WskazaniaDoksorubicyna jest wskazana do stosowania w leczeniu następujących chorób nowotworowych drobnokomórkowy rak płuca (ang. SCLC), rak piersi, zaawansowany rak jajnika, rak pęcherza moczowego (dopęcherzowo), leczenie neoadjuwantowe i adjuwantowe kostniakomięsaka, zaawansowany mięsak tkanek miękkich u dorosłych, mięsak Ewinga, ziarnica złośliwa (choroba Hodgkina), chłoniak nieziarniczy (ang. Non-Hodgkin's lymphoma), ostra białaczka limfatyczna, ostra białaczka szpikowa, zaawansowany szpiczak mnogi, zaawansowany lub nawrotowy rak trzonu macicy, guz Wilmsa, zaawansowany rak brodawczakowaty i/lub pęcherzykowy tarczycy, rak anaplastyczny tarczycy, zaawansowany nerwiak niedojrzały. Doksorubicynę często stosuje się w schemacie chemioterapii skojarzonej z innymi lekami cytotoksycznymi.DawkowanieDoksorubicynę w postaci roztw. do inf. należy podawać wyłącznie pod nadzorem lekarza wykwalifikowanego, mającego duże doświadczenie w stosowaniu leków cytotoksycznych. Pacjenci muszą być także regularnie i dokładnie monitorowani w trakcie leczenia. Z powodu ryzyka często powodującej zgon kardiomiopatii, ryzyko i korzyści dla danego pacjenta powinny być ocenione przed każdym podaniem. Doksorubicynę podaje się dożylnie i do pęcherza moczowego. Nie wolno jej podawać doustnie, podskórnie, domięśniowo lub dokanałowo. Doksorubicynę można podawać w bolusie trwającym kilka minut, w krótkim wlewie trwającym do godz. lub we wlewie ciągłym nie dłuższym niż 96 h. Roztw. podaje się przez cewnik swobodnie trwającego wlewu dożylnego 0,9% roztw. chlorku sodu (9 mg/ml) do wstrzykiwań lub 5% roztw. glukozy (50 mg/ml) do wstrzykiwań w ciągu 2-15 minut. Technika ta minimalizuje ryzyko zakrzepowego zapalenia żył lub wynaczynienia poza żyłę, które mogą prowadzić do miejscowego, ciężkiego zapalenia tkanki łącznej, powstawania pęcherzy i martwicy tkanek. Nie zaleca się wykonywania bezpośredniego wstrzyknięcia dożylnego, ze względu na możliwość wynaczynienia, które może wystąpić nawet w przypadku prawidłowego wkłucia do światła naczynia żylnego potwierdzonego aspiracją krwi przez igłę. Podanie dożylne. Dawka doksorubicyny zależy od schematu dawkowania, stanu ogólnego i wcześniejszego leczenia pacjenta. Dawka chlorowodorku doksorubicyny może się różnić w zależności od wskazania (guzy lite lub ostra białaczka) oraz zastosowanego określonego schematu leczenia (lek może być podawany w monoterapii, w skojarzeniu z innymi środkami cytotoksycznymi lub jako część wielodyscyplinarnej procedury, która obejmuje połączenie chemioterapii, zabiegu chirurgicznego i radioterapii oraz leczenia hormonalnego). Monoterapia. Dawka jest zazwyczaj obliczana na podstawie powierzchni ciała (mg/m2). Na tej podstawie, w przypadku stosowania doksorubicyny w monoterapii, zalecana dawka wynosi 60-75 mg/m2 powierzchni ciała (pc.), co 3 tyg. Schemat leczenia skojarzonego. W przypadku podawania chlorowodorku doksorubicyny jednocześnie z innymi środkami przeciwnowotworowymi o nakładającej się toksyczności, takimi jak duże dawki dożylne cyklofosfamidu lub związkami pochodnymi antracyklin, takimi jak daunorubicyna, idarubicyna i/lub epirubicyna, dawkowanie doksorubicyny należy zmniejszyć do 30-60 mg/m2 pc., co 3-4 tyg. U pacjentów, którzy nie mogą otrzymać pełnej dawki leku (np. w przypadku immunosupresji, podeszłego wieku) alternatywne dawkowanie wynosi 15-20 mg/m2 pc. na tydzień. Podanie do pęcherza moczowego. Doksorubicyna może być stosowana w postaci wlewki do pęcherza moczowego w leczeniu powierzchownego raka pęcherza moczowego lub w profilaktyce wznowy guza po przezcewkowej resekcji u pacjentów z wysokim ryzykiem nawrotu. W miejscowym leczeniu powierzchownego raka pęcherza moczowego zaleca się podanie we wlewce do pęcherza moczowego dawki chlorowodorku doksorubicyny 30-50 mg w 25-50 ml 0,9% roztw. chlorku sodu (soli fizjologicznej) do wstrzykiwań (9 mg/ml). Optymalne stężenie wynosi 1 mg/ml. Zwykle roztwór należy utrzymywać w pęcherzu moczowym przez 1-2 h. W tym czasie pacjenta należy obracać o 90° co 15 minut. W celu uniknięcia zbędnego rozcieńczenia moczem, pacjent nie powinien przyjmować żadnych płynów przez 12 h przed leczeniem (co powinno zmniejszyć objętość wytwarzanego moczu do około 50 ml/h). Wlewka może być powtarzana w odstępach od 1 tyg. do 1 m-ca w zależności od tego czy leczenie jest terapeutyczne czy profilaktyczne. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby. W związku z tym, że doksorubicyna jest metabolizowana głównie w wątrobie i wydalana z żółcią, eliminacja produktu leczniczego może ulec opóźnieniu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub zahamowaniem przepływu żółci, co może prowadzić do wystąpienia ciężkich skutków wtórnych. Ogólne zalecenia modyfikacji dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są oparte na stężeniu bilirubiny w surowicy: stężenie bilirubiny w surowicy: 20-50 mikromoli/l: 1/2 dawki zwykle stosowanej. Stężenie bilirubiny w surowicy: > 50 mikromoli/l: 1/4 dawki zwykle stosowanej. Doksorubicyna jest przeciwwskazana u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z niewydolnością nerek (GFR <10 ml/min) należy podać jedynie 75% planowanej dawki. W celu uniknięcia kardiomiopatii, zaleca się, aby otrzymana w ciągu życia całkowita, skumulowana dawka doksorubicyny (w tym leków pochodnych, takich jak daunorubicyna) nie przekroczyła 450-550 mg/m2 pc. U pacjentów z chorobą serca jednocześnie poddanych napromienianiu śródpiersia i/lub mięśnia sercowego, leczonych wcześniej środkami alkilującymi i u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka (nadciśnienie tętnicze od ponad 5 lat, z wcześniejszym uszkodzeniem naczyń wieńcowych, zastawek lub mięśnia sercowego, w wieku powyżej 70 lat), nie powinno się przekraczać maks. dawki skumulowanej 400 mg/m2. U tych pacjentów należy monitorować czynność serca. Dawkowanie u dzieci. Może być konieczne zmniejszenie dawki u dzieci. Należy zapoznać się z protokołami leczenia i specjalistycznym piśmiennictwem. Pacjenci otyli. U pacjentów otyłych konieczne może być rozważenie zmniejszenia dawki początkowej lub wydłużenie odstępów między dawkami.PrzeciwwskazaniaNadwrażliwość na substancję czynną (chlorowodorek doksorubicyny) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Przeciwwskazania do podawania dożylnego: nadwrażliwość na antracenodiony lub inne antracykliny, wyraźne przedłużenie zahamowania czynności szpiku kostnego i/lub ciężkie zapalenie jamy ustnej spowodowane uprzednim leczeniem środkami cytotoksycznymi i/lub napromienianiem, uprzednie leczenie antracyklinami, aż do osiągnięcia maks. dawki skumulowanej, zakażenie uogólnione, ciężkie zaburzenia czynności wątroby, ciężkie arytmie, niewydolność serca, przebyty zawał mięśnia sercowego, ostra zapalna choroba serca, zwiększona skłonność do krwawień, karmienie piersią. Przeciwwskazania do podania do pęcherza moczowego: guzy inwazyjne penetrujące ścianę pęcherza moczowego (poza T1), zapalenie pęcherza moczowego, krwiomocz, trudności z wprowadzeniem cewnika do pęcherza moczowego (np. w przypadku występowania dużych guzów pęcherza), karmienie piersią, zakażenie dróg moczowych. Doksorubicyny nie można podawać w okresie ciąży i karmienia piersią.Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościDoksorubicynę w postaci roztw. do inf. należy podawać wyłącznie pod nadzorem lekarza wykwalifikowanego i doświadczonego w stosowaniu leków cytotoksycznych dożylnie lub dopęcherzowo. Chlorowodorek doksorubicyny może nasilać toksyczność innych terapii przeciwnowotworowych. Należy przeprowadzać uważna kontrolę czy nie występują możliwe powikłania kliniczne, w szczególności u pacjentów w podeszłym wieku, u pacjentów z chorobą serca w wywiadzie lub zahamowaniem czynności szpiku kostnego lub pacjentów wcześniej leczonych antracyklinami lub napromienianiem śródpiersia. Na początku leczenia doksorubicyną pacjenci wymagają ścisłej obserwacji i rozległego monitorowania laboratoryjnego. Dlatego, zaleca się hospitalizację pacjentów, przynajmniej w początkowej fazie leczenia. Podczas okresu przyjmowania leku, doksorubicyna może powodować bezpłodność. Leczenie pacjentów doksorubicyną można rozpocząć po ustąpieniu ostrych objawów działania toksycznego zastosowanego wcześniej leczenia cytotoksycznego (takich jak: zapalenie jamy ustnej, neutropenia, małopłytkowość i uogólnione zakażenia). Przed rozpoczęciem leczenia doksorubicyną i w jego trakcie, zaleca się przeprowadzenie następujących badań monitorujących (częstość badań będzie zależeć od ogólnego stanu pacjenta, wielkości dawki i jednocześnie stosowanych leków): zdjęcia rentgenowskie płuc i klatki piersiowej oraz badanie EKG, regularna kontrola czynności serca ocena frakcji wyrzutowej lewej komory - ang. LVEF poprzez np. badanie EKG, UKG i MUGA (angiokardiografia izotopowa wielobramkowa), codzienne kontrolowanie stanu jamy ustnej i gardła czy nie występują zmiany błony śluzowej, badania krwi: hematokryt, płytki krwi, morfologia krwi z rozmazem, aminotransferazy glutaminianowo pirogronowa (SGPT) i glutaminianowo szczawiooctowa (SGOT), dehydrogenaza mleczanowa (LDH), bilirubina i kwas moczowy. Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się przeprowadzenie oceny czynności wątroby z zastosowaniem standardowych testów, takich jak badanie aktywności AspAT, AlAT, alkalicznej fosfatazy, stężenia bilirubiny, a także czynności nerek. Analizę LVEF z zastosowaniem ultrasonografii lub scyntygrafii serca należy przeprowadzić w celu optymalizacji stanu serca pacjenta. Kontrolę tę należy przeprowadzić przed rozpoczęciem leczenia i po każdym podaniu dawki skumulowanej wynoszącej ok. 100 mg/m2. Kardiotoksyczność stanowi ryzyko związane z leczeniem antracyklinami, które może objawiać się w postaci zdarzeń wczesnych (tj.ostrych) lub późnych (tj. opóźnionych). Wczesna kardiotoksyczność doksorubicyny obejmuje głównie przyspieszenie zatokowe i/lub nieprawidłowości w EKG, takie jak nieswoiste zmiany segmentu ST-T (odcinka ST lub załamka T). Opisywano także częstoskurcze, w tym przedwczesne pobudzenia komorowe i częstoskurcz komorowy, bradykardię, a także blok przedsionkowo-komorowy i blok odnogi. Objawy te zwykle wskazują na przemijającą ostrą toksyczność. Spłaszczenie i poszerzenie zespołu załamków QRS poza wartości prawidłowe może wskazywać na kardiomiopatię indukowaną chlorowodorkiem doksorubicyny. Z reguły, u pacjentów z prawidłową wartością wyjściową LVEF (=50%), zmniejszenie całkowitej wartości LVEF o 10% lub jej zmniejszenie do wartości poniżej 50% wartości progowej wskazuje na zaburzenia czynności serca. W takiej sytuacji należy dokładnie rozważyć leczenie chlorowodorkiem doksorubicyny. Opóźniona kardiotoksyczność zwykle rozwija się w późniejszej fazie leczenia doksorubicyną lub w ciągu 2-3 m-cy po zakończeniu leczenia, lecz opisywano także późniejsze zdarzenia kilka m-cy lub nawet lat po zakończeniu leczenia. Opóźniona kardiomiopatia przejawia się zmniejszeniem frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) i/lub objawami subiektywnymi i obiektywnymi zastoinowej niewydolności serca (ang. CHF), takimi jak duszność, obrzęk płuc, obrzęk opadowy, powiększenie serca i wątroby, skąpomocz, wodobrzusze, wysięk opłucnowy i rytm cwałowy. Opisywano także działania podostre, takie jak zapalenie osierdzia i/lub zapalenie mięśnia sercowego. Zagrażająca życiu zastoinowa niewydolność serca jest najcięższą postacią kardiomiopatii indukowanej antracyklinami i stanowi działanie toksyczne leku ograniczające dawkę skumulowaną. Przed rozpoczęciem leczenia doksorubicyną u pacjentów należy ocenić czynność serca oraz kontrolować ją w trakcie leczenia w celu zminimalizowania ryzyka wystąpienia ciężkiej niewydolności serca. Ryzyko to można zmniejszyć, regularnie monitorując LVEF w trakcie leczenia i niezwłocznie przerywając leczenie doksorubicyną po wystąpieniu pierwszych objawów zaburzeń czynności serca. Właściwe metody ilościowe do powtarzanej oceny czynności serca (ocena LVEF) obejmują angiografię wielobramkową z zastosowaniem radionuklidu (MUGA) lub echokardiografię (ECHO). Podstawowa ocena czynności serca z badaniem EKG lub badaniem MUGA lub ECHO, jest zalecana szczególnie u pacjentów z zwiększonymi czynnikami ryzyka kardiotoksyczności. Należy powtarzać ocenę LVEF w badaniach MUGA lub ECHO, zwłaszcza przy wyższych skumulowanych dawkach antracyklin. Ocenę czynności serca należy przeprowadzać z zastosowaniem tej samej techniki badania przez cały okres obserwacji. Prawdopodobieństwo wystąpienia zastoinowej niewydolności serca, szacowane na ok. 1-2% przy dawce skumulowanej 300 mg/m2, powoli zwiększa się do całkowitej dawki skumulowanej 450-550 mg/m2 . Następnie ryzyko zastoinowej niewydolności serca wzrasta znacznie; dlatego też nie zaleca się przekraczania maks. dawki skumulowanej 550 mg/m2. Kardiotoksyczność po zastosowaniu doksorubicyny może wystąpić także przy mniejszych dawkach skumulowanych, jeśli u pacjenta występują inne potencjalne czynniki ryzyka kardiotoksyczności (choroby układu krążenia w wywiadzie, uprzednie leczenie innymi antracyklinami lub antracenodionami, wcześniejsza lub równoczesna radioterapia na okolice śródpiersia i/lub osierdzia, a także równoczesne stosowanie produktów leczniczych ze zdolnością hamowania kurczliwości serca, w tym cyklofosfamid i 5-FU). Dlatego należy dokładnie kontrolować czynność serca. Prawdopodobnie toksyczność doksorubicyny i innych antracyklin lub antracenedionów jest addytywna. Główną drogą eliminacji doksorubicyny jest wątroba i drogi żółciowe. Przed rozpoczęciem leczenia doksorubicyną oraz w jego trakcie należy oceniać całkowite stężenie bilirubiny w surowicy. U pacjentów ze zwiększonym stężeniem bilirubiny klirens leku może być wolniejszy ze zwiększeniem ogólnej toksyczności. U pacjentów tych zaleca się stosowanie mniejszych dawek. Pacjenci z ciężką niewydolnością wątroby nie powinni otrzymywać doksorubicyny. Doksorubicyna może powodować zahamowanie czynności szpiku kostnego. Przed każdym cyklem leczenia doksorubicyną oraz podczas każdego cyklu należy wykonywać badania hematologiczne, w tym liczbę białych krwinek (ang. WBC) w morfologii krwi z rozmazem. Głównym objawem toksyczności hematologicznej doksorubicyny jest zależna od dawki, przemijająca leukopenia i/lub granulocytopenia (neutropenia) i jest to najczęstsze ograniczające dawkę ostre działanie toksyczne tego leku. Leukopenia i neutropenia zazwyczaj osiągają nadir pomiędzy 10. do 14. dniem po podaniu leku. Liczba leukocytów i/lub neutrofilów w większości przypadków wraca do prawidłowych wartości do dnia 21. Należy rozważyć zmniejszenie dawki lub wydłużenie odstępów między kolejnymi dawkami, jeśli parametry krwi nie są prawidłowe. Mogą także wystąpić małopłytkowość i niedokrwistość. Do następstw klinicznych ciężkiego zahamowania czynności szpiku kostnego należą gorączka, zakażenia, sepsa i/lub posocznica, wstrząs septyczny, krwawienie, niedotlenienie tkanek lub zgon. U pacjentów leczonych antracyklinami (w tym doksorubicyną) opisywano wtórną białaczkę z fazą preleukemiczną lub bez tej fazy. Wtórna białaczka występuje częściej, gdy leki te są podawane w połączeniu ze środkami przeciwnowotworowymi uszkadzającymi DNA, gdy pacjenci byli wcześniej intensywnie leczeni lekami cytotoksycznymi lub gdy dawki antracyklin były zwiększane. W białaczkach tego typu okres utajenia może trwać 1-3 lata. Podanie doksorubicyny do pęcherza moczowego może spowodować objawy chemicznego zapalenia pęcherza moczowego (tj. bolesne lub utrudnione oddawanie moczu, częste oddawanie moczu, moczenie nocne, stranguria, krwiomocz, martwica ściany pęcherza moczowego). Szczególnej uwagi wymagają problemy związane z cewnikowaniem (tj. zwężenie cewki moczowej spowodowane przez naciekający guz pęcherza moczowego). Droga podania do pęcherza moczowego jest przeciwwskazana w przypadku występowania guzów penetrujących ściany pęcherza moczowego (poza T1). Droga podania za pomocą cewnika do pęcherza moczowego nie powinna być stosowana u pacjentów z guzami penetrującymi ścianę pęcherza moczowego, zakażeniem dróg moczowych i stanami zapalnymi pęcherza moczowego. Stężenie kwasu moczowego w surowicy może zwiększyć się podczas leczenia. W przypadku hiperurykemii należy rozpocząć terapię lekami zmniejszającymi stężenie kwasu moczowego we krwi. Objawy żołądkowo-jelitowe: zaleca się zapobiegawcze stosowanie środków przeciwwymiotnych. Uwaga: doksorubicyny nie wolno stosować w przypadku występowania stanów zapalnych, owrzodzeń lub biegunki. Podanie poza żyłę może prowadzić do miejscowej martwicy i zakrzepowego zapalenia żył. Piekący ból w miejscu podania wlewu może wskazywać na wynaczynienie pozażylne. Jeśli nastąpi wynaczynienie, należy natychmiast przerwać wstrzykiwanie lub wlew leku; igłę należy pozostawić wkłutą w żyle na krótki czas, po czym usunąć ją po aspiracji krwi. W przypadku wynaczynienia należy rozpocząć wlew dożylny deksrazoksanem nie później niż 6 h po wynaczynieniu (patrz ChPL dla deksrazoksanu). Jeśli deksrazoksan jest przeciwwskazany do stosowania, zaleca się miejscowe zastosowanie 99% dimetylosulfotlenku w miejscu o polu dwa razy większym niż miejsce podania (4 krople na 10 cm2 powierzchni skóry), po czym powtarzać to 3x/dobę przez okres co najmniej 14 dni. Jeśli to konieczne, należy rozważyć opracowanie chirurgiczne rany. Ze względu na antagonistyczne działanie, w miejscu wynaczynienia należy położyć okład z lodu po zastosowaniu dimetylosulfotlenku (zwężenie naczynia vs. rozszerzenie naczynia), np. w celu złagodzenia bólu. U pacjentów otrzymujących deksrazoksan w celu leczenia wynaczynienia indukowanego antracyklinami nie wolno stosować dimetylosulfotlenku W piśmiennictwie inne środki traktowane są kontrowersyjnie i nie mają określonej wartości. Opisywano również działania toksyczne indukowane napromienianiem (dotyczące mięśnia sercowego, błon śluzowych, skóry i wątroby). Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów poddanych radioterapii w przeszłości, poddawanych radioterapii obecnie lub u pacjentów, u których planuje się zastosowanie radioterapii. U tych pacjentów istnieje szczególne ryzyko wystąpienia miejscowych reakcji w polu naświetlania (ang. recall phenomenon -"reakcja pamięci promieniowania") podczas stosowania chlorowodorku doksorubicyny. Zgłaszano związane z tym przypadki ciężkiej, czasami kończącej się zgonem hepatotoksyczności (uszkodzenie wątroby). Wcześniejsze napromienianie śródpiersia zwiększa kardiotoksyczność doksorubicyny. Szczególnie w takim przypadku, nie wolno przekraczać dawki skumulowanej 400 mg/m2. Doksorubicyna może wykazywać działanie genotoksyczne. Podczas okresu przyjmowania leku, doksorubicyna może powodować bezpłodność. U kobiet doksorubicyna może powodować brak miesiączki. Chociaż owulacja i miesiączka zwykle wracają po zakończeniu leczenia, może dojść do wystąpienia przedwczesnej menopauzy. Kobiety nie powinny zachodzić w ciążę w trakcie leczenia i przez sześć miesięcy po jego zakończeniu. Doksorubicyna wykazuje działanie mutagenne i może indukować uszkodzenie chromosomalne w ludzkich plemnikach. Oligospermia lub azoospermia mogą być trwałe; jakkolwiek donoszono, że liczba plemników w nasieniu w niektórych przypadkach wraca do prawidłowego poziomu. Może to nastąpić kilka lat po zakończeniu leczenia. Mężczyźni poddawani leczeniu doksorubicyną powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji. Zaleca się, aby mężczyźni leczeni doksorubicyną nie starali się o dziecko podczas trwania leczenia i przez 6 m-cy po jego zakończeniu. Powinni oni też zasięgnąć porady w sprawie przechowywania nasienia zebranego przed leczeniem, z powodu ryzyka wystąpienia niepłodności po leczeniu doksorubicyną. Doksorubicyna może zwiększać toksyczność innego leczenia przeciwnowotworowego. Opisywano zaostrzenie indukowanego cyklofosfamidem krwotocznego zapalenia pęcherza oraz nasilenie hepatotoksyczności 6-merkaptopuryny. Przypadkowo zgłaszano powikłania w trakcie stosowania doksorubicyny, takie jak zakrzepowe zapalenie żył i powikłania zakrzepowo-zatorowe, w tym zatorowość płucna (która w niektórych przypadkach prowadziła do zgonu). Nie jest zazwyczaj zalecane stosowanie tego produktu leczniczego w połączeniu z żywymi, atenuowanymi szczepionkami. Należy unikać kontaktu z osobami niedawno zaszczepionymi przeciw polio (poliomyelitis). U otyłych pacjentów (tj. o mc. >130% idealnej masy) dochodzi do zmniejszenia klirensu ogólnoustrojowego doksorubicyny. Doksorubicyna może wywoływać hiperurykemię w wyniku nasilonego katabolizmu puryn, który towarzyszy szybkiemu rozpadowi komórek nowotworowych po podaniu cytostatyku (zespół lizy guza). Po rozpoczęciu leczenia (chemioterapii), należy ocenić stężenie kwasu moczowego, potasu, fosforanu wapnia i kreatyniny we krwi. Nawodnienie, alkalizacja moczu oraz profilaktyka z zastosowaniem allopurinolu w celu zapobiegania hiperurykemii mogą ograniczyć do minimum potencjalne powikłania zespołu lizy guza. Kłucie lub pieczenie w miejscu podania może oznaczać wynaczynienie niewielkiego stopnia. Jeśli podejrzewa się wynaczynienie lub wynaczynienie wystąpi, należy natychmiast przerwać wlew i rozpocząć podawanie do innego naczynia krwionośnego. Chłodzenie okolic miejsca podania przez 24 h może zmniejszyć dyskomfort. Pacjenta należy uważnie kontrolować przez kilka tyg. Konieczne mogą być zabiegi chirurgiczne. Chlorowodorek doksorubicyny może powodować czerwone zabarwienie moczu. Pacjentów należy poinformować, że nie stanowi to zagrożenia dla zdrowia. Dawek nie należy powtarzać w obecności lub w fazie rozwoju depresji szpiku kostnego albo owrzodzeń okolicy ust. Owrzodzenie okolicy ust może być poprzedzone uczuciem pieczenia w okolicy ust. Nie zaleca się powtarzania dawek w obecności tego objawu. Z powodu częstego występowaniem nudności i wymiotów, należy odradzać prowadzenie pojazdów lub obsługiwanie maszyn.InterakcjeKardiotoksyczność doksorubicyny zwiększa się po wcześniejszym lub jednoczesnym stosowaniu innych antracyklin lub innych potencjalnie kardiotoksycznych leków (np. 5-FU, cyklofosfamid lub paklitaksel) lub leków wpływających na czynność serca (jak antagoniści wapnia). Podczas stosowania doksorubicyny razem z wymienionymi powyżej środkami, musi być uważnie kontrolowana czynność serca. Jednoczesne stosowanie trastuzumabu z antracyklinami (takimi jak doksorubicyna) jest związane z wysokim ryzykiem kardiotoksyczności. Na chwilę obecną trastuzumab i antracykliny nie powinny być stosowane w skojarzeniu, z wyjątkiem dobrze kontrolowanych badań klinicznych, w których monitoruje się czynność serca. Stosowanie antracyklin po zakończeniu leczenia trastuzumabem może powodować zwiększenie ryzyka kardiotoksyczności. Jeśli to możliwe, należy zachować odpowiednio długi odstęp (do 22 tyg.) między zakończeniem leczenia trastuzumabem a rozpoczęciem leczenia antracyklinami. Konieczne jest dokładne monitorowanie czynności serca. Działanie toksyczne na wątrobę w wyniku stosowania doksorubicyny może być nasilone przez stosowanie innego leczenia szkodliwego dla wątroby (np. 6-merkaptopuryny). Doksorubicyna jest metabolizowana przy udziale cytochromu P450 (CYP450) i jest substratem transportera glikoproteiny P (Pgp). Jednoczesne stosowanie inhibitorów CYP450 i/lub glikoproteiny P może prowadzić do zwiększenia stężenia doksorubicyny w osoczu i w ten sposób zwiększać toksyczność. Odwrotnie, jednoczesne stosowanie induktorów CYP450, takich jak ryfampicyna i barbiturany może zmniejszać stężenia doksorubicyny w osoczu i zmniejszać jej skuteczność. Cyklosporyna, która jest inhibitorem CYP3A4 i glikoproteiny P zwiększa wartość AUC doksorubicyny i doksorubicynolu odpowiednio o 55% i 350%. Jednoczesne podawanie może wymagać dostosowania dawki. Wykazano również, że cymetydyna zmniejsza klirens osoczowy i zwiększa AUC doksorubicyny. Paklitaksel podany na krótko przed doksorubicyną może zmniejszać klirens i zwiększać stężenia doksorubicyny w osoczu. Niektóre dane wskazują na to, że interakcje są mniej wyraźne w przypadku podania doksorubicyny przed paklitakselem. Barbiturany mogą prowadzić do zwiększenia klirensu doksorubicyny w osoczu, podczas gdy jednoczesne podawanie fenytoiny może prowadzić do zmniejszenia stężeń fenytoiny w osoczu. Zgłoszono występowanie podwyższonych stężeń doksorubicyny w surowicy po jednoczesnym podaniu doksorubicyny i rytonawiru. Może być zwiększony toksyczny wpływ leczenia doksorubicyną w skojarzeniu z innymi lekami cytostatycznymi (np. cytarabina, cisplatyna, cyklofosfamid). Martwica jelita grubego z silnym krwawieniem i ciężkie zakażenia mogą wystąpić na skutek leczenia skojarzonego z cytarabiną. Klozapina może zwiększać ryzyko i ciężkość hematologicznej toksyczności doksorubicyny. Podczas leczenia doksorubicyną może wystąpić znaczna nefrotoksyczność amfoterycyny B. Doksorubicyna jest szybko metabolizowana i przeważnie eliminowana przez drogi żółciowe. Jednoczesne podawanie środków chemioterapeutycznych o znanym działaniu toksycznym dla wątroby (np. merkaptopuryna, metotreksat, streptozocyna) może potencjalnie zwiększać toksyczność doksorubicyny, w wyniku zmniejszonego klirensu wątrobowego leku. Dawkowanie doksorubicyny musi być modyfikowane, jeśli konieczne jest jednoczesne zastosowanie leków o działaniu hepatotoksycznym. Doksorubicyna jest silnym środkiem, zwiększającym wrażliwość na promieniowanie, a "reakcja pamięci promieniowania"(ang. recall pheomenon) wywoływana przez nią może zagrażać życiu. Każda poprzedzająca, jednoczesna lub późniejsza radioterapia może zwiększać kardiotoksyczność lub hepatotoksyczność doksorubicyny. Dotyczy to także jednoczesnego stosowania leków kardiotoksycznych lub hepatotoksycznych. Doksorubicyna może powodować zaostrzenie krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego wywołanego wcześniejszą terapią cyklofosfamidem. Leczenie doksorubicyną może prowadzić do zwiększenia stężenia kwasu moczowego w surowicy. Dlatego konieczne może być dostosowanie dawki środków obniżających stężenie kwasu moczowego. Doksorubicyna może zmniejszać dostępność biologiczną digoksyny po podaniu doustnym. Podczas leczenia doksorubicyną pacjenci nie powinni być szczepieni szczepionkami żywymi i powinni unikać kontaktu z osobami ostatnio szczepionymi szczepionką przeciwko polio.Ciąża i laktacjaDoksorubicynę wykryto w tkankach płodu (wątrobie, nerkach, płucach) w stężeniach kilkakrotnie większych niż w osoczu matki, co wskazuje na jej przenikanie przez łożysko. W badaniach na zwierzętach wykazano działanie teratogenne i toksyczne na zarodek i płód, a także działanie wysoce mutagenne w teście Amesa. Chlorowodorek doksorubicyny jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży. Z reguły, leki cytostatyczne powinno się podawać w czasie ciąży tylko wg ścisłych zaleceń, i gdy spodziewane korzyści dla matki przewyższają potencjalne zagrożenia dla płodu. W zakresie profilu bezpieczeństwa, zaleca się, aby mężczyźni planujący mieć dzieci przechowali nasienie zebrane przed leczeniem i nie planowali mieć dzieci w trakcie oraz przez 6 m-cy po zakończeniu leczenia. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia doksorubicyną i przez 6 m-cy po leczeniu. Istnieją doniesienia, że doksorubicyna jest wydzielana w mleku ludzkim. Nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią. Ze względu na to, że chlorowodorek doksorubicyny jest przeciwwskazany podczas karmienia piersią, podczas leczenia doksorubicyną należy przerwać karmienie piersią.Działania niepożądaneLeczenie doksorubicyną często powoduje działania niepożądane, a niektóre z tych działań są na tyle poważne, ze wymagane jest staranne monitorowanie pacjenta. Szybkość podawania i dawki mają wpływ na częstość występowania i rodzaj działań niepożądanych. Zahamowanie czynności szpiku kostnego jest ostrym działaniem niepożądanym ograniczającym dawkę, ale jest przeważnie przemijające. Do następstw klinicznych toksycznego działania doksorubicyny na szpik kostny i toksyczności hematologicznej mogą należeć gorączka, zakażenia, sepsa /posocznica, wstrząs septyczny, krwawienia, niedotlenienie tkanek lub zgon. Nudności i wymioty, jak również łysienie obserwuje się u prawie wszystkich pacjentów. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (często) sepsa, posocznica. Nowotwory łagodne i złośliwe: (rzadko) wtórna białaczka, gdy lek stosuje się w skojarzeniu z lekami przeciwnowotworowymi, które uszkadzają DNA, zespół lizy guza. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (często) zahamowanie czynności szpiku kostnego, leukopenia i neutropenia; (nieznana) trombocytopenia, niedokrwistość. Zaburzenia układu immunologicznego: (rzadko) reakcje anafilaktyczne. Zaburzenia endokrynologiczne: (nieznana) uderzenia gorąca. Zaburzenia oka: (rzadko) zapalenie spojówek. Zaburzenia serca: (często) kardiomiopatia (2%: np. zmniejszenie LVEF, duszność), zmiany w EKG (np. przyspieszenie zatokowe, tachyarytmia, częstoskurcz komorowy, bradykardia, blok odnóg); (nieznana) arytmia, niewydolność serca. Zaburzenia naczyniowe: (niezbyt często) zapalenie żył; (nieznana) zakrzepowe zapalenie żył, choroba zakrzepowo-zatorowa. Zaburzenia żołądka i jelit: (często) nudności, wymioty, zapalenie błony śluzowej, jadłowstręt, biegunka; (niezbyt często) krwawienie z przewodu pokarmowego, ból brzucha, owrzodzenie błon śluzowych jamy ustnej, gardła, przełyku i przewodu pokarmowego mogą wystąpić po jednoczesnym podaniu z cytarabiną, zgłaszano owrzodzenia i martwicę okrężnicy, w szczególności kątnicy. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (nieznana) skurcz oskrzeli, popromienne zapalenie płuc. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) łysienie; (niezbyt często) świąd, miejscowa reakcja nadwrażliwości w miejscu wcześniej napromienianym (ang. recall phenomenon "reakcja pamięci promieniowania"); (rzadko) pokrzywka, wysypka, rumień wzdłuż żyły, do której podawano iniekcje, przebarwienie skóry i paznokci, oddzielenie się płytki paznokciowej; (nieznana) niedotlenienie tkanek. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (często) reakcje miejscowe (chemiczne zapalenie pęcherza moczowego) mogą wystąpić przy leczeniu dopęcherzowym (np. zaburzone oddawanie moczu, częste oddawanie moczu, nocne moczenie nadmierne, uczucie pieczenia w cewce moczowej (stranguria), krwiomocz, martwica ściany pęcherza moczowego); (nieznana) ostra niewydolność nerek, hiperurykemia. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: (nieznana) brak miesiączki, niedobór plemników, brak plemników. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (niezbyt często) odwodnienie; (rzadko) reakcje anafilaktyczne, drżenie, gorączka, zawroty głowy; (nieznana) piekący lub parzący ból w miejscu podania, złe samopoczucie/osłabienie. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (nieznana) hepatotoksyczność, przemijające zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. Procedury medyczne i chirurgiczne: (nieznana) wynaczynienie może prowadzić do ciężkiego zapalenia tkanki łącznej. Powstawanie pęcherzy i miejscowa martwica tkanek mogą wymagać zabiegu chirurgicznego (w tym przeszczepu skóry).PrzedawkowanieOstre przedawkowanie doksorubicyny może prowadzić do zahamowania czynności szpiku (szczególnie leukopenii i małopłytkowości), zwykle w następnych 10-14 dniach po przedawkowaniu, działania toksycznego na przewód pokarmowy (głównie zapalenia błony śluzowej) i ostrych zmian w sercu, które mogą wystąpić w ciągu 24 h. Leczenie obejmuje dożylne podawanie antybiotyków, przetoczenie granulocytów i płytek krwi oraz leczenie objawów żołądkowo-jelitowych i objawów ze strony serca. Należy rozważyć przeniesienie pacjenta do jałowego pomieszczenia i zastosowanie krwiotwórczego czynnika wzrostu. Pojedyncze dawki 250 mg i 500 mg doksorubicyny okazały się śmiertelne. Przewlekłe przedawkowanie, ze skumulowaną dawką przekraczającą 550 mg/m2 pc. zwiększa ryzyko kardiomiopatii i może prowadzić do niewydolności serca, które należy leczyć, zgodne z standardowymi procedurami. Późna niewydolność serca może wystąpić do 6 m-cy po przedawkowaniu.DziałanieDoksorubicyna jest antybiotykiem antracyklinowym. Mechanizm działania nie został całkowicie wyjaśniony. Uważa się, że działanie przeciwnowotworowe chlorowodorku doksorubicyny odbywa się za pomocą cytotoksycznych mechanizmów, w szczególności zdolności wbudowania w DNA , hamowania enzymu topoizomerazy II, jak również przez tworzenie reaktywnych postaci tlenu (wolnych rodników). Wszystkie te mechanizmy wywierają negatywny wpływ na syntezę DNA: wbudowanie cząsteczki doksorubicyny do DNA hamuje działanie polimeraz RNA i DNA przez zaburzanie zdolności rozpoznawania zasad i specyficzności ich sekwencji. Hamowanie topoizomerazy-II powoduje pęknięcia w pojedynczych i podwójnych łańcuchach helisy DNA. Rozszczepienie DNA następuje także w reakcji chemicznej z reaktywnymi postaciami tlenu, takimi jak rodnik hydroksylowy OH. W wyniku tego procesu powstają mutacje i abberacje chromosomalne.Skład1 ml zawiera 2 mg chlorowodorku doksorubicyny.
Lz
LaktacjaLek może przenikać do mleka kobiet karmiących piersią.
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria DIstnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód, ale w pewnych sytuacjach klinicznych potencjalne korzyści z jego zastosowania przewyższają ryzyko (np. w stanach zagrażających życiu lub chorobach, w których inne, bezpieczne leki nie mogą być zastosowane lub są nieskuteczne).
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria DIstnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód, ale w pewnych sytuacjach klinicznych potencjalne korzyści z jego zastosowania przewyższają ryzyko (np. w stanach zagrażających życiu lub chorobach, w których inne, bezpieczne leki nie mogą być zastosowane lub są nieskuteczne).
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria DIstnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód, ale w pewnych sytuacjach klinicznych potencjalne korzyści z jego zastosowania przewyższają ryzyko (np. w stanach zagrażających życiu lub chorobach, w których inne, bezpieczne leki nie mogą być zastosowane lub są nieskuteczne).
Wykaz AProdukt leczniczy zawierający substancję czynną bardzo silnie działającą.
Upośledza !Produkt leczniczy, który może wpływać upośledzająco na sprawność psychofizyczną; jeżeli przepisana dawka i droga podania wskazują, że w okresie stosowania może pojawić się wyraźne upośledzenie sprawności psychomotorycznej, to należy udzielić pacjentowi wskazówek co do zachowania szczególnej ostrożności w zakresie prowadzenia pojazdów lub obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu bądź uprzedzić o konieczności czasowego zaniechania takich czynności.
Komentarze
[ z 0]