WskazaniaProdukt leczniczy wskazany jest w leczeniu u dorosłych pacjentów z: czynną postacią reumatoidalnego zapalenia stawów jako „produkt leczniczy należący do grupy leków przeciwreumatycznych, modyfikujących przebieg choroby” (ang. DMARD); czynną postacią łuszczycowego zapalenia stawów. Niedawne lub równoczesne leczenie pacjenta produktami leczniczymi z grupy DMARD (np. metotreksat), wykazującymi hepatotoksyczne lub hematotoksyczne działanie, może zwiększać ryzyko wystąpienia ciężkich działań niepożądanych; dlatego też, decyzję o rozpoczęciu stosowania leflunomidu należy poprzedzić wnikliwą analizą spodziewanych korzyści w stosunku do możliwego ryzyka. Co więcej, zastąpienie leflunomidu innym produktem leczniczym z grupy DMARD bez przeprowadzenia procedury wymywania, może zwiększać ryzyko wystąpienia poważnych działań niepożądanych nawet po długim czasie od momentu zmiany produktu leczniczego.DawkowanieLeczenie powinno być prowadzone i nadzorowane przez specjalistów mających doświadczenie w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów i artropatii łuszczycowej. Należy kontrolować aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub transferazy glutaminowo-pirogronowej surowicy (SGPT) oraz morfologię krwi, w tym rozmaz białych krwinek i liczbę płytek krwi, jednocześnie i z jednakową częstością: przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem; co 2 tyg. przez pierwszych 6 m-cy terapii, a następnie; co 8 tyg. W reumatoidalnym zapaleniu stawów: leczenie leflunomidem rozpoczyna się zwykle od dawki nasycającej 100 mg w jednorazowej dawce dobowej podawanej przez 3 doby. Pominięcie dawki nasycającej może zmniejszyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Zalecana dawka podtrzymująca wynosi 10 mg do 20 mg leflunomidu raz/dobę w zależności od ciężkości (aktywności) choroby. W artropatii łuszczycowej: leczenie leflunomidem rozpoczyna się od podania dawki nasycającej 100 mg w jednorazowej dawce dobowej podawanej przez 3 doby. Zalecana dawka podtrzymująca wynosi 20 mg leflunomidu raz/dobę. Działanie terapeutyczne widoczne jest zwykle po 4-6 tyg. i stan pacjenta może ulegać dalszej poprawie przez 4-6 m-cy. Pacjenci z niewydolnością nerek. U pacjentów z łagodną niewydolnością nerek nie ma zalecenia dostosowania dawki. Pacjenci w podeszłym wieku. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Dzieci i młodzież. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego u pacjentów w wieku poniżej18 lat, ponieważ skuteczność i bezpieczeństwo stosowania u dzieci i młodzieży z młodzieńczym reumatoidalnym zapaleniem stawów (MRZS) nie zostały ustalone.UwagiTabl. produktu leczniczego są przeznaczone do stosowania doustnego. Tabl. należy połykać w całości, popijając tabl. odpowiednią ilością płynu. Przyjmowanie produktu leczniczego w trakcie posiłku nie wpływa na jego wchłanianie.PrzeciwwskazaniaNadwrażliwość (szczególnie chorzy, u których wystąpiły w przeszłości: zespół Stevens-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, rumień wielopostaciowy) na substancję czynną, na główny aktywny metabolit teryflunomid lub na którąkolwiek substancję pomocniczą; pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby; pacjenci z ciężkimi niedoborami odporności np. AIDS; pacjenci ze znacznym zaburzeniem czynności szpiku lub znaczną anemią, leukopenią, neutropenią czy trombocytopenią, wywołanymi przez inne czynniki niż reumatoidalne zapalenie stawów lub łuszczycowe zapalenie stawów; pacjenci z ciężkimi zakażeniami; pacjenci z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek, ponieważ brak wystarczających danych klinicznych o stosowaniu produktu leczniczego w tej grupie pacjentów; pacjenci z ciężką hipoproteinemią np. w zespole nerczycowym; kobiety w ciąży lub w wieku rozrodczym niestosujące skutecznej antykoncepcji w czasie leczenia leflunomidem i po zakończeniu leczenia tak długo, aż stężenie czynnego metabolitu; w surowicy zmniejszy się do wartości nie większej niż 0,02 mg/L.. Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem należy wykluczyć ciążę; kobiety karmiące piersią.Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościNie zaleca się równoczesnego podawania innych produktów leczniczych z grupy DMARD, wykazujących hepatotoksyczne lub hematotoksyczne działanie (np. metotreksat).Czynny metabolit leflunomidu, A771726 ma długi biologiczny T0,5, wynoszący zwykle 1-4 tyg. Nawet po zaprzestaniu leczenia leflunomidem mogą wystąpić ciężkie działania niepożądane (np. uszkodzenie wątroby, toksyczne działanie na układ krwiotwórczy lub reakcje alergiczne, patrz poniżej). W razie wystąpienia takich działań lub w innych przypadkach, gdy A771726 musi być szybko usunięty z organizmu, należy zastosować procedurę wymywania. Procedurę można powtórzyć, jeśli jest to uzasadnione klinicznie. Procedura wymywania i inne zalecone działania w przypadku niezamierzonej ciąży. Odnotowano bardzo rzadkie przypadki ciężkiego uszkodzenia wątroby, ze zgonami włącznie, występujące podczas leczenia leflunomidem. Większość przypadków wystąpiła w ciągu pierwszych 6 m-cy leczenia. Przypadki, o których mowa, miały miejsce często, jeśli równocześnie podawano pacjentom inne produkty lecznicze o działaniu hepatotoksycznym. Bardzo istotne jest przestrzeganie zaleceń dotyczących monitorowania pacjentów w trakcie leczenia. Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem oraz z taką samą częstością, jak kontrole morfologii (co 2 tyg.), należy kontrolować aktywność AlAT (SGPT) w ciągu pierwszych 6 m-cy leczenia i następnie w odstępach 8-tyg. W przypadku, kiedy aktywność AlAT (SGPT) jest 2-3 razy większa niż górna granica normy, należy rozważyć zmniejszenie dawki produktu leczniczego z 20 mg do 10 mg i monitorować w odstępie tyg. Jeżeli aktywność AlAT (SGPT) utrzymuje się na poziomie 2 razy wyższym od górnej granicy normy lub jest więcej niż 3 razy większa od górnej granicy normy, należy przerwać podawanie leflunomidu i rozpocząć procedurę wymywania. Po przerwaniu podawania leflunomidu zaleca się dalsze monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych do momentu uzyskania prawidłowych wyników. W trakcie stosowania leflunomidu nie wolno spożywać alkoholu, ze względu na możliwość wystąpienia dodatkowego działania uszkadzającego wątrobę. Ponieważ aktywny metabolit leflunomidu, A771726, w dużym stopniu wiąże się z białkami, jest metabolizowany przez wątrobę i wydzielany z żółcią, można oczekiwać, że jego stężenie w osoczu u pacjentów z hipoproteinemią będzie zwiększone. Leflunomide Orion jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką hipoproteinemią lub zaburzeniem czynności wątroby. Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem, co 2 tyg. przez pierwsze 6 m-cy stosowania produktu leczniczego, a następnie co 8 tyg. musi być przeprowadzone równoczesne badanie aktywności AlAT z badaniem składu morfologicznego krwi, w tym oznaczenia całkowitej liczby i obrazu białych krwinek oraz liczby płytek krwi. Ryzyko wystąpienia zaburzeń hematologicznych jest większe u pacjentów, u których przed leczeniem występowała niedokrwistość, leukopenia i/lub trombocytopenia, a także u pacjentów z zaburzeniem czynności szpiku, jak również u zagrożonych ryzykiem zahamowania czynności szpiku. Jeśli wystąpią takie zaburzenia, należy rozważyć możliwość przeprowadzenia procedury wymywania, w celu zmniejszenia stężenia A771726 w osoczu. W przypadku wystąpienia ciężkich zaburzeń hematologicznych, w tym pancytopenii, konieczne jest przerwanie podawania leflunomidu i innych stosowanych równocześnie produktów leczniczych o działaniu hamującym czynność szpiku oraz rozpoczęcie procedury wymywania. Nie przeprowadzono randomizowanych badań, dotyczących stosowania leflunomidu z lekami przeciwmalarycznymi, stosowanymi w chorobach reumatycznych (np. chlorochina i hydroksychlorochina), produktami zawierającymi złoto podawanymi doustnie lub domięśniowo, D-penicylaminą, azatiopryną i innymi lekami immunosupresyjnymi, w tym inhibitorami czynnika martwicy nowotworów TNF-a (z wyjątkiem metotreksatu). Ryzyko związane z jednoczesnym stosowaniem powyższych produktów leczniczych jest nieznane, szczególnie w przypadku długotrwałego leczenia. Jednoczesne podawanie leflunomidu z innymi produktami leczniczymi należącymi do grupy DMARD (np. metotreksat) nie jest zalecane, ponieważ takie postępowanie terapeutyczne może prowadzić do wystąpienia addytywnego lub nawet synergistycznego działania toksycznego (np. działanie hepato- lub hematotoksyczne). Jednoczesne podawanie teryflunomidu z leflunomidem nie jest zalecane, gdyż leflunomid jest związkiem macierzystym teryflunomidu. Ponieważ leflunomid przez długi czas utrzymuje się w organizmie, zamiana na inny produkt leczniczy z tej samej grupy DMARD (np. metotreksat) bez przeprowadzenia procedury wymywania może zwiększyć ryzyko wystąpienia działania addytywnego (np. interakcja kinetyczna, działanie toksyczne na narządy) nawet po długim czasie od zmiany produktu leczniczego. Podobnie, stosowane niedawno leczenie produktami leczniczymi działającymi toksycznie na wątrobę lub układ krwiotwórczy (np. metotreksat) może nasilać działania niepożądane. Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem należy wnikliwie ocenić stosunek spodziewanych korzyści do możliwego ryzyka i zaleca się dokładne monitorowanie pacjenta w pierwszym okresie po zmianie produktu leczniczego. W przypadku wystąpienia wrzodziejącego zapalenia jamy ustnej należy przerwać leczenie leflunomidem. Znane są doniesienia o bardzo rzadko występujących przypadkach zespołu Stevensa-Johnsona lub toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka oraz wysypki polekowej z eozynofilią oraz objawami ogólnymi (ang. DRESS) u pacjentów leczonych leflunomidem. W przypadku wystąpienia zmian skórnych i/lub zmian na błonach śluzowych, które budzą obawę przekształcenia w wyżej opisane ciężkie reakcje, należy przerwać stosowanie leflunomidu oraz innych produktów leczniczych, mogących mieć związek z reakcją. Należy natychmiast wdrożyć procedurę wymywania leflunomidu. W takich przypadkach istotna jest całkowita eliminacja produktu leczniczego z organizmu. Ponowne podawanie leflunomidu w takim przypadku jest przeciwwskazane. Po zastosowaniu leflunomidu odnotowano występowanie łuszczycy krostkowej oraz nasilenie się łuszczycy. W takiej sytuacji można rozważyć przerwanie leczenia, biorąc pod uwagę nasilenie choroby pacjenta występujące obecnie oraz w wywiadzie. U pacjentów leczonych leflunomidem mogą wystąpić owrzodzenia skóry. Jeśli przypuszcza się, że występowanie owrzodzeń skóry jest związane z przyjmowaniem leflunomidu lub jeśli owrzodzenia utrzymują się pomimo odpowiedniego leczenia, należy rozważyć zaprzestanie stosowania leflunomidu.i przeprowadzenie procedury jego wymywania. Decyzja o wznowieniu podawania leflunomidu po wystąpieniu owrzodzeń skóry powinna być oparta na ocenie klinicznej poprawności gojenia się ran. Wiadomo, że produkty lecznicze o właściwościach immunosupresyjnych - jak leflunomid - mogą zwiększać podatność pacjentów na zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne. Zakażenia te mogą mieć ciężki przebieg i powodować konieczność wczesnego i intensywnego leczenia. W przypadku wystąpienia ciężkiego, nie poddającego się leczeniu zakażenia konieczne może być przerwanie stosowania leflunomidu i wdrożenie procedury wymywania, jak opisano poniżej. Odnotowano rzadkie przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (ang. PML), u pacjentów stosujących leflunomid jednocześnie z innymi lekami immunosupresyjnymi. Przed rozpoczęciem leczenia, wszystkich pacjentów należy poddać ocenie w kierunku aktywnej oraz nieaktywnej („utajonej”) gruźlicy, zgodnie z lokalnymi zaleceniami. Ocena ta może obejmować wywiad medyczny, możliwy uprzedni kontakt z gruźlicą i/lub odpowiednie badanie przesiewowe takie jak prześwietlenie płuc, próbę tuberkulinową i/lub w razie konieczności test uwalniania interferonu-gamma. Przepisującym produkt leczniczy przypomina się o ryzyku fałszywie ujemnych wyników skórnej próby tuberkulinowej, zwłaszcza u pacjentów ciężko chorych lub z obniżoną odpornością. Pacjenci z gruźlicą w wywiadzie powinni być uważnie monitorowani ze względu na możliwość ponownego uaktywnienia się infekcji. Istnieją doniesienia o występowaniu podczas leczenia leflunomidem śródmiąższowych chorób płuc, a także rzadko o przypadkach nadciśnienia płucnego. Ryzyko ich wystąpienia może być większe u pacjentów z śródmiąższową chorobą płuc w wywiadzie. Śródmiąższowe choroby płuc, które w trakcie leczenia mogą rozwinąć się w postaci ostrej, są chorobami stanowiącymi potencjalne zagrożenie życia. Pojawienie się objawów ze strony układu oddechowego, takich jak kaszel i duszność, może stanowić powód odstawienia produktu leczniczego i wdrożenia odpowiedniego postępowania diagnostycznego. Odnotowano przypadki wystąpienia neuropatii obwodowej u pacjentów przyjmujących leflunomid. U większości pacjentów objawy ustąpiły po zaprzestaniu podawania leflunomidu. Jednakże, obserwowano znaczną zmienność w wyniku końcowym tzn. u niektórych pacjentów objawy neuropatii ustąpiły, a u niektórych pacjentów objawy były trwałe. Wiek powyżej 60 lat, jednoczesne przyjmowanie leków neurotoksycznych i cukrzyca mogą zwiększać ryzyko neuropatii obwodowej. Jeśli u pacjenta przyjmującego leflunomid rozwija się neuropatia obwodowa, należy rozważyć odstawienie leflunomidu i przeprowadzenie procedury wymywania produktu. U pacjentów leczonych leflunomidem zgłaszano zapalenie okrężnicy, w tym mikroskopowe zapalenie okrężnicy. U pacjentów leczonych leflunomidem, u których wystąpiła niewyjaśniona, przewlekła biegunka, należy przeprowadzić odpowiednie procedury diagnostyczne. Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem należy skontrolować ciśnienie krwi, badania takie należy również wykonywać okresowo w trakcie leczenia. Mężczyzn należy uprzedzić o możliwości przenoszenia przez męski układ rozrodczy toksycznego działania leflunomidu na płód. Dlatego podczas leczenia powinni oni także stosować skuteczną antykoncepcję. Brak dokładnych danych o możliwości przenoszenia przez męski układ rozrodczy działania toksycznego na płód. Nie prowadzono odnośnych badań z udziałem zwierząt. By zmniejszyć ryzyko do minimum, mężczyzna planujący ojcostwo powinien przerwać przyjmowanie leflunomidu i przez co najmniej 11 dni przyjmować 8 g cholestyraminy 3x/dobę lub 50 g sproszkowanego węgla aktywowanego 4x/dobę. W obu przypadkach należy wtedy pierwszy raz oznaczyć stężenie A771726 w osoczu i powtórzyć oznaczenie po upływie co najmniej 14 dni. Jeżeli w obu oznaczeniach stężenie jest mniejsze niż 0,02 mg/L i nie zwiększa się przez co najmniej 3 miesiące, to ryzyko toksycznego działania na płód jest bardzo małe. Podaje się 8 g cholestyraminy 3x/dobę. Alternatywnie, można podać 50 g sproszkowanego węgla aktywnego 4x/dobę. Czas całkowitego usuwania produktu leczniczego wynosi zwykle 11 dni i może ulec zmianie, w zależności od obrazu klinicznego lub wyników badań laboratoryjnych. Podczas leczenia leflunomidem i/lub teryflunomidem (czynny metabolit leflunomidu) wyniki pomiaru stężenia jonów wapniowych mogą być fałszywie zaniżone, w zależności od rodzaju wykorzystywanego w badaniu analizatora jonów wapniowych (np. analizator gazometryczny). Dlatego też u pacjentów leczonych leflunomidem lub teryflunomidem należy kwestionować wiarygodność zaobserwowanego zmniejszonego stężenia jonów wapniowych. Jeśli wyniki pomiarów budzą wątpliwości, zaleca się określenie całkowitego stężenia wapnia w surowicy skorygowanego o stężenie albumin. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy - galaktozy. W przypadku występowania takich objawów niepożądanych jak zawroty głowy, zaburzeniu może ulec zdolność koncentracji i szybkość reakcji. Chorzy, u których występują takie działania, nie powinni prowadzić samochodu ani obsługiwać maszyn.InterakcjeBadania dotyczące interakcji przeprowadzono tylko u osób dorosłych. Nasilenie objawów niepożądanych może wystąpić, jeżeli produkty lecznicze działające toksycznie na wątrobę lub układ krwiotwórczy podawane były w krótkim okresie przed lub równocześnie z leflunomidem albo gdy takie produkty lecznicze zastosowano po leczeniu leflunomidem bez przestrzegania okresu wymywania (patrz także zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z innymi lekami). Dlatego też, w początkowym okresie po zmianie produktów leczniczych zaleca się bardzo dokładne kontrolowanie aktywności enzymów wątrobowych i parametrów hematologicznych. W małym badaniu z udziałem 30 pacjentów, którym podawano równocześnie leflunomid (w dawce 10-20 mg/dobę) i metotreksat (w dawce 10-25 mg na tydz.) u 5 pacjentów obserwowano 2 do 3-krotnego zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. U wszystkich 5 pacjentów aktywność enzymów wątrobowych wróciła do normy, w dwóch przypadkach bez konieczności przerwania podawania obu produktów leczniczych, w pozostałych trzech po odstawieniu leflunomidu. U innych 5 pacjentów wystąpiło ponad trzykrotne, w stosunku do normy, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. Także u tych pacjentów nieprawidłowości ustąpiły, w 2 przypadkach bez konieczności przerwania podawania obu produktów leczniczych, w 3 przypadkach po odstawieniu leflunomidu. Nie obserwowano interakcji farmakokinetycznej między leflunomidem (10-20 mg/dobę) i metotreksatem (10-25 mg na tydz.) podawanych chorym z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Brak danych klinicznych o skuteczności i bezpieczeństwie stosowania szczepień podczas leczenia leflunomidem. Nie zaleca się więc szczepień szczepionkami zawierającymi żywe, atenuowane szczepy drobnoustrojów. Planując podanie szczepionki zawierającej żywe szczepy już po odstawieniu produktu leczniczego, należy wziąć pod uwagę długi T0.5 leflunomidu. Podczas jednoczesnego podawania leflunomidu i warfaryny zgłaszano przypadki wydłużonego czasu protrombinowego. W klinicznym badaniu farmakologicznym dla A771726 obserwowano interakcję farmakodynamiczną z warfaryną (patrz poniżej). Dlatego, podczas jednoczesnego podawania warfaryny lub innych przeciwzakrzepowych pochodnych kumaryny, zaleca się ścisłą kontrolę międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. INR) oraz monitorowanie pacjenta. Jeśli pacjent przyjmuje już NLPZ i/lub kortykosteroidy, można kontynuować ich podawanie po rozpoczęciu leczenia leflunomidem. Zaleca się, by pacjentom leczonym leflunomidem nie podawać cholestyraminy lub węgla aktywowanego, ponieważ prowadzi to do szybkiego zmniejszenia stężenia A771726 w osoczu (aktywny metabolit leflunomidu). Wydaje się, że mechanizm ten polega na przerwaniu krążenia jelitowo-wątrobowego metabolitu i/lub usuwaniu A771726 ze światła przewodu pokarmowego. Badania in vitro nad inhibicją w ludzkich mikrosomach wątrobowych sugerują, iż w metabolizmie leflunomidu uczestniczą izoenzymy cytochromu P450 (CYP) 1A2, 2C19 oraz 3A4. Badania interakcji in vivo z użyciem leflunomidu i cymetydyny (niespecyficzny słaby inhibitor cytochromu P-450 (CYP)) wykazało brak istotnego wpływu na ekspozycję na A771726. Podanie pojedynczej dawki leflunomidu osobom otrzymującym wielokrotne dawki ryfampicyny (niespecyficzny aktywator cytochromu P-450) spowodowało zwiększenie stężenia A771726 o blisko 40%, przy czym AUC nie uległo znaczącej zmianie. Mechanizm tego działania jest niejasny. W badaniach z udzia.em zdrowych ochotniczek, ktorym podawano jednocze.nie leflunomid i trojfazowy lek antykoncepcyjny zawieraj.cy 30 Ęg etynyloestradiolu nie stwierdzono zmniejszenia skuteczno.ci leku antykoncepcyjnego, a parametry farmakokinetyczne A771726 mie.ci.y si. w przewidywanych zakresach. Dla A771726 zaobserwowano interakcj. farmakokinetyczn. z doustnymi lekami antykoncepcyjnymi (patrz poni.ej). Dla A771726 (g.ownego aktywnego metabolitu leflunomidu) przeprowadzono nast.puj.ce badania interakcji farmakokinetycznych oraz farmakodynamicznych. Poniewa. dla leflunomidu w zalecanych dawkach nie mo.na wykluczy. podobnych interakcji lek-lek, u pacjentow leczonych leflunomidem nale.y rozwa.y. nast.puj.ce wyniki bada. oraz zalecenia. Po powtarzanych dawkach A771726 wystąpiło zwiększenie średniego Cmax oraz AUC repaglinidu (odpowiednio 1,7- oraz 2,4-krotny), co sugeruje, iż A771726 jest inhibitorem CYP2C8 in vivo. Dlatego, zaleca się monitorowanie pacjentów stosujących jednocześnie leki metabolizowane przez CYP2C8, jak repaglinid, paklitaksel, pioglitazon lub rozyglitazon, gdyż może u nich dochodzić do zwiększonej ekspozycji na te leki. Powtarzane dawki A771726 zmniejszały średnie Cmax oraz AUC kofeiny (substratu CYP1A2) o odpowiednio 18% oraz 55%, co sugeruje, iż A771726 może być słabym induktorem CYP1A2 in vivo. Zatem produkty lecznicze metabolizowane przez CYP1A2 (takie jak duloksetyna, alosetron, teofilina i tyzanidyna), należy stosować z zachowaniem ostrożności podczas leczenia, gdyż może to prowadzić do zmniejszenia skuteczności tych produktów. Po powtarzanych dawkach A771726 wystąpiło zwiększenie średniego Cmax oraz AUC cefakloru (odpowiednio 1,43- oraz 1,54-krotny), co sugeruje, iż A771726 jest inhibitorem OAT3 in vivo. Dlatego zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego podawania z substratami OAT3, takimi jak cefaklor, benzylpenicylina, cyprofloksacyna, indometacyna, ketoprofen, furosemid, cymetydyna, metotreksat, zydowudyna. Po powtarzanych dawkach A771726 wystąpiło zwiększenie średniego Cmax oraz AUC rozuwastatyny (odpowiednio 2,65- oraz 2,51-krotny). Jednakże brak było widocznego wpływu tej zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę w osoczu na aktywność reduktazy HMG-CoA. Jeśli leki są stosowane jednocześnie, dawka rozuwastatyny nie powinna przekraczać 10 mg raz/dobę. Należy również ostrożnie rozpoczynać jednoczesne podawanie leków w przypadku innych substratów BCRP (np. metotreksatu, topotekanu, sulfasalazyny, daunorubicyny, doksorubicyny) oraz substratów polipeptydów z rodziny OATP, zwłaszcza inhibitorów reduktazy HMG-CoA (np. symwastatyny, atorwastatyny, prawastatyny, metotreksatu, nateglinidu, repaglinidu, ryfampicyny). Pacjentów należy ściśle monitorować pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów nadmiernej ekspozycji na produkty lecznicze oraz należy rozważyć zmniejszenie dawki tych produktów leczniczych. Po powtarzanych dawkach A771726 wystąpiło zwiększenie średniego Cmax oraz AUC0-24 etynylestradiolu (odpowiednio 1,58- oraz 1,54-krotnego), oraz Cmax i AUC0-24 lewonorgestrelu (odpowiednio 1,33- oraz 1,41-krotnego). Podczas gdy nie przewiduje się, aby ta interakcja wpływała negatywnie na skuteczność doustnych leków antykoncepcyjnych, należy zwrócić uwagę na typ leczenia doustnym lekiem antykoncepcyjnym. Powtarzane dawki A771726 nie miały wpływu na farmakokinetykę S-warfaryny, co wskazuje, iż A771726 nie jest inhibitorem lub induktorem CYP2C9. Jednakże, podczas jednoczesnego podawania A771726 z warfaryną, obserwowano 25% zmniejszenie maksymalnego stężenia międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR), w porównaniu z warfaryną podawaną osobno. Zatem, podczas jednoczesnego podawania warfaryny, zaleca się ścisłą kontrolę INR oraz monitorowanie pacjenta.Ciąża i laktacjaPrzypuszcza się, że aktywny metabolit leflunomidu A771726 podawany podczas ciąży wywołuje ciężkie wady wrodzone. Leflunomid jest przeciwwskazany do stosowania w ciąży).Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie i do 2 lat po okresie leczenia (patrz „Okres oczekiwania” poniżej) lub do 11 dni po okresie leczenia (patrz skrócona „Procedura wymywania” poniżej). Pacjentce należy zalecić, by w przypadku opóźnienia miesiączki lub jakichkolwiek przesłanek wskazujących na ciążę, niezwłocznie zgłosiła się do lekarza i przeprowadziła test ciążowy. W przypadku potwierdzenia ciąży lekarz musi przedyskutować z pacjentką, jakie jest zagrożenie dla ciąży. Jest możliwe, że szybkie zmniejszenie stężenia aktywnego metabolitu we krwi poprzez wdrożenie opisanej poniżej procedury eliminacji, zaraz po stwierdzeniu opóźnienia miesiączki, może zmniejszyć ryzyko dla płodu związane z leflunomidem. W małym badaniu prospektywnym u kobiet (n=64), które nieumyślnie zaszły w ciążę podczas stosowania leflunomidu i stosowały go przez okres nie dłuższy niż 3 tyg. po zapłodnieniu i zostały poddane procedurze wymywania, nie zaobserwowano znaczących różnic (p=0,13) w całkowitym wskaźniku poważnych zaburzeń strukturalnych płodu (5,4%), w porównaniu do dwóch grup badanych kobiet (4,2% w grupie ciężarnych chorych kobiet [n=108] i 4,2% w grupie ciężarnych, zdrowych kobiet [n=78]). Kobietom, które leczone są leflunomidem, a chcą zajść w ciążę, zaleca się jedną z poniższych metod postępowania, zapewniających nienarażanie płodu na toksyczne działanie A771726 (osiągnięcie stężenia metabolitu w osoczu mniejszego niż 0,02 mg/L): okres oczekiwania: zmniejszenie stężenia metabolitu A771726 w osoczu do wartości mniejszej niż 0,02 mg/L następuje po długim czasie. Można oczekiwać osiągnięcia takiego stężenia metabolitu po około 2 latach od zakończenia leczenia leflunomidem. Po dwuletnim okresie oczekiwania mierzy się po raz pierwszy stężenie A771726 w osoczu. Następnego takiego pomiaru dokonuje się po co najmniej 14 dniach. Jeżeli wyniki stężenia obu pomiarów są mniejsze niż 0,02 mg/L, nie należy spodziewać się ryzyka działania teratogennego. By uzyskać więcej informacji, dotyczących wykonywania pomiaru, należy skontaktować się z podmiotem odpowiedzialnym lub jego przedstawicielem na danym terenie. Procedura wymywania: po zaprzestaniu leczenia leflunomidem: cholestyramina 8 g, podawana 3x/dobę przez 11 dni; alternatywnie 50 g sproszkowanego węgla aktywnego, podawanego 4x/dobę przez 11 dni. Oprócz procedury wymywania, zaleca się przeprowadzenie 2 oddzielnych pomiarów stężenia aktywnego metabolitu w osoczu w odstępie 14 dni, a także okres karencji do planowanego zajścia w ciążę, wynoszący półtora miesiąca od momentu, w którym pierwszy raz stężenie metabolitu w osoczu wynosiło poniżej 0,02 mg/L. Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o 2-letnim okresie, który musi upłynąć od zakończenia leczenia leflunomidem do planowanego zajścia w ciążę. Jeżeli 2-letni okres oczekiwania, podczas którego musi być stosowana skuteczna antykoncepcja, jest za długi, zaleca się profilaktyczne przeprowadzenie procedury wymywania. Zarówno cholestyramina jak i sproszkowany węgiel aktywny mogą wpływać na wchłanianie estrogenów oraz progestagenów, stąd stosowanie hormonalnej antykoncepcji w czasie procedury wymywania cholestyraminą lub sproszkowanym węglem aktywnym może być zawodne. Zaleca się stosowanie w tym okresie alternatywnych metod antykoncepcji. Badania na zwierzętach wykazały, że leflunomid i jego metabolity przenikają do mleka matki. Z tego względu nie wolno stosować leflunomidu u kobiet karmiących piersią. Wyniki badań płodności na zwierzętach nie wykazały wpływu na płodność samców i samic, ale obserwowano niekorzystny wpływ na męskie organy rozrodcze w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym.Działania niepożądaneNajczęściej występujące działania niepożądane po zastosowaniu leflunomidu to: łagodne zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi, leukopenia, parestezja, ból głowy, zawroty głowy, biegunka, nudności, wymioty, zaburzenia błony śluzowej jamy ustnej (np. aftowe zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie jamy ustnej), ból brzucha, nasilone wypadanie włosów, wyprysk, wysypka (włączając wysypkę grudkowo- plamkową), świąd, suchość skóry, zapalenie pochewki ścięgna, zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK), jadłowstręt, zmniejszenie masy ciała (zazwyczaj nieznaczne), osłabienie, łagodne reakcje alergiczne i zwiększenie parametrów wątrobowych (aktywności aminotransferaz [głównie AlAT], rzadziej gamma-GT, fosfatazy zasadowej, stężenia bilirubiny). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (rzadko) ciężkie zakażenia w tym posocznica, które mogą prowadzić do zgonu. Podobnie jak inne produkty lecznicze o właściwościach immunosupresyjnych, leflunomid może zwiększać podatność pacjentów na zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne. Może się zwiększać zapadalność na różne infekcje (szczególnie zapalenie błony śluzowej nosa, zapalenie oskrzeli i zapalenie płuc). Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy): ryzyko wystąpienia nowotworu złośliwego, szczególnie zaburzeń limfoproliferacyjnych, zwiększa się w wyniku stosowania niektórych leków immunosupresyjnych. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (często) leukopenia (liczba leukocytów >2 x 109/L); (niezbyt często) niedokrwistość, łagodna trombocytopenia (liczba płytek <100 x 109/L); (rzadko) pancytopenia (prawdopodobnie spowodowana mechanizmem antyproliferacyjnym), leukopenia (liczba leukocytów <2 x 109/L), eozynofilia; (bardzo rzadko) agranulocytoza. Poprzedzające, równoczesne lub następujące po podawaniu leflunomidu stosowanie produktów leczniczych o możliwym działaniu mielotoksycznym może być związane z większym ryzykiem występowania niepożądanych reakcji hematologicznych. Zaburzenia układu immunologicznego: (często) łagodne reakcje alergiczne; (bardzo rzadko) ciężkie reakcje anafilaktyczne/rzekomoanafilaktyczne, zapalenie naczyń, w tym zapalenie naczyń z martwicą skóry. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (często) zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK); (niezbyt często) hipokaliemia, hiperlipidemia, hipofosfatemia; (rzadko) zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej (LDH); (nieznana) hipourykemia. Zaburzenia psychiczne: (niezbyt często) niepokój. Zaburzenia układu nerwowego: (często) parestezje, ból głowy, zawroty głowy, neuropatia obwodowa. Zaburzenia serca: (często) łagodne zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi; (rzadko) ciężkie zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi. Choroby układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (rzadko) śródmiąższowe choroby płuc (w tym śródmiąższowe zapalenie płuc), które mogą prowadzić do zgonu; (nieznana) nadciśnienie płucne. Zaburzenia żołądka i jelit: (często) zapalenie okrężnicy, w tym mikroskopowe zapalenie okrężnicy, takie jak limfocytowe i kolagenowe zapalenie okrężnicy, biegunka, nudności, wymioty, choroby błony śluzowej jamy ustnej (np. aftowe zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej), bóle brzucha; (niezbyt często) zaburzenia smaku; (bardzo rzadko) zapalenie trzustki. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (często) zwiększenie parametrów wątrobowych (aktywności aminotransferazy, zwłaszcza AlAT, rzadziej gamma-glutamylotransferazy, fosfatazy zasadowej i stężenia bilirubiny); (rzadko) zapalenie wątroby, żółtaczka/cholestaza; (bardzo rzadko) ciężkie uszkodzenie wątroby, takie jak niewydolność wątroby i ostra martwica wątroby, które mogą prowadzić do zgonu. Zaburzenia skóry i tkanki łącznej: (często) nasilenie wypadania włosów, wyprysk, wysypka (w tym wysypka grudkowo-plamkowa), świąd, suchość skóry; (niezbyt często) pokrzywka; (bardzo rzadko) toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, zespół Stevens -Johnsona, rumień wielopostaciowy; (nieznana) postać skórna tocznia rumieniowatego, łuszczyca krostkowa lub nasilenie łuszczycy, wysypka polekowa z eozynofilią oraz objawami ogólnymi (ang. DRESS), owrzodzenia skóry. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (często) zapalenie pochewek ścięgien; (niezbyt często) zerwanie ścięgna. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (nieznana) niewydolność nerek. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: (nieznana) minimalne (odwracalne) zmniejszenie stężenia plemników, całkowitej liczby i ruchliwości plemników. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (często) jadłowstręt, utrata mc. (zazwyczaj nieznaczna), osłabienie.PrzedawkowanieIstnieją doniesienia o przypadkach przewlekłego przedawkowania u pacjentów przyjmujących leflunomid w dawkach dobowych do 5 razy większych niż zalecana dawka dobowa, oraz doniesienia o ostrym przedawkowaniu u osób dorosłych i dzieci. W większości przypadków przedawkowania nie zgłoszono występowania działań niepożądanych. Następujące działania niepożądane były zgodne z profilem bezpieczeństwa leflunomidu: bóle brzucha, nudności, biegunka, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, niedokrwistość, leukopenia, świąd i wysypka. W przypadku przedawkowania lub zatrucia zaleca się podawanie cholestyraminy lub węgla aktywnego w celu przyspieszenia eliminacji leflunomidu. Trzem zdrowym ochotnikom podawano doustnie cholestyraminę w dawce 8 g 3x/dobę przez 24 h. Stężenie A771726 zmniejszyło się po 24 h o około 40% a po 48 h od 49 do 65%. Podanie doustnie lub przez zgłębnik nosowo-żołądkowy węgla aktywnego (zawiesina zrobiona z proszku; 50 g co 6 h przez 24 h) zmniejszyło stężenie aktywnego metabolitu A771726 o 37% w ciągu 24 h i o 48% w ciągu 48 h. Te procedury wymywania można powtórzyć, jeżeli stan kliniczny pacjenta tego wymaga. Badania z zastosowaniem zarówno hemodializy i CAPD (ciągłej ambulatoryjnej dializy otrzewnowej) wykazują, że A771726, główny metabolit leflunomidu, nie poddaje się dializie.DziałanieFarmakologia u ludzi: leflunomid jest lekiem przeciwreumatycznym, modyfikującym przebieg choroby, o właściwościach antyproliferacyjnych. Farmakologia u zwierząt: skuteczność leflunomidu potwierdzono w badaniach na zwierzęcych modelach zapalenia stawów oraz innych chorób autoimmunologicznych i transplantacji. Produkt leczniczy wykazywał szczególną skuteczność, gdy był podawany w fazie uwrażliwienia. Leflunomid ma właściwości immunomodulujące i immunosupresyjne, działa antyproliferacyjnie i wykazuje właściwości przeciwzapalne. Leflunomid wykazuje najlepsze działanie ochronne w odniesieniu do zwierzęcego modelu choroby autoimmunologicznej, kiedy podaje się go we wczesnej fazie progresji choroby. In vivo jest szybko i prawie całkowicie metabolizowany do A771726, który jest aktywny in vitro i prawdopodobnie odpowiedzialny za działanie terapeutyczne. Mechanizm działania: A771726 jest aktywnym metabolitem leflunomidu, hamuje aktywność występującego u ludzi enzymu dehydrogenazy dihydroorotanu (DHODH) i wykazuje właściwości antyproliferacyjne.Skład1 tabl. zawiera 20 mg leflunomidu.
Rx-z
LaktacjaLek może przenikać do mleka kobiet karmiących piersią.
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria XBadania przeprowadzone na zwierzętach lub u ludzi wykazały nieprawidłowości płodu w wyniku stosowania danego leku bądź istnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód ludzki i ryzyko zdecydowanie przewyższa potencjalne korzyści z jego zastosowania.
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria XBadania przeprowadzone na zwierzętach lub u ludzi wykazały nieprawidłowości płodu w wyniku stosowania danego leku bądź istnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód ludzki i ryzyko zdecydowanie przewyższa potencjalne korzyści z jego zastosowania.
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria XBadania przeprowadzone na zwierzętach lub u ludzi wykazały nieprawidłowości płodu w wyniku stosowania danego leku bądź istnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód ludzki i ryzyko zdecydowanie przewyższa potencjalne korzyści z jego zastosowania.
Wykaz BProdukt leczniczy zawierający substancję czynną silnie działającą.
Komentarze
[ z 0]