WskazaniaProdukt leczniczy w monoterapii jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) z obecnością rearanżacji genu kinazy chłoniaka anaplastycznego (ang. ALK), u których doszło do progresji choroby: po leczeniu alektynibem lub cerytynibem jako pierwszej terapii inhibitorem kinazy tyrozynowej ALK (ang. TKI); lub po leczeniu kryzotynibem oraz przynajmniej jednyminhibitorem kinazy tyrozynowej ALK.DawkowanieLeczenie lorlatynibem powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz mający doświadczenie w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych. Zalecana dawka to 100 mg lorlatynibu przyjmowanego doustnie raz/dobę. Czas trwania leczenia. Zaleca się leczenie lorlatynibem dopóki u pacjenta stwierdza się korzyści kliniczne bez objawów nieakceptowalnej toksyczności. Opóźnione lub pominięte dawki. W przypadku pominięcia dawki dawkę pominiętą należy przyjąć jak najszybciej, chyba że do kolejnej dawki pozostały mniej niż 4 h. Wówczas nie należy przyjmować pominiętej dawki. Nie należy przyjmować 2 dawek jednocześnie w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Modyfikacje dawki. Może zaistnieć konieczność przerwania przyjmowania lorlatynibu lub zmniejszenia jego dawki u danego pacjenta ze względów bezpieczeństwa lub z powodu nietolerancji. Schemat stopniowego zmniejszania dawki lorlatynibu przedstawiono poniżej: pierwsze zmniejszenie dawki: 75 mg doustnie raz/dobę; drugie zmniejszenie dawki: 50 mg doustnie raz/dobę. Jeśli pacjent nie będzie tolerować dawki 50 mg doustnie raz/dobę, należy zakończyć leczenie lorlatynibem. Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki z powodu wystąpieniu objawów toksyczności oraz u pacjentów, u których wystąpił blok przedsionkowo-komorowy, podano w ChPL. Hipercholesterolemia lub hipertriglicerydemia. Łagodna hipercholesterolemia lub umiarkowana hipercholesterolemia (stężenie cholesterolu 301-400 mg/dl lub 7,76-10,34 mmol/l) lub łagodna hipertriglicerydemia (stężenie triglicerydów 150-300 mg/dl lub 1,71-3,42 mmol/l) lub umiarkowana hipertriglicerydemia (stężenie triglicerydów 301-500 mg/dl lub 3,43-5,7 mmol/l): należy rozpocząć leczenie hipolipemizująceb lub zmodyfikować leczenie już stosowane zgodnie z zaleceniami zawartymi w drukach inf. odpowiednich produktów leczniczych; kontynuować stosowanie lorlatynibu w tej samej dawce. Ciężka hipercholesterolemia (stężenie cholesterolu 401-500 mg/dl lub 10,35-12,92 mmol/l) lub ciężka hipertriglicerydemia (stężenie triglicerydów 501-1000 mg/dl lub 5,71-11,4 mmol/l): należy rozpocząć leczenie hipolipemizująceb; jeżeli pacjent już przyjmuje leki hipolipemizująceb, należy zwiększyć ich dawkę zgodnie z zaleceniami zawartymi w drukach informacyjnych odpowiednich produktów leczniczych lub należy zmienić na nowe leki hipolipemizująceb . Kontynuować stosowanie lorlatynibu, bez przerw w leczeniu, w tej samej dawce. Hipercholesterolemia zagrażająca życiu (stężenie cholesterolu powyżej 500 mg/dl lub powyżej 12,92 mmol/l) lub hipertriglicerydemia zagrażająca życiu (stężenie triglicerydów powyżej 1000 mg/dl lub powyżej 11,4 mmol/l):należy rozpocząć leczenie hipolipemizujące lub zwiększyć dawkę już przyjmowanych leków hipolipemizujących zgodnie z zaleceniami zawartymi w drukach inf. odpowiednich produktów leczniczych lub należy zmienić na nowe leki hipolipemizujące. Wstrzymać stosowanie lorlatynibu do czasu zmniejszenia nasilenia hipercholesterolemii i/lub hipertriglicerydemii do stopnia umiarkowanego lub łagodnego. Wznowić stosowanie lorlatynibu w tej samej dawce, jednocześnie maks. zwiększając dawkę leków hipolipemizujących zgodnie z zalecaniami zawartymi w drukach inf. odpowiednich produktów leczniczych. W przypadku ponownego wystąpienia ciężkiej hipercholesterolemii i/lub hipertriglicerydemii, pomimo stosowania maks. dawki leków hipolipemizujących zgodnie z zaleceniami zawartymi w drukach inf. odpowiednich produktów leczniczych, należy zmniejszyć dawkę lorlatynibu o 1 poziom. Wpływ na OUN (obejmuje zaburzenia psychotyczne oraz zaburzenia funkcji poznawczych, nastroju, stanu psychicznego lub mowy): stopień 2: umiarkowany lub stopień 3: ciężki: wstrzymać leczenie aż do zmniejszenia nasilenia objawów toksyczności do stopnia mniejszego lub równego 1. Następnie wznowić leczenie lorlatynibem w dawce zmniejszonej o 1 poziom. Stopień 4: stan zagrożenia życia i/lub wymagana pilna interwencja Zakończyć leczenie lorlatynibem. Zwiększenie aktywności lipazy i/lub amylazy. Stopień 3: ciężki lub stopień 4: stan zagrożenia życia i/lub wymagana pilna interwencja: wstrzymać leczenie lorlatynibem do czasu powrotu aktywności lipazy lub amylazy do wartości wyjściowych. Następnie wznowić leczenie lorlatynibem w dawce zmniejszonej o 1 poziom. Śródmiąższowa choroba płuc (ILD) i/lub zapalenie płuc. Stopień 1: łagodny lub stopień 2: umiarkowany: wstrzymać leczenie lorlatynibem do momentu powrotu objawów do stanu wyjściowego i rozważyć zastosowanie kortykosteroidów. Wznowić leczenie lorlatynibem w dawce zmniejszonej o 1 poziom. Zakończyć leczenie lorlatynibem w razie ponownego wystąpienia ILD i/lub zapalenia płuc albo jeśli stan zdrowia pacjenta nie poprawi się w ciągu 6 tyg. od wstrzymania stosowania lorlatynibu i włączenia steroidu. Stopień 3: ciężki lub stopień 4: stan zagrożenia życia i/lub wymagana pilna interwencja: zakończyć leczenie lorlatynibem. Wydłużenie odstępu PR i/lub blok przedsionkowo-komorowy. Blok przedsionkowo-komorowy I stopnia: bezobjawowy: kontynuować stosowanie lorlatynibu, bez przerw, w tej samej dawce. Rozważyć wpływ innych stosowanych produktów leczniczych i wyrównać ewentualne zaburzenia równowagi elektrolitowej, które mogą wydłużać odstęp PR. Ściśle monitorować pracę serca pacjenta za pomocą EKG i obserwować go pod kątem objawów potencjalnie związanych z blokiem przedsionkowo-komorowym. Blok przedsionkowo-komorowy I stopnia: objawowy: wstrzymać leczenie lorlatynibem. Rozważyć wpływ innych stosowanych produktów leczniczych i wyrównać ewentualne zaburzenia równowagi elektrolitowej, które mogą wydłużać odstęp PR. Ściśle monitorować pracę serca pacjenta za pomocą EKG i obserwować go pod kątem objawów potencjalnie związanych z blokiem przedsionkowo-komorowym. Po ustąpieniu objawów wznowić leczenie lorlatynibem w dawce zmniejszonej o 1 poziom. Blok przedsionkowo-komorowy II stopnia: bezobjawowy: wstrzymać leczenie lorlatynibem. Rozważyć wpływ innych stosowanych produktów leczniczych i wyrównać ewentualne zaburzenia równowagi elektrolitowej, które mogą wydłużać odstęp PR. Ściśle monitorować pracę serca pacjenta za pomocą EKG i obserwować go pod kątem objawów potencjalnie związanych z blokiem przedsionkowo-komorowym. Jeśli kolejne badanie EKG nie wykaże bloku przedsionkowo-komorowego II stopnia, wznowić stosowanie lorlatynibu w dawce zmniejszonej o 1 poziom. Blok przedsionkowo-komorowy II stopnia objawowy: wstrzymać leczenie lorlatynibem. Rozważyć wpływ innych stosowanych produktów leczniczych i wyrównać ewentualne zaburzenia równowagi elektrolitowej, które mogą wydłużać odstęp PR. Skierować na obserwację kardiologiczną. Jeśli objawowy blok przedsionkowo-komorowy będzie się utrzymywał, rozważyć wszczepienie rozrusznika serca. Jeśli objawy i blok przedsionkowo-komorowy II stopnia ustąpią lub jeśli powróci bezobjawowy blok przedsionkowo-komorowy I stopnia, należy wznowić leczenie lorlatynibem w dawce zmniejszonej o 1 poziom. Całkowity blok przedsionkowo-komorowy: wstrzymać leczenie lorlatynibem. Rozważyć wpływ innych stosowanych produktów leczniczych i wyrównać ewentualne zaburzenia równowagi elektrolitowej, które mogą wydłużać odstęp PR. Skierować na obserwację kardiologiczną. Przy ciężkich objawach związanych z blokiem przedsionkowo-komorowym może być wskazane wszczepienie rozrusznika serca. Jeśli blok przedsionkowo-komorowy nie ustąpi, rozważyć wszczepienie rozrusznika na stałe. Po wszczepieniu rozrusznika serca należy wznowić leczenie lorlatynibem w pełnej dawce. Jeśli rozrusznik nie zostanie wszczepiony, należy wznowić leczenie lorlatynibem w dawce zmniejszonej o 1 poziom tylko po ustąpieniu objawów oraz jeśli odstęp PR będzie krótszy niż 200 ms. Inne działania niepożądane. Stopień 1: łagodny lub stopień 2: umiarkowany: rozważyć niemodyfikowanie dawki lub zmniejszyć ją o 1 poziom, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Stopień 3 lub większy: ciężki. Wstrzymać leczenie lorlatynibem, aż objawy wrócą do stopnia co najwyżej 2 lub wyjściowego. Następnie wznowić leczenie lorlatynibem w dawce zmniejszonej o 1 poziom. Jednoczesne stosowanie lorlatynibu z produktami leczniczymi będącymi silnymi inhibitorami CYP3A4/5 oraz z produktami zawierającymi sok grejpfrutowy może zwiększać stężenie lorlatynibu w osoczu. Podczas leczenia lorlatynibem należy rozważyć jednoczesne stosowanie innych produktów leczniczych o mniejszym potencjale inhibicji CYP3A4/5. Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie silnego inhibitora CYP3A4/5, początkową dawkę lorlatynibu 100 mg raz/dobę należy zmniejszyć do dawki 75 mg raz/dobę. Po zakończeniu jednoczesnego stosowania silnego inhibitora CYP3A4/5, należy wznowić stosowanie lorlatynibu w dawce sprzed rozpoczęcia podawania silnego inhibitora CYP3A4/5 oraz po okresie wypłukiwania z organizmu, wynoszącego 3-5 T0,5 silnego inhibitora CYP3A4/5. Pacjenci w podeszłym wieku. Ze względu na ograniczone dane dotyczące tej populacji nie można zalecić schematu dawkowania u pacjentów w wieku 65 lat i starszych. Zaburzenia czynności nerek. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z prawidłową czynnością nerek oraz u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi (ClCr ł30 ml/min) zaburzeniami czynności nerek. Informacje dotyczące stosowania lorlatynibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (ClCr <30 ml/min) są bardzo ograniczone, dlatego nie zaleca się stosowania lorlatynibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby. Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Brak jest dostępnych inf. dotyczących stosowania lorlatynibu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, dlatego nie zaleca się stosowania lorlatynibu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Dzieci i młodzież. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności lorlatynibu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. UwagiProdukt jest przeznaczony do stosowania doustnego. Pacjentom należy zalecić przyjmowanie dawki lorlatynibu mniej więcej o tej samej porze każdego dnia, niezależnie od posiłków. Tabl. należy połykać w całości (nie należy ich rozgryzać, kruszyć ani dzielić przed połknięciem). Tabl. nie należy przyjmować, jeśli są uszkodzone, popękane lub w inny sposób naruszone.PrzeciwwskazaniaNadwrażliwość na lorlatynib lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Jednoczesne stosowanie silnych induktorów CYP3A4/5.Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościStosowanie lorlatynibu wiąże się ze zwiększeniem stężenia cholesterolu i triglicerydów w surowicy. Mediana czasu do wystąpienia ciężkiego zwiększenia stężenia cholesterolu i triglicerydów w surowicy wynosi odpowiednio 201 dni (zakres: 42-518 dni) i 127 dni (zakres: 15-358 dni). Stężenie cholesterolu i triglicerydów w surowicy należy monitorować przed rozpoczęciem stosowania lorlatynibu, 2, 4 i 8 tyg. po rozpoczęciu leczenia, a następnie regularnie. Jeśli będzie wskazane, to należy rozpocząć podawanie hipolipemizujących produktów leczniczych lub zwiększyć ich dawki. U pacjentów leczonych lorlatynibem obserwowano wpływ produktu na OUN, w tym zaburzenia psychotyczne oraz zaburzenia funkcji poznawczych, nastroju, stanu psychicznego lub mowy. U pacjentów, u których wystąpią działania niepożądane ze strony OUN, może zaistnieć konieczność modyfikacji dawki lub zakończenia leczenia. Stosowanie lorlatynibu badano w populacji pacjentów, z której wykluczono osoby z blokiem przedsionkowo-komorowym II lub III stopnia (chyba że wszczepiono u nich rozrusznik serca) oraz osoby z blokiem przedsionkowo-komorowym dowolnego stopnia z odstępem PR >220 ms. U pacjentów leczonych lorlatynibem zgłaszano przypadki wydłużenia odstępu PR oraz bloku przedsionkowo-komorowego. Przed rozpoczęciem stosowania lorlatynibu należy przeprowadzić badanie elektrokardiograficzne (EKG), szczególnie u pacjentów ze stwierdzonymi czynnikami predysponującymi do wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych a następnie wykonywać je co m-ąc. U pacjentów, u których wystąpi blok przedsionkowo-komorowy, może zaistnieć konieczność modyfikacji dawki. Zmniejszenie wartości frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) opisywano u pacjentów, którzy otrzymywali lorlatynib i u których LVEF oceniano przed rozpoczęciem leczenia i co najmniej raz w ramach oceny kontrolnej. Na podstawie dostępnych danych z badań klinicznych nie jest możliwe ustalenie związku przyczynowo-skutkowego między stosowaniem lorlatynibu a zmianami kurczliwości mięśnia sercowego. U pacjentów z czynnikami ryzyka chorób serca i pacjentów z chorobami mogącymi wpływać na LVEF należy rozważyć monitorowanie pracy serca, w tym ocenę LVEF na początku i w trakcie leczenia. U pacjentów, u których w czasie leczenia pojawią się istotne objawy przedmiotowe i/lub podmiotowe ze strony serca, należy rozważyć monitorowanie pracy serca, w tym ocenę LVEF. U pacjentów leczonych lorlatynibem występowały przypadki zwiększenia aktywności lipazy i/lub amylazy. Mediana czasu do wystąpienia zwiększonej aktywności lipazy i amylazy w surowicy wynosi odpowiednio 70 dni (zakres: 7-696 dni) i 41 dni (zakres: 7-498 dni). U pacjentów otrzymujących lorlatynib należy liczyć się z ryzykiem zapalenia trzustki z powodu współwystępującej hipertriglicerydemii i/lub możliwości wywoływania tego zaburzenia przez potencjalny mechanizm wewnętrzny. Pacjentów należy monitorować pod kątem zwiększenia aktywności lipazy i amylazy przed rozpoczęciem leczenia lorlatynibem, a następnie regularnie, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. U pacjentów leczonych lorlatynibem dochodziło do ciężkich lub zagrażających życiu działań niepożądanych ze strony układu oddechowego, wskazujących na ILD i/lub zapalenie płuc. Każdy pacjent zgłaszający zaostrzenie objawów ze strony układu oddechowego sugerujących ILD i/lub zapalenie płuc (np. duszność, kaszel i gorączkę) powinien być niezwłocznie przebadany pod kątem wystąpienia tych chorób. W zależności od nasilenia objawów leczenie lorlatynibem należy wstrzymać i/lub zakończyć. W badaniu przeprowadzonym z udziałem zdrowych ochotników jednoczesne stosowanie lorlatynibu i ryfampicyny, silnego induktora CYP3A4/5, wiązało się ze zwiększeniem aktywności AlAT) i AspAT, bez zwiększenia stężenia bilirubiny całkowitej i aktywności fosfatazy alkalicznej. Jednoczesne stosowanie silnego induktora CYP3A4/5 jest przeciwwskazane. Należy w miarę możliwości unikać jednoczesnego stosowania lorlatynibu z umiarkowanymi induktorami CYP3A4/5, ponieważ także one mogą zmniejszać stężenie lorlatynibu w osoczu. Należy unikać jednoczesnego stosowania lorlatynibu z substratami CYP3A4/5 o wąskim indeksie terapeutycznym, w tym między innymi alfentanylem, cyklosporyną, dihydroergotaminą, ergotaminą, fentanylem, hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi, pimozydem, chinidyną, syrolimusem i takrolimusem, ponieważ lorlatynib może zmniejszać stężenie tych produktów leczniczych. Podczas leczenia lorlatynibem i przez co najmniej 14 tyg. po przyjęciu ostatniej dawki pacjenci płci męskiej mający partnerki zdolne do zajścia w ciążę muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji, w tym prezerwatywy, a pacjenci płci męskiej, których partnerki są w ciąży muszą stosować prezerwatywy. W trakcie leczenia lorlatynibem płodność mężczyzn może być zmniejszona. Przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni powinni zasięgnąć porady na temat skutecznych sposobów zachowania płodności. Kobietom w wieku rozrodczym należy doradzić, aby w czasie przyjmowania lorlatynibu unikały zajścia w ciążę. W trakcie leczenia lorlatynibem należy stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji niehormonalnej, ponieważ lorlatynib może znosić działanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Jeśli konieczne jest stosowanie antykoncepcji hormonalnej, oprócz niej należy również używać prezerwatyw. Stosowanie skutecznej metody antykoncepcji należy kontynuować przez co najmniej 35 dni po zakończeniu leczenia. Nie wiadomo, czy lorlatynib wpływa na płodność kobiet. Ten produkt leczniczy zawiera laktozę jako substancję pomocniczą. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w tabl. 25 mg lub100 mg. Pacjenci będący na diecie niskosodowej powinni być poinformowani, że produkt ten uznaje się za „wolny od sodu”. Lorlatynib wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn ze względu na możliwość działań niepożądanych ze strony OUN.InterakcjeNa podstawie danych z badań in vitro ustalono, że lorlatynib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4 i UDP-glukuronozylotransferazę (UGT) 1A4 z niewielkim udziałem CYP2C8, CYP2C19, CYP3A5 i UGT1A3. Ryfampicyna, silny induktor CYP3A4/5, podawana doustnie w dawce 600 mg raz/dobę przez 12 dni, zmniejszała średnią wartość pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUCinf) lorlatynibu o 85% i Cmax o 76% po doustnym podaniu pojedynczej dawki 100 mg lorlatynibu u zdrowych ochotników; obserwowano również zwiększenie aktywności AspAT i AlAT. Jednoczesne podawanie lorlatynibu z silnymi induktorami CYP3A4/5 (np. ryfampicyną, karbamazepiną, enzalutamidem, mitotanem, fenytoiną i preparatami ziela dziurawca) może zmniejszać stężenie lorlatynibu w osoczu. Stosowanie silnych induktorów CYP3A4/5 z lorlatynibem jest przeciwwskazane. Należy, w miarę możliwości, unikać jednoczesnego stosowania lorlatynibu z umiarkowanymi induktorami CYP3A4/5, ponieważ również one mogą zmniejszać stężenie lorlatynibu w osoczu. Itrakonazol, silny inhibitor CYP3A4/5, podawany doustnie w dawce 200 mg raz/dobę przez 5 dni, zwiększał średnią wartość AUCinf lorlatynibu o 42% i Cmax o 24% po podaniu pojedynczej dawki 100 mg lorlatynibu u zdrowych ochotników. Stosowanie lorlatynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4/5 (np. boceprewirem, kobicystatem, itrakonazolem, ketokonazolem, pozakonazolem, troleandomycyną, worykonazolem, rytonawirem, parytaprewirem w skojarzeniu z rytonawirem i ombitaswirem i/lub dazabuwirem oraz rytonawirem w skojarzeniu z elwitegrawirem, indynawirem, lopinawirem albo typranawirem) może zwiększać stężenie lorlatynibu w osoczu. Produkty zawierające grejpfrut również mogą zwiększać stężenie lorlatynibu w osoczu i dlatego należy ich unikać. Powinno się rozważyć jednoczesne stosowanie produktu leczniczego o słabszym hamowaniu aktywności CYP3A4/5. Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie silnego inhibitora CYP3A4/5, zaleca się zmniejszenie dawki lorlatynibu. Badania in vitro wykazały, że lorlatynib jest zarówno zależnym od czasu inhibitorem, jak i induktorem enzymu CYP3A4/5. Lorlatynib podawany doustnie w dawce 150 mg raz/dobę przez 15 dni zmniejszał wartości AUCinf i Cmax midazolamu po podaniu doustnym pojedynczej dawki 2 mg tego produktu (wrażliwy substrat CYP3A) odpowiednio o 61% i 50%, co oznacza, że lorlatynib jest umiarkowanym induktorem CYP3A. W związku z tym należy unikać stosowania lorlatynibu z substratami CYP3A4/5 o wąskich indeksach terapeutycznych, w tym między innymi alfentanylem, cyklosporyną, dihydroergotaminą, ergotaminą, fentanylem, hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi, pimozydem, chinidyną, syrolimusem i takrolimusem, ponieważ lorlatynib może zmniejszać stężenie tych produktów leczniczych. Lorlatynib podawany w dawce 100 mg raz/dobę przez 15 dni zmniejszał wartości AUCinf i Cmax bupropionu po podaniu doustnym pojedynczej dawki 100 mg tego produktu (substrat zarówno CYP2B6, jak i CYP3A4) odpowiednio o 49,5% i 53%. W związku z tym lorlatynib jest słabym induktorem CYP2B6 i nie ma konieczności dostosowywania dawki podczas jego stosowania w skojarzeniu z produktami leczniczymi, które są metabolizowane głównie przez CYP2B6. Lorlatynib podawany w dawce 100 mg raz/dobę przez 15 dni zmniejszał wartości AUCinf i Cmax tolbutamidu po podaniu doustnym pojedynczej dawki 500 mg tego produktu (wrażliwego substratu CYP2C9) odpowiednio o 43% i 15%. W związku z tym lorlatynib jest słabym induktorem CYP2C9 i nie ma konieczności dostosowywania dawki produktów leczniczych, które są metabolizowane głównie przez CYP2C9. Należy jednak monitorować pacjentów poddawanych leczeniu tym produktem w skojarzeniu z produktami leczniczymi o wąskich indeksach terapeutycznych, metabolizowanymi przez CYP2C9 (np. lekami przeciwzakrzepowymi z grupy kumaryn). Lorlatynib podawany w dawce 100 mg raz/dobę przez 15 dni zmniejszał wartości AUCinf i Cmax acetaminofenu po podaniu doustnym pojedynczej dawki 500 mg tego produktu (substratu UGT, SULT oraz CYP1A2, 2A6, 2D6 i 3A4) odpowiednio o 45% i 28%. W związku z tym lorlatynib jest słabym induktorem enzymów UGT i nie ma konieczności dostosowywania dawki produktów leczniczych, które są metabolizowane głównie przez enzymy UGT. Należy jednak monitorować pacjentów poddawanych leczeniu tym produktem w skojarzeniu z produktami leczniczymi o wąskich indeksach terapeutycznych, metabolizowanymi przez enzymy UGT. Lorlatynib podawany w dawce 100 mg raz/dobę przez 15 dni zmniejszał wartości AUCinf i Cmax feksofenadyny po podaniu doustnym pojedynczej dawki 60 mg tego produktu [wrażliwego substratu glikoproteiny P (P-gp)] odpowiednio o 67% i 63%. W związku z tym lorlatynib jest umiarkowanym induktorem P-gp. Należy zachować ostrożność stosując produkty lecznicze o wąskich indeksach terapeutycznych, które są substratami P-gp (np. digoksynę, eteksylan dabigatranu) w skojarzeniu z lorlatynibem z powodu możliwego zmniejszenia stężenia tych substratów w osoczu. W badaniach in vitro lorlatynib wykazywał słabą zdolność wchodzenia w interakcje z innymi lekami przez indukcję CYP1A2. W badaniach in vitro wykazano, że lorlatynib może hamować BCRP (w przewodzie pokarmowym), OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE1 i OAT3, w klinicznie istotnych stężeniach. Należy zachować ostrożność, stosując lorlatynib w skojarzeniu z substratami BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE1 i OAT3, ponieważ nie można wykluczyć klinicznie istotnych zmian w ekspozycji tych substratów w osoczu.Ciąża i laktacjaKobietom w wieku rozrodczym należy doradzić, aby podczas leczenia lorlatynibem unikały zajścia w ciążę. W trakcie leczenia lorlatynibem wymagane jest stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji niehormonalnej przez pacjentki, ponieważ lorlatynib może znosić działanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Jeśli konieczne jest stosowanie antykoncepcji hormonalnej, oprócz niej należy również używać prezerwatyw. Stosowanie skutecznej metody antykoncepcji należy kontynuować przez co najmniej 35 dni po zakończeniu leczenia. Podczas leczenia lorlatynibem i przez co najmniej 14 tyg. po przyjęciu ostatniej dawki pacjenci płci męskiej mający partnerki zdolne do zajścia w ciążę muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji, w tym prezerwatywy, a pacjenci płci męskiej, których partnerki są w ciąży, muszą stosować prezerwatywy. Badania na zwierzętach wykazały toksyczne działanie na zarodek i płód. Brak danych dotyczących stosowania lorlatynibu u kobiet w okresie ciąży. Lorlatynib może powodować uszkodzenia płodu, jeśli będzie podawany kobietom w ciąży. Nie jest zalecane stosowanie lorlatynibu w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Nie wiadomo, czy lorlatynib i jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i niemowląt. Nie należy stosować lorlatynibu w okresie karmienia piersią. Należy przerwać karmienie piersią podczas leczenia lorlatynibem i nie wznawiać przez 7 dni po przyjęciu ostatniej dawki. Na podstawie wyników badań nieklinicznych dotyczących bezpieczeństwa stwierdzono, że podczas stosowania lorlatynibu płodność mężczyzn może być zaburzona. Nie wiadomo, czy lorlatynib wpływa na płodność kobiet. Przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni powinni zasięgnąć porady na temat skutecznych metod zachowania płodności.Działania niepożądaneNajczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były: hipercholesterolemia (84,4%), hipertriglicerydemia (67,1%), obrzęki (54,6%), neuropatia obwodowa (47,8%), zaburzenia funkcji poznawczych (28,8%), zmęczenie (28,1%), zwiększenie masy ciała (26,4%), ból stawów (24,7%), objawy zaburzeń nastroju (22,7%) oraz biegunka (22,7%). Konieczność zmniejszenia dawki z powodu działań niepożądanych wystąpiła u 23,4% pacjentów otrzymujących lorlatynib. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do zmniejszenia dawki były obrzęki i neuropatia obwodowa. Zakończenie leczenia z powodu działań niepożądanych wystąpiło u 3,1% pacjentów przyjmujących lorlatynib. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do zakończenia leczenia były objawy zaburzeń funkcji poznawczych i zaburzeń psychotycznych. W ChPL przedstawiono działania niepożądane występujące u 295 dorosłych pacjentów chorych na zaawansowanego NDRP leczonych lorlatynibem w dawce 100 mg raz/dobę biorących udział w badaniu A - szczegóły patrz ChPL. Działania niepożądane związane ze zwiększeniem stężenia cholesterolu lub triglicerydów w surowicy zgłoszono u odpowiednio 84,4% i 67,1% pacjentów. Wśród nich, u odpowiednio 67,8% i 50,5% wystąpiła hipercholesterolemia lub hipertriglicerydemia o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym. Mediana czasu do wystąpienia zarówno hipercholesterolemii jak i hipertriglicerydemii wyniosła 15 dni (zakres: 1-399 dni). Mediana czasu trwania hipercholesterolemii i hipertriglicerydemii wyniosła odpowiednio 381 i 405 dni. Działaniami niepożądanymi ze strony OUN były głównie zaburzenia funkcji poznawczych (28,8%), zaburzenia nastroju (22,7%), zaburzenia mowy (9,8%) oraz zaburzenia psychotyczne (7,8%). Miały one na ogół przebieg łagodny i przemijający i ustępowały samoistnie po odroczeniu i/lub zmniejszeniu dawki. Najczęściej występującym objawem zaburzeń funkcji poznawczych dowolnego stopnia było upośledzenie pamięci (11,5%), a najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi 3. lub 4. stopnia były zaburzenia funkcji poznawczych i stan splątania (każde z nich 0,7%). Najczęściej występującym objawem zaburzeń nastroju o dowolnym stopniu nasilenia była drażliwość (6,1%), która jednocześnie była najczęściej występującym działaniem niepożądanym 3. lub 4. stopnia (1,0%). Najczęściej występującym objawem zaburzeń mowy dowolnego stopnia była dyzartria (4,1%), a najczęściej występującym działaniem niepożądanym 3. lub 4. stopnia było spowolnienie mowy (0,3%). Najczęściej występującym zaburzeniem psychotycznym dowolnego stopnia były omamy (3,7%), a najczęstszymi objawami 3. lub 4. stopnia były omamy, omamy słuchowe i omamy wzrokowe (po 0,3%). Mediana czasu do wystąpienia objawów zaburzeń funkcji poznawczych, nastroju, mowy oraz zaburzeń psychotycznych wyniosła odpowiednio 92, 44, 42 i 23 dni. Mediana czasu trwania objawów zaburzeń funkcji poznawczych, nastroju, mowy i zaburzeń psychotycznych wyniosła odpowiednio 224, 83, 106 i 74 dni.PrzedawkowanieLeczenie przedawkowania tego produktu leczniczego polega na podtrzymywaniu podstawowych czynności życiowych. Biorąc pod uwagę zależny od dawki wpływ na odstęp PR, zaleca się monitorowanie pracy serca za pomocą EKG. Nie ma antidotum na lorlatynib.DziałanieLorlatynib jest selektywnym, kompetencyjnym względem ATP inhibitorem kinazy tyrozynowej ALK i inhibitorem kinazy tyrozynowej onkogenu ROS1 (c-ros onkogenu 1). W badaniach nieklinicznych lorlatynib wykazywał inhibicję aktywności katalitycznej produktu niezmienionego molekularnie genu ALK i klinicznie istotnych kinaz będących produktami zmienionego molekularnie genu ALK w testach wykorzystujących rekombinowane enzymy i hodowle komórkowe. Lorlatynib wykazywał znaczną aktywność przeciwnowotworową u myszy po ksenogenicznych transformacjach guzów nowotworowych wykazujących ekspresję fuzji EML4 (ang. echinoderm microtubule-associated protein-like 4) z ALK w wariancie 1 (v1), w tym mutacje ALK: L1196M, G1269A, G1202R i I1171T. Dwie z tych mutacji w genie ALK, G1202R i I1171T, powodują oporność na alektynib, brygatynib, cerytynib i kryzotynib. Lorlatynib wykazywał również zdolność przenikania przez barierę krew–mózg. Lorlatynib wykazywał aktywność u myszy z ortotopowymi wszczepami nowotworowymi w mózgu z EML4-ALK lub EML4-ALKL1196M.Skład1 tabl. powl. zawiera 25 mg lub 100 mg lorlatynibu.
Rx-z
LaktacjaLek może przenikać do mleka kobiet karmiących piersią.
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Upośledza !Produkt leczniczy, który może wpływać upośledzająco na sprawność psychofizyczną; jeżeli przepisana dawka i droga podania wskazują, że w okresie stosowania może pojawić się wyraźne upośledzenie sprawności psychomotorycznej, to należy udzielić pacjentowi wskazówek co do zachowania szczególnej ostrożności w zakresie prowadzenia pojazdów lub obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu bądź uprzedzić o konieczności czasowego zaniechania takich czynności.
Produkt leczniczy podlega dodatkowemu monitorowaniuPacjentów i pracowników opieki zdrowotnej szczególnie zachęca się do zgłaszania wszelkich działań niepożądanych leków oznaczonych symbolem czarnego trójkąta tak, by możliwa była efektywna analiza wszystkich nowych informacji.
Komentarze
[ z 0]