u pacjentów leczonych dazatynibem w dawce 100 mg (co odpowiada 79 mg preparatu) raz/dobę niż u pacjentów leczonych dazatynibem w dawce 70 mg (co odpowiada 55 mg preparatu) podawanej 2x/dobę. Również mielosupresję obserwowano rzadziej w leczonych grupach po podaniu 100 mg (co odpowiada 79 mg preparatu) raz/dobę. Mediana czasu leczenia w grupie z zastosowaniem dawki 100 mg (co odpowiada 79 mg preparatu) raz/dobę wynosiła 37 m-cy (zakres 1 do 91 m-cy). Skumulowana częstość występowania wybranych działań niepożądanych, które zaobserwowano po zastosowaniu zalecanej dawki początkowej wynoszącej 100 mg (co odpowiada 79 mg preparatu) raz/dobę. Wybrane działania niepożądane obserwowane w badaniu III fazy dotyczącym optymalizacji dawkowania (nietolerancja lub oporność na imatynib w fazie przewlekłej CML) - szczegóły patrz ChPL. W badaniu III fazy dotyczącym optymalizacji dawkowania, u pacjentów z CML w fazie zaawansowanej i Ph+ ALL, mediana leczenia wynosiła 14 m-cy dla fazy akceleracji w CML, 3 m-ce dla mieloblastycznej postaci przełomu blastycznego w CML, 4 m-ce dla limfoblastycznej postaci przełomu blastycznego w CML i 3 m-ce dla Ph+ ALL. Wybrane działania niepożądane, które zaobserwowano po zastosowaniu zalecanej dawki początkowej 140 mg (co odpowiada 111 mg preparatu) raz/dobę. Oceniano również schemat dawkowania 70 mg (co odpowiada 55 mg preparatu) 2x/dobę. Schemat dawkowania 140 mg (co odpowiada 111 mg preparatu) raz/dobę miał profil skuteczności porównywalny ze schematem dawkowania 70 mg (co odpowiada 55 mg preparatu) 2x/dobę, lecz z korzystniejszym profilem bezpieczeństwa. Wybrane działania niepożądane obserwowane w badaniu III fazy dotyczącym optymalizacji dawkowania: CML w fazie zaawansowanej i Ph+ ALL - szczegóły patrz ChPL. Ponadto, przeprowadzono 2 badania w grupie 161 u dzieci i młodzieży z Ph+ ALL, którym podawano dazatynib w skojarzeniu z chemioterapią. W badaniu głównym wzięło udział 106 dzieci i młodzieży, którzy otrzymywali dazatynib w skojarzeniu z chemioterapią w sposób ciągły. W badaniu wspomagającym wzięło udział 55 dzieci i młodzieży, z czego 35 pacjentów otrzymywało dazatynib w skojarzeniu z chemioterapią w schemacie leczenia przerywanego (2 tyg. leczenia, a następnie 1-2 tyg. bez leczenia), a 20 pacjentów otrzymywało dazatynib w skojarzeniu z chemioterapią w sposób ciągły. W grupie 126 dzieci i młodzieży z Ph+ ALL leczonych dazatynibem w sposób ciągły, mediana czasu leczenia wynosiła 23,6 m-ca (zakres 1,4 do 33 m-cy). U 2 (1,6%) ze 126 dzieci i młodzieży z Ph+ ALL leczonych w sposób ciągły wystąpiły działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia. Poniżej wymieniono działania niepożądane występujące w tych dwóch badaniach z udziałem dzieci i młodzieży z częstością >10% u pacjentów leczonych w sposób ciągły. Działania niepożądane odnotowane u ł10% dzieci i młodzieży z Ph+ i ALL leczonych dazatynibem w sposób ciągły w skojarzeniu z chemioterapią (N=126). Neutropenia z gorączką: wszystkie stopnie: 27 %; Stopień 3/4: 26,2%. Nudności: wszystkie stopnie: 20,6%; Stopień 3/4: 5,6%. Wymioty: wszystkie stopnie: 20,6; Stopień 3/4: 4,8%. Ból brzucha: wszystkie stopnie: 14,3%; Stopień 3/4: 3,2%. Biegunka: wszystkie stopnie: 12,7%; Stopień 3/4: 4,8%. Gorączka: wszystkie stopnie: 12,7%; Stopień 3/4: 5,6%. Bóle głowy: wszystkie stopnie: 11,1%; Stopień 3/4: 4,8%. Zmniejszone łaknienie: wszystkie stopnie: 10,3%; Stopień 3/4: 4,8%. Zmęczenie: wszystkie stopnie: 10,3%; Stopień 3/4: 0%. W badaniu dotyczącym nowo rozpoznanej CML w fazie przewlekłej, u pacjentów otrzymujących dazatynib, po co najmniej 12 m-cach obserwacji stwierdzono następujące nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych stopnia 3. lub 4.: neutropenia (21%), małopłytkowość (19%) i niedokrwistość (10%). Po co najmniej 60 m-cach obserwacji łączne wskaźniki występowania neutropenii, małopłytkowości i niedokrwistości wynosiły, odpowiednio 29%, 22% i 13%. U pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej leczonych dazatynibem, u których stwierdzono mielosupresję stopnia 3. lub 4., powrót do stanu wyjściowego następował zwykle po krótkim zaprzestaniu podawania i/lub zmniejszeniu dawki, natomiast u 1,6% pacjentów, po co najmniej 12 m-cach obserwacji, zaprzestano leczenia na stałe. Po co najmniej 60 m-cach obserwacji łączny wskaźnik zaprzestania leczenia na stałe z powodu mielosupresji stopnia 3. lub 4. wynosił 2,3%. U pacjentów z CML z opornością lub nietolerancją na wcześniejsze leczenie imatynibem stwierdzano zgodnie niedobór krwinek (małopłytkowość, neutropenię oraz niedokrwistość). Jednakże, występowanie niedoboru krwinek było oczywiście zależne od stadium choroby. Zaburzenia hematologiczne stopnia 3/4 wg CTC w badaniach klinicznych u pacjentów z opornością lub nietolerancją na wcześniejsze leczenie imatynibem - szczegóły patrz ChPL. Łączne wskaźniki dotyczące cytopenii stopnia 3. lub 4. wśród pacjentów leczonych dawką 100 mg (co odpowiada 79 mg preparatu) raz/dobę były podobne po 2 i 5 latach, w tym dla: neutropenii (35% vs. 36%), małopłytkowości (23% vs. 24%) i niedokrwistości (13% vs. 13%). U pacjentów, u których wystąpiło zahamowanie czynności szpiku kostnego stopnia 3. lub 4., powrót wartości morfotycznych krwi do normy następował w większości przypadków po krótkim okresie wstrzymania leku i/lub zmniejszenia dawki. W przypadku 5% pacjentów konieczne było całkowite zakończenie podawania preparatu. W przeważającej części pacjenci kontynuowali leczenie bez nawrotu objawów supresji szpiku kostnego. W badaniu dotyczącym nowo rozpoznanej CML w fazie przewlekłej, hipofosfatemię stopnia 3. lub 4. stwierdzono u 4% pacjentów otrzymujących dazatynib, a zwiększenie aktywności transaminaz oraz stężenia kreatyniny i bilirubiny stopnia 3. lub 4. stwierdzono u Ł1% pacjentów po co najmniej 12 m-cach obserwacji. Po co najmniej 60 m-cach obserwacji łączny wskaźnik występowania hipofosfatemii stopnia 3. lub 4. wynosił 7%, zwiększonego stężenia kreatyniny i bilirubiny stopnia 3. lub 4. wynosił 1%, a zwiększenia aktywności transaminaz stopnia 3. lub 4. pozostał na poziomie 1%. Nie zaprzestano leczenia dazatynibem z powodu zaburzeń tych biochemicznych wskaźników laboratoryjnych. Podwyższoną aktywność aminotransferaz lub stężenie bilirubiny stopnia 3. lub 4. obserwowano u 1% pacjentów z CML (opornych na lub nietolerujących imatynibu) w fazie przewlekłej, natomiast u 1 do 7% pacjentów z zaawansowanymi postaciami CML oraz z Ph+ ALL. Poziomy te wyrównywały się zazwyczaj po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia. W badaniu III fazy dotyczącym optymalizacji dawkowania w fazie przewlekłej CML podwyższoną aktywność aminotransferaz lub stężenie bilirubiny stopnia 3. lub 4. obserwowano u Ł1% pacjentów z podobnie małą częstością w 4 leczonych grupach. W badaniu III fazy dotyczącym optymalizacji dawkowania w fazie zaawansowanej CML i Ph+ ALL, podwyższoną aktywność aminotransferaz lub stężenie bilirubiny stopnia 3. lub 4. obserwowano u od 1% do 5% pacjentów w grupach badanych. U około 5% pacjentów leczonych dazatynibem, u których wyjściowe stężenie wapnia w surowicy krwi było prawidłowe, w którymś momencie leczenia występowała przemijająca hipokalcemia stopnia 3. lub 4. W przeważającej większości przypadków nie obserwowano związku pomiędzy obniżeniem stężenia wapnia a objawami klinicznymi. U pacjentów z hipokalcemią stopnia 3. lub 4. uzyskiwano zazwyczaj prawidłowe stężenie wapnia po doustnej suplementacji wapniem. Hipokalcemię, hipokaliemię i hipofosfatemię stopnia 3 i 4 obserwowano u pacjentów we wszystkich fazach CML, ale u pacjentów z mieloblastyczną lub limfoblastyczną postacią przełomu blastycznego CML oraz z Ph+ ALL ze zwiększoną częstością. Zwiększenie stężenia kreatyniny stopnia 3. lub 4. obserwowano u <1% pacjentów w fazie przewlekłej CML, a u pacjentów w fazie zaawansowanej CML ze wzrastającą częstością od 1 do 4%. Profil bezpieczeństwa dazatynibu stosowanego w monoterapii u dzieci i młodzieży z Ph+ CML-CP był porównywalny do profilu bezpieczeństwa u dorosłych. Profil bezpieczeństwa dazatynibu stosowanego w skojarzeniu z chemioterapią u dzieci i młodzieży z Ph+ ALL był zgodny ze znanym profilem bezpieczeństwa dazatynibu u dorosłych oraz oczekiwanymi działaniami związanymi z chemioterapią, z wyjątkiem niższego odsetka przypadków wysięku opłucnowego u dzieci i młodzieży w porównaniu do dorosłych. W badaniach z udziałem dzieci i młodzieży z CML częstość występowania nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych była zgodna ze znanym profilem parametrów laboratoryjnych u dorosłych. W badaniach z udziałem dzieci i młodzieży z ALL częstość występowania nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych była zgodna ze znanym profilem parametrów laboratoryjnych u dorosłych pacjentów z ostrą białaczką stosujących chemioterapię zasadniczą. Chociaż profil bezpieczeństwa dazatynibu u osób w podeszłym wieku i w populacji młodszych pacjentów był podobny, u pacjentów w wieku 65 lat i starszych wystąpienie częściej obserwowanych działań niepożądanych, takich jak zmęczenie, wysięk opłucnowy, duszność, kaszel, krwotok w dolnym odcinku przewodu pokarmowego, zaburzenia apetytu jest bardziej prawdopodobne i wystąpienie rzadziej obserwowanych działań niepożądanych takich jak wzdęcia, zawroty głowy, wysięk osierdziowy, zastoinowa niewydolność serca, zmniejszenie masy ciała jest bardziej prawdopodobne i dlatego należy ich dokładnie monitorować.PrzedawkowanieDoświadczenie z przedawkowaniem dazatynibu w badaniach klinicznych jest ograniczone do pojedynczych przypadków. Największe przedawkowanie po podaniu 221 mg preparatu/dobę przez 1 tydz. opisano u 2 pacjentów i u obu stwierdzono istotne zmniejszenie ilości płytek. Ponieważ podawanie dazatynibu jest związane z mielosupresją stopnia 3. lub 4., pacjenci, którzy przyjmują dawkę większą niż zalecana powinni być ściśle monitorowani w kierunku mielosupresji i należy wdrożyć odpowiednie leczenie podtrzymujące.DziałanieDazatynib hamuje aktywność kinazy BCR-ABL oraz rodziny kinaz SRC równocześnie hamuje też inne, liczne, wybrane kinazy onkogenne, w tym c-KIT, kinazy receptora efryny (EPH) oraz receptora PDGFb Dazatynib jest silnym, subnanomolarnym inhibitorem kinazy BCR-ABL, działającym w zakresie stężeń 0,6-0,8 nM. Łączy się on zarówno z nieaktywną jak i aktywną postaci. enzymu BCR-ABL. In vitro, dazatynib wykazuje aktywność w liniach komórek białaczkowych, reprezentujących odmiany zarówno białaczki wrażliwej jak i opornej na imatynib. Badania przedkliniczne wskazują, że dazatynib może przełamać oporność wynikającą ze zwiększonej ekspresji BCR-ABL, z mutacji domeny kinazy BCR-ABL, aktywacji alternatywnych dróg sygnalizacyjnych obejmujących kinazy rodziny SRC (LYN, HCK) oraz zwiększoną ekspresję genu determinującego oporność wielolekową. Dodatkowo, dazatynib hamuje kinazy rodziny SRC w stężeniach subnanomolarnych. In vivo, w kilku oddzielnych eksperymentach z zastosowaniem mysiego modelu CML, dazatynib zapobiegał progresji fazy przewlekłej CML do fazy blastycznej i przedłużał czas przeżycia myszy z komórkami CML przeniesionymi od pacjentów i umiejscowionymi w różnych miejscach, w tym także w OUN.Skład1 tabl. powl. 16 mg, 40 mg, 63 mg, 79 mg lub 111 mg zawiera 15,8 mg, 39,5 mg, 63,2 mg, 79,0 mg lub 110,6 mg dazatynibu (w postaci dazatynibu bezwodnego).
Rx-z
GrejpfrutLek może wchodzić w interakcje z sokiem grejpfrutowym. Sok grejpfrutowy może nasilić wchłanianie leku z przewodu pokarmowego, a co za tym idzie zwiększyć jego stężenie w organizmie i nasilić działanie, nawet do wystąpienia działania toksycznego.
LaktacjaLek może przenikać do mleka kobiet karmiących piersią.
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Wykaz BProdukt leczniczy zawierający substancję czynną silnie działającą.
DLek może być przyjmowany niezależnie od posiłków.
Komentarze
[ z 0]