WskazaniaProdukt leczniczy w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem, jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z nawracającym i/lub opornym na leczenie szpiczakiem plazmocytowym (mnogim), którzy wcześniej otrzymali przynajmniej 2 schematy leczenia zawierające bortezomib i lek immunomodulujący.DawkowanieLeczenie produktem leczniczym powinno być rozpoczynane przez lekarza z doświadczeniem w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Zalecana dawka początkowa panobinostatu wynosi 20 mg, przyjmowana doustnie raz/dobę, w 1., 3., 5., 8., 10. i 12. dniu 21-dniowego cyklu. Początkowo pacjenci powinni otrzymać 8 cykli leczenia. Zaleca się, by pacjenci odnoszący kliniczne korzyści z leczenia kontynuowali terapię przez kolejnych osiem cykli. Całkowity czas trwania leczenia wynosi maks. 16 cykli (48 tyg.). Panobinostat jest podawany w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem. Przed rozpoczęciem leczenia skojarzonego należy dokładnie zapoznać się z drukami informacyjnymi bortezomibu i deksametazonu, sprawdzając czy nie będzie konieczne zmniejszenie dawki. Zalecana dawka bortezomibu to 1,3 mg/m2 pc., podawana we wstrzyk. Zalecana dawka deksametazonu to 20 mg przyjmowana doustnie, przy wypełnionym żołądku. Zalecany schemat dawkowania panobinostatu w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem (cykle 1-8) i (cykle 9-16) - szczegóły patrz ChPL. Zalecenia dotyczące monitorowania pacjentów. Morfologia krwi. Przed rozpoczęciem leczenia panobinostatem należy wykonać pełną morfologię krwi. Wyjściowa liczba płytek krwi powinna wynosić ł100 x 109/l, a wyjściowa bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ł1,0 x 109/l. Pełną morfologię krwi należy wykonywać często podczas leczenia (zwłaszcza przed każdym wstrzyk. bortezomibu, tj. w 1., 4., 8. i 11. dniu w cyklach 1-8 oraz w 1. i 8. dniu w cyklach 9-16), szczególnie pod kątem małopłytkowości. Przed rozpoczęciem każdego cyklu leczenia panobinostatem w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem liczba płytek krwi powinna wynosić co najmniej ł.100 x 109/l. Należy rozważyć wykonanie dodatkowych badań krwi w okresie bez leczenia – np. w dniu 15. i (lub) 18., zwłaszcza u pacjentów w wieku ł65 lat lat i pacjentów, u których początkowa liczba płytek krwi wynosi mniej niż 150 x 109/l. EKG. Panobinostat może wydłużać odstęp QTc. Dlatego przed rozpoczęciem leczenia, a później okresowo przed każdym cyklem leczenia należy wykonywać badanie EKG. Przed rozpoczęciem leczenia panobinostatem QTcF powinien wynosić <480 msec. Stężenie elektrolitów we krwi. Stężenie elektrolitów we krwi, zwłaszcza potasu, magnezu i fosforu należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia i kontrolować je okresowo, w razie wskazań klinicznych, szczególnie u pacjentów z biegunką. Nieprawidłowe wyniki należy korygować, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Badania czynności wątroby. Czynność wątroby należy kontrolować przed rozpoczęciem leczenia i regularnie w czasie trwania leczenia, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, zwłaszcza u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Badania czynności tarczycy. W Badaniu D2308 u pacjentów otrzymujących panobinostat + bortezomib + deksametazon zgłaszano łagodną niedoczynność tarczycy; u niektórych pacjentów konieczne było leczenie. Czynność tarczycy i przysadki należy monitorować oznaczając stężenia hormonów (np. wolnej T4 i TSH), zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Dostoswanie dawki. Może zajść konieczność modyfikacji dawki i/lub schematu leczenia, w zależności od indywidualnej tolerancji. Jeśli u pacjenta wystąpi działanie niepożądane leku, decyzję o sposobie kontynuowania leczenia należy podjąć na podstawie oceny klinicznej. W razie konieczności zmniejszenia dawki, dawkę panobinostatu należy zmniejszać stopniowo, o 5 mg (tzn. z 20 mg-15 mg lub z 15 mg-10 mg). Nie należy zmniejszać dawki do wielkości poniżej 10 mg i należy zachować ten sam schemat dawkowania (3-tyg. cykl leczenia). Małopłytkowość. Przed podaniem każdej dawki bortezomibu należy monitorować liczbę płytek krwi (tj. w 1., 4., 8. i 11. dniu w cyklach 1-8, oraz w 1. i 8. dniu w cyklach 9-16). Jeśli u pacjentów wystąpi małopłytkowość, może zajść konieczność czasowego przerwania leczenia panobinostatem, a następnie zmniejszenia jego dawki. U pacjentów z liczbą płytek krwi <50 x 109/l (powikłaną krwawieniem) lub <25 x 109/l leczenie produktem leczniczym należy przerwać czasowo, a następnie wznowić w zmniejszonej dawce po uzyskaniu liczby płytek krwi ł50 x 109/l. Liczbę płytek krwi należy kontrolować przynajmniej 2x/tydz. aż do uzyskania wartości ł50 x 109/l. Może zajść konieczność przetoczenia płytek krwi, jeśli zaistnieją wskazania kliniczne. Jeśli małopłytkowość nie ulegnie poprawie pomimo zastosowania opisanych niżej modyfikacji leczenia i/lub pacjent będzie wymagał wielokrotnych transfuzji płytek krwi, można rozważyć zakończenie leczenia. Ponadto można rozważyć dostosowanie dawki bortezomibu. Modyfikacje dawkowania zalecane w przypadku małopłytkowości: stopień 3 płytki krwi <50 x 109/l z krwawieniem: modyfikacja dawki początkowej panobinostatu - pominąć dawkę. Dawka panobinostatu po uzyskaniu małopłytkowości stopnia 2 (ł50 x 109/l) wznowić leczenie w zmniejszonej dawce. Modyfikacja początkowej dawki bortezomibu - pominąć dawkę. Dawka bortezomibu po uzyskaniu małopłytkowości stopnia 2 (ł50 x 109/l): pominięcie 1 dawki - wznowić leczenie w takiej samej dawce; pominięcie więcej niż 1 dawki - wznowić leczenie w zmniejszonej dawce. Stopień 4 płytki krwi <25 x 109/l: modyfikacja dawki początkowej panobinostatu - pominąć dawkę. Dawka panobinostatu po uzyskaniu małopytkowości stopnia 2 (ł50 x 109/l) - wznowić leczenie w zmniejszonej dawce. Modyfikacja początkowej dawki bortezomibu - pominąć dawkę. Dawka bortezomibu po uzyskaniu małopłytkowości stopnia 2 (ł50 x 109/l): pominięcie 1 dawki - wznowić leczenie w takiej samej dawce; pominięcie więcej niż 1 dawki - wznowić leczenie w zmniejszonej dawce. Toksyczność dotycząca układu pokarmowego. Toksyczność dotycząca układu pokarmowego jest bardzo częsta u pacjentów leczonych panobinostatem. U pacjentów, u których wystąpi biegunka i nudności lub wymioty może być konieczne okresowe przerwanie leczenia lub zmniejszenie dawki leku. Zalecane modyfikacje dawkowania w przypadku toksyczności dotyczącej układu pokarmowego: biegunka - stopień 2 pomimo podawania leku przeciwbiegunkowego: modyfikacja dawki początkowej panobinostatu - pominąć dawkę, dawka panobinostatu po powrocie do stopnia Ł1 - wznowić w tej samej dawce, modyfikacja dawki początkowej bortezomibu - pominąć dawkę. Dawka bortezomibu po powrocie do stopnia Ł1 - wznowić w zmniejszonej dawce lub zmienić na podawanie raz/tydzi.; stopień 3 pomimo podawania leku przeciwbiegunkowego: modyfikacja dawki początkowej panobinostatu - pominąć dawkę, dawka panobinostatu po powrocie do stopnia Ł1 - wznowić w zmniejszonej dawce, modyfikacja dawki początkowej bortezomibu - pominąć dawkę, dawka bortezomibu po powrocie do stopnia Ł1 - wznowić w zmniejszonej dawce lub w takiej samej dawce, ale podawanej raz/tydz.; stopień 4 pomimo podawania leku przeciwbiegunkowego: Modyfikacja dawki początkowej panobinostatu i bortezomibu - odstawić na stałe. Po wystąpieniu pierwszych objawów skurczów brzucha, luźnych stolców lub początku biegunki zaleca się, by pacjent otrzymywał lek przeciwbiegunkowy (np. loperamid). W przypadku wystąpienia nudności stopnia 3. lub wymiotów stopnia 3. lub 4. pomimo podawania leków przeciwwymiotnych, należy czasowo wstrzymać podawanie panobinostatu, a następnie wznowić je w zmniejszonej dawce, gdy wymienione działania niepożądane będą miały nasilenie stopnia 1. Profilaktyczne podanie leków przeciwwymiotnych zależy od decyzji lekarza i lokalnej praktyki medycznej. Neutropenia. Wystąpienie neutropenii może wymagać czasowego lub trwałego zmniejszenia dawki. Zalecane modyfikacje dawkowania w przypadku neutropenii: neutropenia stopnia 3. (<1,0-0,5 x 109/l): modyfikacja dawki początkowej panobinostatu - pominąć dawkę. Dawka panobinostatu po uzyskaniu zmniejszenia nasilenia neutropenii do stopnia 2. (<1,5-1,0 x 109/l) - wznowić w tej samej dawce. Modyfikacja dawki początkowej bortezomibu - pominąć dawkę. Dawka bortezomibu po uzyskaniu zmniejszenia nasilenia neutropenii do stopnia 2. (<1,5-1,0 x 109/l) - wznowić w tej samej dawce. Neutropenia stopnia 4. (<0,5 x 109/l) lub gorączka neutropeniczna (<1,0 x 109/l i gorączka .38,5°C): modyfikacja dawki początkowej panobinostatu - pominąć dawkę. Dawka panobinostatu po uzyskaniu zmniejszenia nasilenia neutropenii do stopnia 2. (<1,5-1,0 x 109/l) - wznowić w zmniejszonej dawce. Modyfikacja dawki początkowej bortezomibu - pominąć dawkę. Dawka bortezomibu po uzyskaniu zmniejszenia nasilenia neutropenii do stopnia 2. (<1,5-1,0 x 109/l) - wznowić w tej samej dawce. W przypadku wystąpienia neutropenii stopnia 3. lub 4. lekarze powinni rozważyć zastosowanie czynników wzrostu (np. G-CSF) zgodnie z lokalnymi wytycznymi. Można rozważyć zakończenie leczenia, jeśli neutropenia nie ulegnie poprawie pomimo modyfikacji dawkowania i/lub włączenia terapii czynnikiem stymulującym wzrost kolonii granulocytów zgodnie z lokalną praktyką medyczną i odpowiednimi wytycznymi i/lub w sytuacji ciężkich zakażeń wtórnych. Wydłużenie odstępu QTc. W przypadku występowania długiego ostępu QT przed rozpoczęciem leczenia panobinostatem (QTcF ł480 msec przed leczeniem), początek leczenia należy opóźnić do chwili, gdy średnia QTcF przed podaniem dawki leku powróci do wartości <480 msec. Ponadto, przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym należy skorygować wszelkie nieprawidłowości w surowiczych stężeniach potasu, magnezu lub fosforu. Jeśli do wydłużenia QT dojdzie podczas leczenia: należy pominąć dawkę, jeśli QTcF wynosi ł480 msec lub jeśli doszło do wydłużenia o ponad 60 msec względem wartości początkowych. Jeśli wydłużenie QT ustąpi w ciągu 7 dni, należy wznowić leczenie wcześniej stosowaną dawką, o ile wydłużenie QT miało miejsce po raz pierwszy lub zmniejszoną dawką, jeśli wydłużenie QT nawraca. Jeśli wydłużenie QT nie ustępuje w ciągu 7 dni, leczenie należy przerwać. Jeśli wartość QTcF kiedykolwiek przekracza 500 msec, leczenie produktem leczniczym należy przerwać na stałe. Inne działania niepożądane. U pacjentów, którzy doświadczą ciężkich działań niepożądanych leku innych niż małopłytkowość, toksyczność dotycząca układu pokarmowego, neutropenia lub wydłużenie odstępu QTc, należy stosować się do następujących zaleceń: nawracające działania niepożądane stopnia 2. wg CTC lub działania niepożądane stopnia 3. i 4. wg CTC - pominąć dawkę, aż nasilenie działań powróci do stopnia Ł1. wg CTC i wznowić leczenie zmniejszoną dawką. Nawracające działania niepożądane stopnia 3. lub 4. wg CTC - można rozważyć dalsze zmniejszenie dawki, po tym, jak nasilenie zdarzenia niepożądanego powróci do stopnia Ł1. wg CTC. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek. Stężenie panobinostatu w osoczu nie ulega zmianie u pacjentów z nowotworem złośliwym i zaburzeniami czynności nerek w stopniu łagodnym do ciężkiego. Dlatego nie ma konieczności dostosowywania dawki początkowej leku. Panobinostat nie był badany u pacjentów ze schyłkową chorobą nerek (ang. ESRD) lub u pacjentów dializowanych. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby. Badanie kliniczne z udziałem pacjentów z nowotworem złośliwym i zaburzeniami czynności wątroby wykazało, że stężenie panobinostat w osoczu wzrosło odpowiednio o 43% (1,4-krotnie) i 105% (2-krotnie) u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby leczenie panobinostatem należy rozpoczynać w zmniejszonej dawce wynoszącej 15 mg w pierwszym cyklu leczenia. Można rozważyć zwiększenie dawki z 15 mg-20 mg w zależności od tolerancji leczenia przez pacjenta. Pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby powinni rozpoczynać leczenie panobinostatem w zmniejszonej dawce wynoszącej 10 mg w pierwszym cyklu leczenia. W zależności od tolerancji leczenia przez pacjenta można rozważyć zwiększenie dawki 10-15 mg. Pacjenci ci wymagają częstszego monitorowania podczas leczenia panobinostatem, zwłaszcza w fazie zwiększania dawki. Panobinostat nie powinien być podawany pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby ze względu na brak doświadczenia i danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku w tej populacji. Należy również rozważyć dostosowanie dawki bortezomibu. Zalecana modyfikacja dawki początkowej u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby: stopień zaburzeń czynności wątroby - łagodny. Stężenie bilirubiny: Ł1,0 x GGN, >1,0 x GGN i Ł1,5 x GGN; SGOT (AspAT): >GGN, dowolne; modyfikacja dawki początkowej panobinostatu - zmniejszyć dawkę panobinostatu do 15 mg w pierwszym cyklu leczenia. Rozważyć zwiększenie dawki do 20 mg w kolejnych cyklach w zależności od tolerancji leczenia przez pacjenta. Modyfikacja dawki początkowej bortezomibu - nie dotyczy. Stopień zaburzeń czynności wątroby - umiarkowany: stężenie bilirubiny >1,5 x GGN i Ł3,0 x GGN; SGOT (AspAT) dowolne: modyfikacja dawki początkowej panobinostatu - zmniejszyć dawkę panobinostatu do 10 mg w pierwszym cyklu leczenia. Rozważyć zwiększenie dawki do 15 mg w kolejnych cyklach w zależności od tolerancji pacjenta. Modyfikacja dawki początkowej bortezomibu - zmniejszyć dawkę bortezomibu do 0,7 mg/m2 pc. w pierwszym cyklu leczenia. Rozważyć zwiększenie dawki do 1,0 mg/m2 pc. lub dalsze zmniejszenie dawki do 0,5 mg/m2 pc. w kolejnych cyklach w zależności od tolerancji pacjenta. Pacjenci w podeszłym wieku. U osób w wieku ponad 65 lat odnotowano większą częstość występowania pewnych zdarzeń niepożądanych i przypadków przerwania leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych. Zaleca się częstsze monitorowanie pacjentów w wieku powyżej 65 lat, zwłaszcza w kierunku małopłytkowości i toksyczności dotyczącej układu pokarmowego. U pacjentów w wieku >75 lat można rozważyć dostosowanie dawki początkowej lub schematu podawania pozostałych leków w leczeniu skojarzonym, w zależności od stanu ogólnego pacjenta i chorób współistniejących. Leczenie panobinostatem może być rozpoczynane od dawki 15 mg, a w przypadku dobrej tolerancji w pierwszym cyklu dawkę można zwiększyć do 20 mg w drugim cyklu. Leczenie bortezomibem można rozpoczynać od dawki 1,3 mg/m2 pc. podawanej raz na tydzień w dniu 1. i 8., a leczenie deksametazonem od dawki 20 mg podawanej w dniu 1. i 8. Dzieci i młodzież. Stosowanie panobinostatu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat nie jest właściwe we wskazaniu szpiczak plazmocytowy (mnogi). Silne inhibitory CYP3A4. U pacjentów przyjmujących jednocześnie produkty lecznicze będące silnymi inhibitorami CYP3A i/lub Pgp, w tym między innymi ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, rytonawir, sakwinawir, telitromycynę, posakonazol i nefazodon, dawkę panobinostatu należy zmniejszyć do 10 mg. Jeśli konieczne jest stałe leczenie silnym inhibitorem CYP3A4, można rozważyć zwiększenie dawki z 10-15 mg panobinostatu w zależności od tolerancji leczenia przez pacjenta. Należy unikać leczenia panobinostatem u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby otrzymujących jednocześnie produkty lecznicze będące silnymi inhibitorami CYP3A4, ze względu na brak doświadczenia i danych dotyczących bezpieczeństwa w tej populacji pacjentów. Nie należy rozpoczynać leczenia silnymi inhibitorami CYP3A u pacjentów już otrzymujących zmniejszoną dawkę panobinostatu z powodu zdarzeń niepożądanych. Jeśli leczenie to jest nieuniknione, pacjenci powinni być ściśle monitorowani i można rozważyć dalsze zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia, w zależności od wskazań klinicznych.UwagiProdukt leczniczy należy podawać doustnie raz/dobę, wyłącznie w wyznaczonych dniach, za każdym razem o tej samej porze dnia. Kaps. należy połykać w całości, popijając wodą, z posiłkiem lub bez oraz nie należy ich otwierać, rozkruszać ani rozgryzać. W razie pominięcia dawki można ją przyjąć do 12 h po upływie wyznaczonego czasu przyjęcia leku. W przypadku wystąpienia wymiotów, pacjent nie powinien przyjmować dodatkowej dawki, ale zażyć kolejną dawkę o zwykłej porze.PrzeciwwskazaniaNadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Karmienie piersią.Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościU pacjentów leczonych panobinostatem zgłaszano występowanie hematologicznych działań niepożądanych, w tym ciężkiej małopłytkowości, neutropenii i niedokrwistości (stopnia 3. do 4. wg CTC). Dlatego przed rozpoczęciem leczenia panobinostatem konieczne jest wykonanie pełnego badania krwi i częsta kontrola tych wyników podczas leczenia (zwłaszcza przed każdym wstrzyknięciem bortezomibu, zgodnie z treścią ChPL bortezomibu). Przed rozpoczęciem leczenia liczba płytek krwi powinna wynosić ł100 x 109/l, a bezwzględna liczba neutrofilów ł1,0 x 109/l. Liczba płytek krwi powinna wynosić ł100 x 109/l przed rozpoczęciem każdego cyklu leczenia. W badaniu III fazy małopłytkowość zazwyczaj ustępowała powracając do wartości początkowych do momentu rozpoczęcia kolejnego 21-dniowego cyklu (patrz ChPL). Mediana czasu do wystąpienia małopłytkowości stopnia 3. i 4. wynosiła jeden miesiąc, a mediana czasu do jej ustąpienia wynosiła 12 dni. U pacjentów z małopłytkowością stopnia 3. wg CTC (liczba płytek krwi <50 x 109/l z krwawieniem) może zajść potrzeba czasowego wstrzymania leczenia panobinostatem i/lub zmniejszenia kolejnej dawki. Konieczne mogą być transfuzje płytek krwi, jeśli zaistnieją wskazania kliniczne. Podczas leczenia panobinostatem zgłaszano występowanie krwotoków u pacjentów. Krwotok stopnia 3. lub 4. wg CTC zgłaszano u 4,2% pacjentów, włączając przypadki krwotoku z przewodu pokarmowego oraz płuc, co w konsekwencji powodowało zgon. Dlatego zarówno lekarze, jak i pacjenci powinni mieć świadomość zwiększonego ryzyka małopłytkowości i potencjalnego zagrożenia krwotokiem, zwłaszcza u pacjentów z zaburzeniami krzepnięcia lub u osób przewlekle leczonych lekami przeciwzakrzepowymi. U pacjentów przyjmujących panobinostat zgłaszano występowanie miejscowych lub uogólnionych zakażeń, w tym zapalenia płuc, innych zakażeń bakteryjnych, inwazyjnych zakażeń grzybiczych takich jak grzybica kropidlakowa (aspergiloza) lub kandydoza oraz zakażeń wirusowych, w tym zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B i zakażenia wirusem opryszczki zwykłej. Niektóre z tych zakażeń (np. zapalenie płuc) miało nasilenie ciężkie (np. prowadząc do posocznicy bądź niewydolności oddechowej lub wielonarządowej) i było przyczyną zgonu. Należy zauważyć, że o ile neutropenię stopnia 3. i 4. obserwowano odpowiednio u 28% i 7% pacjentów, gorączka neutropeniczna występowała u 1% pacjentów. Lekarze i pacjenci powinni być świadomi zwiększonego ryzyka zakażeń podczas leczenia panobinostatem. Leczenia produktem leczniczym nie należy rozpoczynać u pacjentów z czynnymi zakażeniami. Istniejące zakażenia należy wyleczyć przed rozpoczęciem terapii. Podczas leczenia panobinostatem pacjenci powinni być monitorowani w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażeń; po rozpoznaniu zakażenia, należy bezzwłocznie wdrożyć odpowiednie leczenie przeciwzakaźne i rozważyć przerwanie lub zakończenie podawania produktu leczniczego. Po rozpoznaniu inwazyjnego, uogólnionego zakażenia grzybiczego, podawanie panobinostatu należy przerwać i wdrożyć odpowiednie leczenie przeciwgrzybicze. U pacjentów leczonych produktem leczniczym zgłaszano występowanie ciężkich nudności, biegunki, zaparcia i wymiotów, wymagających niekiedy zastosowania leków przeciwwymiotnych i przeciwbiegunkowych. Podczas leczenia należy okresowo kontrolować stan nawodnienia i stężenie elektrolitów we krwi, zwłaszcza potasu, magnezu i fosforanów, a w razie wskazań klinicznych korygować ewentualne nieprawidłowości, aby zapobiec odwodnieniu i zaburzeniom elektrolitowym. Można rozważyć profilaktyczne podanie leków przeciwwymiotnych (np. prochlorperezyny), w zależności od decyzji lekarza i lokalnej praktyki medycznej. Należy zachować ostrożność podając leki przeciwwymiotne ze znanym ryzykiem wydłużenia odstępu QT, takie jak dolasetron, granisetron, ondansetron i tropisetron. Po wystąpieniu pierwszych objawów skurczów brzucha, luźnych stolców lub początku biegunki zaleca się, by pacjent otrzymywał lek przeciwbiegunkowy (np. loperamid) lub wszelkie dodatkowe leki, zgodnie z lokalnie obowiązującymi wytycznymi. W razie potrzeby można zastosować dożylne podanie płynów i elektrolitów. Należy zachować ostrożność podając produkty lecznicze o właściwościach przeczyszczających z uwagi na ryzyko nasilenia biegunki. Należy doradzić pacjentom, by przed zastosowaniem wszelkich produktów przeczyszczających skontaktowali się z lekarzem prowadzącym. Panobinostat może wydłużać repolaryzację komór serca (odstęp QT). W badaniu klinicznym III fazy po podaniu produktu leczniczego w dawce 20 mg w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem nie zgłaszano epizodów wydłużenia QTcF >500 msec. Zbiorcze dane kliniczne pochodzące od ponad 500 pacjentów leczonych samym panobinostatem w wielu wskazaniach i w różnych dawkach wykazały, że częstość występowania wydłużenia odstępu QTc stopnia 3. wg CTC (QTcF >500 msec) wyniosła łącznie ok. 1% oraz 5% i więcej po podaniu dawki 60 mg lub większej; nie obserwowano epizodów torsades de pointes. Z dodatkowej analizy wynika, że ryzyko wydłużenia QTc nie wzrasta z czasem. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym wartość QTcF powinna wynosić <480 msec. Przed rozpoczęciem leczenia i okresowo w czasie trwania terapii należy prowadzić odpowiednie monitorowanie stężenia elektrolitów (np. potasu, magnezu i fosforu) oraz zapisu EKG, zwłaszcza u pacjentów z ciężkim działaniem niepożądanym dotyczącym układu pokarmowego. Należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy u pacjentów z już występującym wydłużeniem QTc lub z istotnymi czynnikami ryzyka wystąpienia wydłużenia QTc. Odnosi się to do pacjentów: z zespołem długiego odstępu QT, z niekontrolowaną lub istotną chorobą serca, w tym niedawno przebytym zawałem mięśnia sercowego, zastoinową niewydolnością serca, niestabilną dławicą piersiową lub klinicznie istotną bradykardią. Należy zachować ostrożność podając jednocześnie produkty lecznicze, o których wiadomo, że powodują wydłużenie odstępu QTc. W przypadku jednoczesnego stosowania leków mogących zwiększać stężenia panobinostatu w osoczu, takich jak silne inhibitory CYP3A4, konieczne jest dostosowanie dawki. Podczas leczenia panobinostatem zgłaszano występowanie u pacjentów zaburzeń czynności wątroby, głównie łagodnego, przemijającego zwiększenia aktywności aminotransferaz i stężenia bilirubiny całkowitej. Przed rozpoczęciem leczenia i regularnie podczas terapii należy monitorować czynność wątroby. Jeśli wyniki badań czynności wątroby będą nieprawidłowe wg klasyfikacji NCI-CTEP, zaleca się dostosowanie dawkowania u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby oraz badania kontrolne aż do czasu, gdy nieprawidłowe wartości unormują się lub powrócą do stanu sprzed leczenia. Panobinostat nie powinien być podawany pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby ze względu na brak doświadczenia i danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania w tej populacji. Należy również rozważyć dostosowanie dawki bortezomibu. Zaleca się częstsze monitorowanie pacjentów w wieku powyżej 65 lat, zwłaszcza w kierunku małopłytkowości i toksyczności dotyczącej układu pokarmowego. U pacjentów w wieku >75 lat można rozważyć dostosowanie dawki początkowej lub schematu podawania pozostałych leków w leczeniu skojarzonym, w zależności od ogólnego stanu pacjenta i chorób współistniejących. Silne induktory mogą zmniejszać skuteczność panobinostatu, dlatego należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4, w tym między innymi karbamazepiny, fenobarbitalu, fenytoiny, ryfabutyny, ryfampicyny i ziela dziurawca (Hypericum perforatum). Kobiety w wieku rozrodczym przyjmujące panobinostat w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem muszą stosować wysoce skuteczną antykoncepcję przez 3 m-ce po zakończeniu leczenia. Kobiety stosujące antykoncepcję hormonalną powinny dodatkowo stosować metodę bariery antykoncepcyjnej. W badaniu D2308 u 8 z 381 pacjentów leczonych panobinostatem w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem zgłaszano zdarzenia niedoczynności tarczycy, z których 2 wymagały leczenia. W zależności od wskazań klinicznych należy kontrolować czynność tarczycy i przysadki przez oznaczenie stężenia hormonów (np. wolnej T4 i TSH). Lek może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Po podaniu produktu leczniczego mogą wystąpić zawroty głowy.InterakcjePrzemiany metaboliczne produktu leczniczego zachodzą szlakami niecytochromowymi i cytochromowymi. Około 40% panobinostatu jest metabolizowane za pośrednictwem CYP3A4. Metabolizm za pośrednictwem CYP2D6 i 2C19 był mniej znaczący. Dlatego produkty lecznicze mogące wpływać na aktywność enzymu CYP3A4 mogą zmieniać farmakokinetykę panobinostatu. Panobinostat jest substratem P-gp. Jednoczesne podanie pojedynczej dawki 20 mg panobinostatu i ketokonazolu, silnego inhibitora CYP3A, spowodowało 1,6-krotne oraz 1,8-krotne zwiększenie odpowiednio Cmax i AUC panobinostatu w porównaniu do sytuacji, gdy panobinostat był podawany w monoterapii. U pacjentów przyjmujących jednocześnie produkty lecznicze będące silnymi inhibitorami CYP3A i/lub Pgp, w tym m. in. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, rytonawir, sakwinawir, telitromycynę, posakonazol i nefazodon, dawkę panobinostatu należy zmniejszyć. Należy poinformować pacjentów o powstrzymaniu się od spożywania owoców karamboli, grejpfruta, soku grejpfrutowego, granatów i soku z granatów, ponieważ wiadomo, że hamują one aktywność enzymów cytochromu P450 3A i mogą zwiększać biodostępność panobinostatu. Ok. 40% panobinostatu jest metabolizowana za pośrednictwem CYP3A4. W badaniach klinicznych ze szpiczakiem plazmocytowym (mnogim), AUC panobinostatu zmniejszyło się o ok. 20% pod wpływem jednoczesnego podania deksametazonu, będącego łagodnym/umiarkowanym induktorem CYP3A4 zależnym od dawki. Należy oczekiwać, że działanie silnych induktorów będzie większe oraz, że będą one mogły zmniejszyć skuteczność panobinostatu, dlatego należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4, w tym m. in. karbamazepiny, fenobarbitalu, fenytoiny, ryfabutyny, ryfampicyny i ziela dziurawca (Hypericum perforatum). Panobinostat zwiększał Cmax i AUC dekstrometorfanu (substratu CYP2D6) odpowiednio o 1,8 i 1,6 x i nie można wykluczyć, że efekt ten może być bardziej nasilony wobec substratu CYP2D6 o większej wrażliwości. Należy unikać stosowania panobinostatu u pacjentów przyjmujących substraty CYP2D6 o wąskim indeksie terapeutycznym (w tym m.in. pimozyd). Gdy produkt leczniczy Farydak jest podawany jednocześnie z wrażliwymi substratami CYP2D6 (np. atomoksetyną, dekstrometorfanem, metoprololem, nebiwololem, perfenazyną i pimozydem), należy ustalać dawkę poszczególnych substratów CYP2D6 w zależności od tolerancji leczenia przez pacjenta i często monitorować pacjentów w celu wykrycia działań niepożądanych. Obecnie nie wiadomo, czy panobinostat może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Ponadto, podczas stosowania panobinostatu jednocześnie z deksametazonem, o którym wiadomo, że jest słabym lub umiarkowanym induktorem CYP3A4 oraz innych enzymów i białek transportujących, należy wziąć pod uwagę ryzyko zmniejszenia skuteczności środków antykoncepcyjnych. Kobiety stosujące antykoncepcję hormonalną powinny dodatkowo stosować metodę barierową antykoncepcji. Nie ma dostępnych danych pozwalających wykluczyć ryzyko, że panobinostat może być słabym induktorem enzymu CYP3A4 w przewodzie pokarmowym. Może to potencjalnie skutkować nieznacznie zmniejszoną ekspozycją na wrażliwe substraty CYP3A4. Dane niekliniczne i kliniczne wskazują, że panobinostat ma zdolność wydłużania odstępu QT. Jednoczesne stosowanie przeciwarytmicznych produktów leczniczych (w tym m. in. amiodaronu, dyzopiramidu, prokainamidu, chinidyny i sotalolu) oraz innych substancji, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT (w tym m. in. chlorochiny, halofantryny, klarytromycyny, metadonu, moksyfloksacyny, beprydylu i pimozydu) nie jest zalecane. Leki przeciwwymiotne o znanym ryzyku wydłużenia odstępu QT takie jak dolasetron, granisetron, ondansetron i tropisetron powinny być stosowane z zachowaniem ostrożności.Ciąża i laktacjaNa podstawie wyników badań na zwierzętach prawdopodobieństwo, że panobinostat zwiększa ryzyko zarówno zgonu płodu, jak i wad rozwojowych kośćca podczas stosowania u kobiet w ciąży jest wysokie. Kobiety w wieku rozrodczym przyjmujące lek muszą stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji podczas leczenia i przez trzy miesiące po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego. Kobiety stosujące antykoncepcję hormonalną powinny dodatkowo stosować metodę barierową antykoncepcji. Ze względu na cytostatyczny/cytotoksyczny mechanizm działania panobinostat może oddziaływać na jakość nasienia powstałego podczas leczenia. Mężczyźni aktywni seksualnie przyjmujący lek oraz ich partnerki powinni stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji w czasie, gdy mężczyzna przyjmuje leczenie panobinostatem i przez 6 m-cy po przyjęciu przez niego ostatniej dawki produktu leczniczego. Podczas jednoczesnego podawania panobinostatu i deksametazonu, o którym wiadomo, że jest słabym lub umiarkowanym induktorem CYP3A4, a także innych enzymów i białek transportujących, należy wziąć pod uwagę ryzyko zmniejszonej skuteczności hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Ponadto, obecnie nie wiadomo, czy panobinostat może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych i dlatego kobiety stosujące hormonalne środki antykoncepcyjne powinny dodatkowo używać metod barierowych antykoncepcji. Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących stosowania produktu leczniczego u pacjentek w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję oraz szkodliwy wpływ na zarodek i płód. Z uwagi na cytostatyczny/cytotoksyczny mechanizm działania panobinostatu możliwe ryzyko dla płodu jest wysokie. Produkt leczniczy powinien być stosowany podczas ciąży wyłącznie w sytuacji, gdy spodziewane korzyści przewyższają możliwe ryzyko dla płodu. Jeśli lek jest stosowany podczas ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas stosowania tego leku, należy ją poinformować o ryzyku dla płodu. Nie wiadomo, czy panobinostat przenika do mleka kobiecego. Biorąc pod uwagę cytostatyczny/cytotoksyczny mechanizm działania panobinostatu, karmienie piersią jest przeciwwskazane podczas leczenia produktem leczniczym. Wyniki badań nieklinicznych wskazują, że leczenie produktem leczniczym może mieć niekorzystny wpływ na płodność mężczyzn.Działania niepożądaneDane dotyczące bezpieczeństwa stosowania panobinostatu poddano ocenie u łącznej liczby 451 pacjentów ze szpiczakiem plazmocytowym (mnogim) leczonych panobinostatem w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem oraz u łącznej liczby 278 pacjentów leczonych panobinostatem w monoterapii. Poniższe dane dotyczące bezpieczeństwa pochodzą z badania klinicznego III fazy (Panorama 1), w którym uczestniczyło 381 pacjentów ze szpiczakiem plazmocytowym (mnogim) leczonych panobinostatem w dawce 20 mg raz na dobę trzy razy w tygodniu, z 2 tyg. podawania leku i 1 tyg. przerwy, w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem. Mediana czasu trwania ekspozycji na badane leczenie podczas tego badania wyniosła 5,0 miesięcy. U 15,7% pacjentów ekspozycja na badane leczenie wyniosła ł48 tyg. Najczęstszymi niehematologicznymi działaniami niepożądanymi były: biegunka, uczucie zmęczenia, nudności i wymioty. Hematologiczne działania toksyczne występujące podczas leczenia obejmowały małopłytkowość, niedokrwistość, neutropenię i limfopenię. U 1,3% pacjentów odnotowano QTcF >480 i <500 msec, a zmiana o >60 msec względem wartości początkowych miała miejsce u 0,8% pacjentów. U żadnego pacjenta nie obserwowano bezwzględnej wartości QTcF >500 msec. Zdarzenia dotyczące serca (najczęściej migotanie przedsionków, częstoskurcz, kołatanie i częstoskurcz zatokowy) zgłaszano u 17,6% pacjentów leczonych panobinostatem w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem w porównaniu z 9,8% pacjentów otrzymujących placebo w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem, a omdlenia zgłaszano odpowiednio u 6,0% i 2,4% pacjentów. Przerwanie leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych, niezależnie od ich przyczyny, obserwowano u 36,2% pacjentów. Najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi (AE) prowadzącymi do przerwania leczenia były: biegunka (4,5%), osłabienie i uczucie zmęczenia (2,9% każde) oraz zapalenie płuc (1,3%). Zgony występujące podczas leczenia, niezwiązane z badanym wskazaniem [szpiczak plazmocytowy (mnogi)] zgłaszano u 6,8% pacjentów otrzymujących panobinostat + bortezomib + deksametazon oraz u 3,2% pacjentów otrzymujących placebo + bortezomib + deksametazon. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (bardzo często) zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenie płuc; (często) wstrząs septyczny, zakażenie układu moczowego, zakażenie wirusowe, opryszczka jamy ustnej, zapalenie okrężnicy spowodowane przez Clostridium difficile, zapalenie ucha środkowego, zapalenie tkanki łącznej, posocznica, zapalenie żołądka i jelit, zakażenie dolnych dróg oddechowych, kandydoza; (niezbyt często) grzybicze zapalenie płuc, wirusowe zapalenie wątroby typu B, grzybica kropidlakowa (aspergiloza). Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) pancytopenia, małopłytkowość, niedokrwistość, leukopenia, neutropenia, limfopenia. Zaburzenia endokrynologiczne: (często) niedoczynność tarczycy. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) zmniejszony apetyt, hipofosfatemia, hiponatremia, hipokaliemia; (często) hiperglikemia, odwodnienie, hipoalbuminemia, zatrzymanie płynów, hiperurykemia, hipokalcemia, hipomagnezemia. Zaburzenia psychiczne: (bardzo często) bezsenność. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) zawroty głowy, ból głowy; (często) krwotok śródczaszkowy, omdlenie, drżenie, zaburzenia smaku. Zaburzenia oka: (często) krwotok spojówkowy. Zaburzenia serca: (często) bradykardia, migotanie przedsionków, częstoskurcz zatokowy, częstoskurcz, kołatania; (niezbyt często) zawał mięśnia sercowego. Zaburzenia naczyniowe: (bardzo często) niedociśnienie; (często) nadciśnienie, krwiak, niedociśnienie ortostatyczne; (niezbyt często) wstrząs krwotoczny. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (bardzo często) kaszel, duszność; (często) niewydolność oddechowa, rzężenia, świsty, krwawienie z nosa; (niezbyt często) krwotok płucny, krwioplucie. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) biegunka, nudności, wymioty, ból brzucha, niestrawność; (często) krwotok z przewodu pokarmowego, obecność świeżej krwi w kale, zapalenie błony śluzowej żołądka, zapalenie czerwieni warg, wzdęcie brzucha, suchość jamy ustnej, wzdęcia z oddawaniem gazów; (niezbyt często) zapalenie okrężnicy, krwawe wymioty, ból żołądka i jelit. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (często) zaburzenia czynności wątroby, hiperbilirubinemia. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) zmiany skórne, wysypka, rumień; (niezbyt często) wybroczyny. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (często) obrzęk stawów. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (często) niewydolność nerek, krwiomocz, nietrzymanie moczu. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) uczucie zmęczenia, obrzęki obwodowe, gorączka, osłabienie: (często) dreszcze, złe samopoczucie. Badania diagnostyczne: (bardzo często) zmniejszenie mc; (często) wzrost stężenia mocznika we krwi, zmniejszenie wskaźnika przesączania kłębuszkowego, wzrost aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi, wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG, wzrost stężenia kreatyniny we krwi a, wzrost aktywności SGPT (AlAT), wzrost aktywności SGOT (AspAT). Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należą toksyczne działania dotyczące układu pokarmowego, głównie biegunka, nudności i wymioty. Jednak przerwanie leczenia z powodu tych działań zgłaszano u względnie małego odsetka pacjentów, wynoszącego 4,5% w przypadku biegunki oraz po 0,5% w przypadku nudności i wymiotów. Należy poinformować pacjentów o konieczności skontaktowania się z lekarzem prowadzącym w razie wystąpienia ciężkiej toksyczności dotyczącej układu pokarmowego, mogących wymagać dostosowania dawki lub przerwania leczenia. Ze względu na charakterystykę szpiczaka plazmocytowego (mnogiego) oraz znane hematotoksyczne działanie panobinostatu i bortezomibu stosowanego w skojarzeniu z panobinostatem, często obserwowano małopłytkowość o ciężkim nasileniu. Małopłytkowość stopnia 3. lub 4. wg CTC występowała u 256 pacjentów, a mediana czasu do jej wystąpienia wynosiła jeden miesiąc. Małopłytkowość jest jednak odwracalna (mediana czasu do jej ustąpienia wynosi 12 dni) i zazwyczaj postępowanie polega na dostosowaniu dawki i przerwaniu leczenia z przetoczeniem płytek krwi lub bez. Transfuzje płytek krwi podczas leczenia otrzymało 33,3% pacjentów z grupy leczonej panobinostatem w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem oraz 10,3% pacjentów z grupy, której podawano placebo w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem. Małopłytkowość rzadko prowadzi do zakończenia leczenia (1,6% pacjentów). U większości pacjentów z małopłytkowością nie doszło do krwotoku. U 20,7% pacjentów wystąpił krwotok, najczęściej krwawienie z nosa (4,7%), krwiak (2,6%) i krwotok spojówkowy (2,1%). Krwotoki stopnia 3. lub 4. wg CTC zgłaszano u 4,2% pacjentów, najczęściej były to krwawienia z przewodu pokarmowego. 5 pacjentów (1,3%) zmarło z powodu zdarzeń w przebiegu krwotoku. Wśród pacjentów, którzy zmarli z powodu krwotoku u jednego pacjenta występowała małopłytkowość stopnia 4., u trzech pacjentów - małopłytkowość stopnia 3., a u 1 pacjenta - małopłytkowość stopnia 1. Neutropenia była często zgłaszana na podstawie wyników badań laboratoryjnych wykonywanych podczas badania (neutropenia wszystkich stopni: 75%). Większość nowych przypadków ciężkiej neutropenii było stopnia 3. (28%), ze znacznie mniejszą liczbą przypadków stopnia 4. (6,6%). Chociaż neutropenia występowała u wielu pacjentów, gorączkę neutropeniczną odnotowano tylko u niewielkiej liczby osób (1,0%, zarówno wszystkich stopni wg CTC, jak i stopnia 3. i 4.). Pacjenci z neutropenią są bardziej narażeni na zakażenia, głównie zakażenia górnych dróg oddechowych lub zapalenie płuc. Tylko 0,3% pacjentów zostało wycofanych z leczenia z powodu neutropenii. Uczucie zmęczenia i osłabienie zgłaszano odpowiednio u 41,2% i 22,0% pacjentów. Uczucie zmęczenia stopnia 3. wg CTC zgłaszano u 15,7% pacjentów, a stopnia 4. u 1,3%. Osłabienie stopnia 3. obserwowano u 9,4% pacjentów, a osłabienie stopnia 4. wg CTC nie wystąpiło u żadnego pacjenta. Leczenie zakończono u 2,9% pacjentów z powodu uczucia zmęczenia i osłabienia. Pacjenci z nawrotowym lub opornym na leczenie szpiczakiem plazmocytowym (mnogim) podlegają ryzyku zakażeń. Potencjalnymi czynnikami, które mogą przyczyniać się do tego stanu są: wcześniejsza chemioterapia, przeszczepienie komórek macierzystych, charakterystyka choroby oraz neutropenia lub limfopenia związane z leczeniem produktem leczniczym. Do najczęściej zgłaszanych zakażeń należą zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenie płuc oraz zapalenie części nosowej gardła. Zgłaszano przypadki zgonów w wyniku zapalenia płuc lub posocznicy. Zakończenie leczenia spowodowane zakażeniami zgłaszano u 5% pacjentów. Obserwowano wydłużenie odstępu QTc, głównie o nasileniu łagodnym: odstęp QTcF >450 msec i Ł480 msec zgłaszano u 10,8% pacjentów, przy maksymalnym wzroście o >30 msec i Ł60 msec względem wartości wyjściowych u 14,5% pacjentów. QTcF >500 msec nie wystąpił u żadnego pacjenta. U pacjentów leczonych panobinostatem w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem zgłaszano nieprawidłowe zapisy EKG (elektrokardiografii), obejmujące głównie obniżenie odcinka ST-T (21,7%) oraz zmiany w załamku T (39,6%). Niezależnie od chronologii zdarzeń, omdlenia zgłaszano u 9% pacjentów z obniżeniem odcinka ST-T, u 7,2% pacjentów ze zmianami w załamku T i u 4,9% pacjentów bez żadnej z tych nieprawidłowości w zapisie EKG. Podobnie, chorobę niedokrwienną serca (w tym zawał i niedokrwienie mięśnia sercowego) zgłaszano u 4,5% pacjentów z obniżeniem odcinka ST-T, u 4,8% pacjentów ze zmianami w załamku T i u 2,7% pacjentów bez tych nieprawidłowości w zapisie EKG. Częstość występowania zgonów niezwiązanych ze wskazaniem analizowanym w badaniu wyniosła 8,8% u pacjentów w wieku ł65 lat w porównaniu z 5,4% u pacjentów w wieku <65 lat. Działania niepożądane będące przyczyną trwałego zakończenia leczenia wystąpiły u 30%, 44% i 47% pacjentów odpowiednio w wieku <65 lat, 65-75 lat i ł75 lat. Do zdarzeń niepożądanych stopnia 3-4 obserwowanych częściej u pacjentów należały (wartości procentowe przedstawiono odpowiednio dla pacjentów w wieku <65 lat, 65-75 lat i ł75 lat): małopłytkowość (60%, 74% i 91%), niedokrwistość (16%, 17% i 29%), biegunka (21%, 27% i 47%) oraz uczucie zmęczenia (18%, 28% i 47%).PrzedawkowanieDoświadczenie z przedawkowaniem zgłaszanym podczas badań klinicznych jest ograniczone. Obserwowane działania niepożądane były zgodne z profilem bezpieczeństwa leku, a występujące zdarzenia dotyczyły głównie zaburzeń hematologicznych i żołądkowo-jelitowych, takich jak małopłytkowość, pancytopenia, biegunka, nudności, wymioty i jadłowstręt. W przypadku przedawkowania należy rozpocząć monitorowanie czynności serca oraz ocenę stężenia elektrolitów i liczby płytek krwi, a także wdrożyć niezbędne leczenie podtrzymujące. Nie wiadomo, czy panobinostat jest usuwany z ustroju podczas dializy.DziałanieLek jest inhibitorem deacetylazy histonowej (HDAC) hamującym aktywność enzymatyczną enzymów HDAC w stężeniach nanomolarnych. Enzymy HDAC katalizują usuwanie grup acetylowych z reszt lizynowych histonów i pewnych białek niehistonowych. Zahamowanie aktywności HDAC skutkuje nasileniem acetylacji białek histonowych, zmianą epigenetyczną powodującą relaksację chromatyny, co prowadzi do aktywacji transkrypcji. In vitro panobinostat powodował kumulację acetylowanych histonów i innych białek, co prowadziło do zatrzymania cyklu komórkowego i/lub apoptozy niektórych zmienionych komórek. W przeszczepach międzygatunkowych pobranych od myszy leczonych panobinostatem obserwowano zwiększone stężenia acetylowanych histonów. Panobinostat wykazuje większe działanie cytotoksyczne względem komórek nowotworowych niż wobec komórek prawidłowych.Skład1 kaps. twarda zawiera bezwodny mleczan panobinostatu równoważny z 10 mg panobinostatu.
Rx-z
AntykoncepcjaLek może wpływać na skuteczność antykoncepcji. Podczas przyjmowania leku zaleca się stosowanie dodatkowych metod zapobiegania ciąży.
GrejpfrutLek może wchodzić w interakcje z sokiem grejpfrutowym. Sok grejpfrutowy może nasilić wchłanianie leku z przewodu pokarmowego, a co za tym idzie zwiększyć jego stężenie w organizmie i nasilić działanie, nawet do wystąpienia działania toksycznego.
LaktacjaLek może przenikać do mleka kobiet karmiących piersią.
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria DIstnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód, ale w pewnych sytuacjach klinicznych potencjalne korzyści z jego zastosowania przewyższają ryzyko (np. w stanach zagrażających życiu lub chorobach, w których inne, bezpieczne leki nie mogą być zastosowane lub są nieskuteczne).
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria DIstnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód, ale w pewnych sytuacjach klinicznych potencjalne korzyści z jego zastosowania przewyższają ryzyko (np. w stanach zagrażających życiu lub chorobach, w których inne, bezpieczne leki nie mogą być zastosowane lub są nieskuteczne).
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria DIstnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód, ale w pewnych sytuacjach klinicznych potencjalne korzyści z jego zastosowania przewyższają ryzyko (np. w stanach zagrażających życiu lub chorobach, w których inne, bezpieczne leki nie mogą być zastosowane lub są nieskuteczne).
Upośledza !Produkt leczniczy, który może wpływać upośledzająco na sprawność psychofizyczną; jeżeli przepisana dawka i droga podania wskazują, że w okresie stosowania może pojawić się wyraźne upośledzenie sprawności psychomotorycznej, to należy udzielić pacjentowi wskazówek co do zachowania szczególnej ostrożności w zakresie prowadzenia pojazdów lub obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu bądź uprzedzić o konieczności czasowego zaniechania takich czynności.
Produkt leczniczy podlega dodatkowemu monitorowaniuPacjentów i pracowników opieki zdrowotnej szczególnie zachęca się do zgłaszania wszelkich działań niepożądanych leków oznaczonych symbolem czarnego trójkąta tak, by możliwa była efektywna analiza wszystkich nowych informacji.
DziurawiecNie stosować podczas przyjmowania leku. Ziele dziurawca (Hypericum perforatum) może osłabić skuteczność równocześnie stosowanych leków, w przypadku innych leków może powodować nasilenie działań niepożądanych.
Komentarze
[ z 0]