WskazaniaDawka 110 mg. Prewencja pierwotna żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej - ŻChZZ (ang. VTE) u dorosłych pacjentów po przebytej planowej alloplastyce całkowitej stawu biodrowego lub kolanowego. Prewencja udarów i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (ang. NVAF), z jednym lub więcej czynnikami ryzyka, takimi jak wcześniejszy udar lub przemijający atak niedokrwienny (ang. TIA); wiek ł75 lat; niewydolność serca (klasa łII wg NYHA); cukrzyca; nadciśnienie tętnicze. Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz prewencja nawrotów ZŻG i ZP u dorosłych. Leczenie ŻChZZ i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży od urodzenia do poniżej 18 lat. Dawka 150 mg. Prewencja udarów i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (ang. NVAF), z jednym lub więcej czynnikami ryzyka, takimi jak wcześniejszy udar lub przemijający napad niedokrwienny (ang. TIA); wiek ł75 lat; niewydolność serca łII kl. (wg NYHA); cukrzyca; nadciśnienie tętnicze. Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz prewencja nawrotów ZŻG i ZP u dorosłych. Leczenie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej - ŻChZZ (ang. VTE) i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży od urodzenia do poniżej 18 lat.DawkowanieKaps. 110 mg. Zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ). Pacjenci po przebytej planowej aloplastyce stawu kolanowego. Zalecana dawka produktu leczniczego wynosi 220 mg raz/dobę; przyjmuje się ją w postaci 2 kaps. o mocy 110 mg. Leczenie należy rozpocząć od podania doustnie 1 kaps. w ciągu 1-4 godz. od zakończenia zabiegu chirurgicznego. Następnie należy podawać 2 kaps. raz/dobę, przez łącznie 10 dni. U pacjentów po przebytej planowej aloplastyce stawu biodrowego. Zalecana dawka produktu leczniczego wynosi 220 mg raz/dobę; przyjmuje się ją w postaci 2 kaps. o mocy 110 mg. Leczenie należy rozpocząć od podania doustnie 1 kaps. w ciągu 1-4 godz. od zakończenia zabiegu chirurgicznego. Następnie należy podawać po 2 kaps. raz/dobę, przez łącznie 28-35 dni. W przypadku obu zabiegów chirurgicznych należy odsunąć w czasie rozpoczęcie leczenia, jeżeli nie zostanie zapewniona pełna hemostaza. Jeżeli leczenie nie zostanie rozpoczęte w dniu zabiegu chirurgicznego, wówczas należy je rozpocząć od podania 2 kaps. raz/dobę. Stosowanie produktu leczniczego u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (ClCr <30 ml/min) jest przeciwwskazane. Istnieje ograniczone doświadczenie kliniczne dotyczące stosowania produktu leczniczego u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (ClCr 30-50 ml/min). Podczas leczenia tych pacjentów należy zachować ostrożność. Zalecana dawka wynosi 150 mg, podawana raz/dobę w 2 kaps. po 75 mg. Stosowanie produktu leczniczego w skojarzeniu z silnymi inhibitorami P-glikoproteiny, np. amiodaronem, chinidyną lub werapamilem. U pacjentów stosujących eteksylan dabigatranu w skojarzeniu z amiodaronem, chinidyną lub werapamilem, dawkę produktu leczniczego należy zmniejszyć do 150 mg przyjmowaną raz/dobę w postaci 2 kaps. po 75 mg. W takim przypadku produkt leczniczy oraz inne produkty lecznicze powinny być przyjmowane jednocześnie. U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek jednocześnie leczonych eteksylanem dabigatranu i werapamilem należy rozważyć zmniejszenie dawki produktu leczniczego do 75 mg/dobę. Istnieje ograniczone doświadczenie kliniczne dotyczące stosowania produktu leczniczego u pacjentów w podeszłym wieku (>75 lat). Podczas leczenia tych pacjentów należy zachować ostrożność. Zalecana dawka wynosi 150 mg, podawana raz/dobę w 2 kaps. po 75 mg. Z udziału w badaniach klinicznych wykluczano pacjentów ze zwiększoną aktywnością enzymów wątrobowych ponad 2-krotnie powyżej górnej granicy normy w zapobieganiu żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej po planowej aloplastyce stawu biodrowego lub kolanowego. Brak dostępnego doświadczenia w leczeniu tej subpopulacji pacjentów i dlatego nie zaleca się stosowania produktu leczniczego w tej grupie pacjentów. Istnieje bardzo ograniczone doświadczenie kliniczne dotyczące stosowania produktu leczniczego u pacjentów o mc. mniejszej niż 50 kg lub większej niż 110 kg w zalecanej dawce. Na podstawie dostępnych danych klinicznych i właściwości farmakokinetycznych nie jest konieczna modyfikacja dawkowania, jednak zalecana jest ścisła obserwacja kliniczna pacjenta. Na podstawie dostępnych danych klinicznych i właściwości farmakokinetycznych nie jest konieczna modyfikacja dawki ze względu na płeć. Zmiana leczenia. Z produktu leczniczego na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo: po podaniu ostatniej dawki produktu leczniczego zaleca się odczekać 24 h przed zmianą na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo. Z pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych na produkt leczniczy: eteksylan dabigatranu należy podać 0-2 godz. przed zaplanowanym terminem podania następnej dawki pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego, lub w czasie przerwania stosowania w przypadku leczenia ciągłego (np. dożylnego podawania niefrakcjonowanej heparyny (UFH)). Nie ma uzasadnienia dla stosowania produktu leczniczego w populacji dzieci i młodzieży we wskazaniu: prewencja pierwotna żylnych powikłań zakrzepowo-zatorowych u pacjentów po przebytej planowej aloplastyce całkowitej stawu biodrowego lub kolanowego. Ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności nie zaleca się stosowania produktu leczniczego u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Zaleca się kontynuację stosowania pozostałych dawek dobowych eteksylanu dabigatranu o tej samej porze następnego dnia. Nie należy przyjmować dawki podwójnej w celu uzupełniania pominiętej dawki. Prewencja udarów i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków z jednym lub więcej czynników ryzyka. Zalecana dawka dobowa produktu leczniczego wynosi 300 mg, przyjmowana w postaci 1 kaps. 150 mg 2x/dobę. Leczenie należy kontynuować długoterminowo. W przypadku nietolerancji na dabigatran, należy poinstruować pacjentów o konieczności natychmiastowej konsultacji z lekarzem w celu zmiany leku na inny akceptowalny lek stosowany w prewencji udaru i zatorowości systemowej związanych z migotaniem przedsionków. Pacjenci w wieku 75-80 lat powinni przyjmować dawkę dobową wynoszącą 300 mg w postaci 1 kaps. 150 mg 2x/dobę. Dawka 220 mg przyjmowana w postaci 1 kaps. 110 mg 2x/dobę może być stosowana w indywidualnych przypadkach, zgodnie z decyzją lekarza, jeśli ryzyko zakrzepowo-zatorowe jest niskie, a ryzyko krwawienia wysokie. Pacjenci w wieku 80 lat i starsi powinni przyjmować dawkę 220 mg w postaci 1 kaps. 110 mg 2x/dobę ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia w tej populacji. Pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia należy ściśle monitorować (w kierunku objawów krwawienia lub niedokrwistości). Dostosowanie dawki zależy od decyzji lekarza po ocenie potencjalnych korzyści i zagrożeń u danego pacjenta. Test krzepliwości może być pomocny w określeniu pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia, spowodowanym nadmierną ekspozycją na dabigatran. W przypadku nadmiernej ekspozycji na dabigatran u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia, zalecana dawka wynosi 220 mg w postaci 1 kaps. 110 mg 2x/dobę. W przypadku wystąpienia klinicznie znaczącego krwawienia, należy przerwać stosowanie produktu. U pacjentów z zapaleniem żołądka, przełyku lub refluksem żołądkowo-przełykowym należy rozważyć stosowanie dawki 220 mg w postaci 1 kaps. 110 mg 2x/dobę, ze względu na zwiększone ryzyko dużego krwawienia z przewodu pokarmowego. Stosowanie produktu leczniczego u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (ClCr) <30 ml/min jest przeciwwskazane. Dostosowanie dawki nie jest konieczne u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności nerek (ClCr 50 Ł80 ml/min). U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (ClCr 30-50 ml/min) zalecana dawka produktu również wynosi 300 mg w postaci 1 kaps. 150 mg 2x/dobę. Jednakże u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka krwawień należy rozważyć zmniejszenie dawki produktu leczniczego do 220 mg w postaci 1 kaps. 110 mg 2x/dobę. U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek zaleca się ścisłe monitorowanie kliniczne. Stosowanie produktu leczniczego z silnymi inhibitorami P-glikoproteiny (P-gp), tj. amiodaronem, chinidyną lub werapamilem: dostosowanie dawki nie jest konieczne w przypadku jednoczesnego stosowania amiodaronu lub chinidyny. Dawkowanie należy zmniejszyć do 220 mg w postaci 1 kaps. 110 mg 2x/dobę u pacjentów przyjmujących jednocześnie eteksylan dabigatran i werapamil. W takim przypadku produkt leczniczy i werapamil powinny być przyjmowane jednocześnie. Na podstawie dostępnych danych klinicznych i właściwości farmakokinetycznych nie jest konieczna modyfikacja dawki ze względu na wagę, jednak zalecana jest ścisła obserwacja kliniczna pacjentów o mc. <50 kg. Na podstawie dostępnych danych klinicznych i właściwości farmakokinetycznych nie jest konieczna modyfikacja dawki ze względu na płeć. Z udziału w badaniach klinicznych z badania oceniającego prewencję udarów i zatorowości systemowej związanej z migotaniem przedsionków wykluczano pacjentów ze zwiększoną aktywnością enzymów wątrobowych ponad 2-krotnie powyżej górnej granicy normy (ULN). Brak dostępnego doświadczenia w leczeniu tej subpopulacji pacjentów, dlatego nie zaleca się stosowania produktu leczniczego w tej grupie pacjentów. Zmiana leczenia. Z produktu leczniczego na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo: po podaniu ostatniej dawki eteksylanu dabigatranu zaleca się odczekać 12 h przed zmianą na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo. Z pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych na produkt leczniczy: eteksylan dabigatranu należy podać 0-2 godz. przed zaplanowanym terminem podania następnej dawki pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego, lub w czasie przerwania stosowania w przypadku leczenia ciągłego np. dożylnego podawania niefrakcjonowanej heparyny. Z produktu leczniczego na antagonistę wit. K (VKA): należy dostosować czas rozpoczęcia stosowania VKA na podstawie ClCr w następujący sposób: ClCr ł50 ml/min, rozpocząć stosowanie VKA 3 dni przed przerwaniem stosowania eteksylanu dabigatranu, ClCr ł - <50 ml/min, rozpocząć stosowanie VKA 2 dni przed przerwaniem stosowania eteksylanu dabigatranu. Z leczenia VKA na produkt leczniczy: należy przerwać stosowania VKA. Podawanie eteksylanu dabigatranu należy rozpocząć, jak tylko Międzynarodowy Współczynnik Znormalizowany (INR) wyniesie <2,0. Kardiowersja: pacjenci mogą kontynuować stosowanie eteksylanu dabigatranu podczas kardiowersji. Produkt leczniczy nie ma istotnego zastosowania w populacji dzieci i młodzieży we wskazaniu prewencji udarów i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków. Ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności nie zaleca się stosowania produktu leczniczego u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Pominiętą dawkę eteksylanu dabigatranu można przyjąć do 6 h przed kolejną zaplanowaną dawką. Jeśli do kolejnej zaplanowanej dawki pozostało mniej niż 6 h, należy pominąć pominiętą dawkę. Nie należy przyjmować dawki podwójnej w celu uzupełniania pominiętej dawki. Kaps. 150 mg. Prewencja udarów mózgu i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i przynajmniej jednym czynnikiem ryzyka. Zalecana dawka dobowa produktu wynosi 300 mg, przyjmowana w postaci 1 kaps. 150 mg 2x/dobę. Leczenie należy kontynuować przez długi okres czasu. Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz prewencja nawrotów ZŻG i ZP u dorosłych (ZŻG/ZP). Zalecana dobowa dawka produktu leczniczego jest 300 mg w postaci 1 kaps. o mocy 150 mg 2x/dobę, po terapii lekiem przeciwzakrzepowym podawanym pozajelitowo przez przynajmniej 5 dni. Czas trwania terapii powinien być ustalany indywidualnie na podstawie starannej oceny stosunku korzyści z leczenia i ryzyka krwawienia. Decyzja o krótkim czasie trwania terapii (przynajmniej 3 m-ce) powinna opierać się na przejściowych czynnikach ryzyka (np. niedawny zabieg chirurgiczny, uraz, unieruchomienie), natomiast dłuższa terapia powinna być stosowana w przypadku stałych czynników ryzyka lub idiopatycznej ZŻG lub ZP. Prewencja udarów mózgu w migotaniu przedsionków, ZŻG/ZP. Dla następujących grup pacjentów zalecana dobowa dawka produktu leczniczego jest dawka 220 mg przyjmowana w postaci 1 kaps. o mocy 110 mg 2x/dobę: pacjenci w wieku 80 lat lub starsi, pacjenci jednocześnie przyjmujący werapamil. Dla następujących grup pacjentów dobową dawkę produktu leczniczego 300 mg lub 220 mg należy ustalić w oparciu o indywidualną ocenę ryzyka powstawania powikłań zakrzepowo-zatorowych oraz ryzyka krwawień: pacjenci w wieku 75-80 lat, pacjenci z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek, pacjenci z zapaleniem błony śluzowej żołądka, zapaleniem błony śluzowej przełyku, refluksem żołądkowo-przełykowym, inni pacjenci ze zwiększonym ryzykiem krwawień. W prewencji ZŻG/ZP dobowa dawkę produktu leczniczego wynoszącą 220 mg w postaci 1 kaps. o mocy 110 mg 2x/dobę zaleca się w oparciu o analizy farmakokinetyczne i farmakodynamiczne. Dawka ta nie została przebadana w warunkach klinicznych. W przypadku nietolerancji na dabigatran, należy poinstruować pacjentów o konieczności natychmiastowej konsultacji z lekarzem w celu zmiany produktu leczniczego na inny akceptowalny lek stosowany w prewencji udaru i zatorowości systemowej związanych z migotaniem przedsionków lub ZŻG/ZP. Pacjenci w podeszłym wieku (zapobieganie udarowi związanemu z migotaniem przedsionków, ZŻG/ZP). Pacjenci w wieku 75-80 lat powinni przyjmować dawkę dobową wynoszącą 300 mg w postaci 1kap. 150 mg 2x/dobę. Dawka 220 mg przyjmowana w postaci 1 kaps. 110 mg 2x/dobę może być stosowana w indywidualnych przypadkach, zgodnie z decyzją lekarza, jeśli ryzyko zakrzepowo-zatorowe jest niskie, a ryzyko krwawienia wysokie. Pacjenci w wieku 80 lat i starsi powinni przyjmować dawkę 220 mg w postaci 1 kaps. 110 mg 2x/dobę ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia w tej populacji. Ze względu na potencjalne częste pogorszenie czynności nerek u pacjentów w podeszłym wieku (>75 lat), przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym należy ocenić czynność nerek poprzez obliczenie klirensu kreatyniny, w celu wykluczenia pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (tj. ClCr <30 mL/min). U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy, czynność nerek należy oceniać co najmniej raz w roku lub częściej w razie potrzeby w sytuacjach klinicznych, gdy podejrzewa sie osłabienie lub pogorszenie czynności nerek (np. hipowolemia, odwodnienie oraz w przypadku jednoczesnego stosowania niektórych leków, itp.). Pacjenci ze zwiększonym ryzykiem krwawienia (zapobieganie udarowi związanemu z migotaniem przedsionków, ZŻG/ZP) Pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia należy ściśle monitorować (w kierunku objawów krwawienia lub niedokrwistości). Dostosowanie dawki zależy od decyzji lekarza po ocenie potencjalnych korzyści i zagrożeń u danego pacjenta. Test krzepliwości może być pomocny w określeniu pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia, spowodowanym nadmierną ekspozycją na dabigatran. W przypadku nadmiernej ekspozycji na dabigatran u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia, zalecana dawka wynosi 220 mg w postaci 1 kaps. 110 mg 2x/dobę. W przypadku wystąpienia klinicznie znaczącego krwawienia, należy przerwać stosowanie produktu. U pacjentów z zapaleniem żołądka, przełyku lub refluksem żołądkowo-przełykowym należy rozważyć stosowanie dawki 220 mg w postaci 1 kaps. 110 mg 2x/dobę, ze względu na zwiększone ryzyko dużego krwawienia z przewodu pokarmowego. Ocena czynności nerek (zapobieganie udarowi związanemu z migotaniem przedsionków, ZŻG/ZP): u wszystkich pacjentów: przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym należy ocenić czynność nerek poprzez obliczenie klirensu kreatyniny (ClCr), w celu wykluczenia pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (np. ClCr<30 mL/min). Preparat jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek. Czynność nerek należy ocenić gdy podejrzewa się pogorszenie czynności nerek podczas leczenia (np. hipowolemia, odwodnienie oraz w przypadku jednoczesnego stosowania wybranych produktów leczniczych). Dodatkowe wymagania dotyczące pacjentów z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności nerek oraz u pacjentów w wieku powyżej 75 lat: podczas leczenia produktem leczniczym czynność nerek należy oceniać co najmniej raz w roku lu częściej w razie potrzeby w sytuacjach klinicznych, gdy podejrzewa sie osłabienie lub pogorszenie czynności nerek (np. hipowolemia, odwodnienie oraz w przypadku jednoczesnego stosowania wybranych produktów leczniczych). Do oceny czynności nerek (ClCr w mL/min) w sytuacjach klinicznych została użyta metoda Cockcroft-Gault. Szczególne grupy pacjentów. Zaburzenia czynności nerek (zapobieganie udarowi związanemu z migotaniem przedsionków, ZŻG/ZP). Stosowanie produktu leczniczego u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (ClCr <30 mL/min) jest przeciwwskazane. Dostosowanie dawki nie jest konieczne u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności nerek (ClCr 50 - Ł80 mL/min). U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (ClCr 30-50 mL/min) zalecana dawka produktu leczniczego również wynosi 300 mg w postaci 1 kaps. 150 mg 2x/dobę. Jednakże u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka krwawień należy rozważyć zmniejszenie dawki produktu leczniczego do 220 mg w postaci 1 kaps. 110 mg 2x/dobę. U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek zaleca się ścisłe monitorowanie kliniczne. Stosowanie produktu leczniczego ze słabo/umiarkowanie działającymi inhibitorami P-glikoproteiny (Pgp), tj. amiodaronem, chinidyna lub werapamilem (zapobieganie udarowi związanemu z migotaniem przedsionków, ZŻG/ ZP). Dostosowanie dawki nie jest konieczne w przypadku jednoczesnego stosowania amiodaronu lub chinidyny. Dawkowanie należy zmniejszyć do 220 mg w postaci 1 kaps. 110 mg 2x/dobę u pacjentów przyjmujących jednocześnie eteksylan dabigatran i werapamil. W takim przypadku produkt leczniczy i werapamil powinny być przyjmowane jednocześnie.Masa ciała (zapobieganie udarowi związanemu z migotaniem przedsionków, ZŻG/ZP ). Na podstawie dostępnych danych klinicznych i właściwości farmakokinetycznych nie jest konieczna modyfikacja dawki ze względu na wagę, jednak zalecana jest ścisła obserwacja kliniczna pacjentów o mc. <50 kg. Płeć (zapobieganie udarowi związanemu z migotaniem przedsionków, ZŻG/ZP). Na podstawie dostępnych danych klinicznych i właściwości farmakokinetycznych nie jest konieczna modyfikacja dawki ze względu na płeć. Zaburzenia czynności wątroby (zapobieganie udarowi związanemu z migotaniem przedsionków, ZŻG/ZP). Z udziału w głównych badaniach wykluczano pacjentów ze zwiększoną aktywnością enzymów wątrobowych ponad dwukrotnie powyżej górnej granicy normy (ang. ULN - Upper Limit of Normal). Brak dostępnego doświadczenia w leczeniu tej subpopulacji pacjentów, dlatego nie zaleca się stosowania produktu leczniczego w tej grupie pacjentów. Przeciwwskazaniami do stosowania produktu leczniczego są niewydolność wątroby lub schorzenia tego narządu, które mogą wpływać na czas przeżycia. Zmiana leczenia (zapobieganie udarowi związanemu z migotaniem przedsionków, ZŻG/ZP). Z produktu leczniczego na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo: po podaniu ostatniej dawki eteksylanu dabigatranu zaleca się odczekać 12 h przed zmianą na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo. Z pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych na produkt leczniczy: należy przerwać podawanie pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego i rozpocząć podawanie eteksylanu dabigatranu 0-2 godz. przed zaplanowanym terminem podania następnej dawki pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego, lub w czasie przerwania stosowania w przypadku leczenia ciągłego (np. dożylnego podawania niefrakcjonowanej heparyny (ang. UFH). Z produktu leczniczego na antagonistę wit. K (ang. VKA): należy dostosować czas rozpoczęcia stosowania VKA na podstawie ClCr w następujący sposób: ClCr ł50 ml/min, rozpocząć stosowanie VKA 3 dni przed przerwaniem stosowania eteksylanu dabigatranu. ClCr ł30 - <50 ml/min, rozpocząć stosowanie VKA 2 dni przed przerwaniem stosowania eteksylanu dabigatranu. Produkt leczniczy może przyczyniać się do podwyższenia wartości INR, dlatego pomiar INR odzwierciedli działanie VKA wyłącznie wówczas, gdy zostanie wykonany po przerwaniu terapii produktem leczniczym na przynajmniej 2 dni. Do tego czasu wartości pomiaru INR powinny być interpretowane z ostrożnością. Z leczenia VKA na produkt leczniczy: należy przerwać stosowania VKA. Podawanie eteksylanu dabigatranu należy rozpocząć, jak tylko Międzynarodowy Współczynnik Znormalizowany (INR) wyniesie <2,0. Kardiowersja (zapobieganie udarowi związanemu z migotaniem przedsionków, ZŻG/ZP). Pacjenci mogą kontynuować stosowanie eteksylanu dabigatranu podczas kardiowersji. Dzieci i młodzież (zapobieganie udarowi związanemu z migotaniem przedsionków). Produkt leczniczy nie ma istotnego zastosowania u dzieci i młodzieży we wskazaniu prewencji udarów i zatorowości systemowej u pacjentów z NVAF. Dzieci i młodzież (ZŻG/ZP). Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego u dzieci w okresie od narodzin do wieku poniżej 18 lat. Pominięcie dawki (zapobieganie udarowi związanemu z migotaniem przedsionków, ZŻG/ZP). Pominiętą dawkę eteksylanu dabigatranu można przyjąć do 6 h przed kolejną zaplanowaną dawką. Jeśli do kolejnej zaplanowanej dawki pozostało mniej niż 6 h, należy pominąć pominiętą dawkę. Nie należy przyjmować dawki podwójnej w celu uzupełniania pominiętej dawki.UwagiKaps. produktu leczniczego należy połykać w całości, popijając wodą, z posiłkiem lub bez posiłku. Należy pouczyć pacjentów, aby nie otwierali kaps., ponieważ może to zwiększyć ryzyko krwawienia.PrzeciwwskazaniaKaps. 75 mg lub 110 mg. Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Pacjenci z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (CrCl <30 ml/min). Czynne, istotne klinicznie krwawienie. Zmiany narządowe wiążące się z ryzykiem krwawienia. Samoistne lub wywołane farmakologicznie zaburzenia hemostazy. Zaburzenie czynności wątroby lub choroba wątroby o potencjalnym niekorzystnym wpływie na przeżycie. Leczenie skojarzone ze stosowanymi układowo ketokonazolem, cyklosporyną, itrkonazolem i takrolimusem. Kaps. 150 mg. Nadwrażliwość na substancje czynna lub na którakolwiek substancję pomocniczą. Pacjenci z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (CrCL <30 ml/min). Czynne, istotne klinicznie krwawienie. Zmiana lub schorzenie uważane za istotny czynnik ryzyka poważnego krwawienia, w tym czynnego lub w przeszłości owrzodzenia w obrębie przewodu pokarmowego, nowotwory złośliwe obarczone wysokim ryzykiem krwawienia, niedawny uraz mózgu lub rdzenia kręgowego, niedawny zabieg chirurgiczny mózgu, rdzenia kręgowego lub okulistyczny, niedawne krwawienie śródczaszkowe, stwierdzone lub podejrzewane żylaki przełyku, malformacje tętniczo-żylne, tętniaki naczyniowe lub istotne nieprawidłowości naczyniowe w obrębie rdzenia kręgowego lub mózgu. Leczenie skojarzone z jakimikolwiek produktami przeciwzakrzepowymi np. niefrakcjonowana heparyna, heperyny drobnocząsteczkowe (enoksaparyna, dalteparyna, itp.) pochodne heparyny (fondaparynuks itp.) doustne antykoagulanty (warfaryna, rywaroksaban, apiksaban itp.) z wyjątkiem szczególnych okoliczności związanych z zamiana terapii przeciwzakrzepowej lub kiedy heparyna niefrakcjonowana jest podawana w dawkach niezbędnych do podtrzymania drożności cewników w naczyniach centralnych żylnych lub naczyniach tętniczych. Zaburzenie czynności wątroby lub choroba wątroby o potencjalnie niekorzystnym wpływie na przeżycie. Leczenie skojarzone ze stosowanymi układowo ketokonazolem, cyklosporyna, itrakonazolem i dronedaronem. Stan po wszczepieniu sztucznej zastawki serca wymagający leczenia przeciwzakrzepowego.Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościZ udziału w głównych badaniach wykluczono pacjentów ze zwiększoną aktywnością enzymów wątrobowych >2 razy powyżej górnej granicy normy. Ze względu na brak dostępnego doświadczenia w leczeniu tej subpopulacji nie zaleca się stosowania produktu leczniczego w tej grupie pacjentów. Należy zachować ostrożność podczas stosowania eteksylanu dabigatranu w przypadku chorób związanych ze zwiększonym ryzykiem krwawienia i w przypadku jednoczesnego stosowania leków wpływających na hemostaze poprzez zahamowanie agregacji płytek krwi. Podczas leczenia eteksylanem dabigatranem krwawienie może wystąpić w każdym miejscu. Niewyjaśniony spadek stężenia hemoglobiny i/lub hematokrytu lub ciśnienia tętniczego krwi powinien prowadzić do poszukiwania miejsca krwawienia. Czynniki, takie jak pogorszenie czynności nerek (ClCr 30-50 ml/min), wiek ł75 lat, niska mc. <50 kg lub jednoczesne stosowanie słabo/umiarkowanie działającego inhibitora P-gp (np. amiodaron, chinidyna lub werapamil) są związane ze zwiększonym stężeniem dabigatranu w osoczu. Jednoczesne stosowanie tikagreloru zwiększa ekspozycję na dabigatran i może prowadzić do interakcji farmakodynamicznych, co może skutkować wzrostem ryzyka krwawienia W badaniu zapobiegania udarom i zatorowości systemowej u pacjentów dorosłych zNVAF, stosowanie eteksylanu dabigatranu wiązało się z wyższym odsetkiem dużych krwawień z przewod pokarmowego, które były statystycznie znamienne dla dawki eteksylanu dabigatranu 150 mg 2x/dobę. Zwiększone ryzyko obserwowano u pacjentów w podeszłym wieku (ł75 lat). Stosowanie ASA, klopidogrelu lub NLPZ, jak również występowanie zapalenia przełyku, żołądka lub refluksu żołądkowo-przełykowego zwiększa ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego. U tych pacjentów z migotaniem przedsionków należy rozważyć stosowanie dawki 220 mg dabigatranu, podawanej w postaci 1 kaps. 110 mg 2x/dobę i przestrzegać zaleceń dotyczących dawkowania. Można też rozważyć podawanie inhibitora pompy protonowej w celu zapobiegania krwawieniom z przewodu pokarmowego. Ryzyko krwawień może być podwyższone u pacjentów dodatkowo przyjmujących selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego noradrenaliny (SNRI). Ścisłe monitorowanie kliniczne (poszukiwanie objawów krwawienia lub niedokrwistości) jest zalecane przez cały okres leczenia, szczególnie w przypadku występujących jednocześnie czynników ryzyka. Czynniki mogące zwiększać ryzyko krwawienia: czynniki farmakodynamiczne i farmakokinetyczne (wiek ł 75). Czynniki zwiększające stężenia osoczowe dabigatranu: główne: umiarkowane zaburzenie czynności nerek (ClCr 30-50 mL/min). Jednoczesne stosowanie inhibitora P-gp (niektóre inhibitory P-gp są przeciwwskazane). Dodatkowe: niska mc. (<50 kg). Interakcje farmakodynamiczne: ASA, NLPZ, klopidogrel, SSRI lub SNRI. Inne leki, które mogą wpływać na hemostazę. Choroby i zabiegi o szczególnym ryzyku krwawienia: wrodzone lub nabyte zaburzenia krzepliwości. Małopłytkowość lub zaburzenia czynności płytek krwi. Niedawna biopsja lub duży uraz. Bakteryjne zapalenie wsierdzia. Zapalenie błony śluzowej przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka, refluks żołądkowo-przełykowy. Uszkodzenia, schorzenia, zabiegi i/lub leczenie farmakologiczne (takie jak NPLZ, leki hamujące agregacje płytek, SSRI lub SNRI), które istotnie zwiększają ryzyko dużego krwawienia wymagają starannej oceny stosunku korzyści do ryzyka. Produkt leczniczy należy tylko podawać wtedy, jeśli korzyść z leczenia przewyższa ryzyko krwawienia. Stosowanie produktu leczniczego nie wiąże się na ogół z koniecznością rutynowego monitorowania działania przeciwzakrzepowego. Jakkolwiek oznaczenie działania przeciwzakrzepowego dabigatranu może być pomocne w uniknięciu nadmiernej ekspozycji na dabigatran w przypadku występowania dodatkowych czynników ryzyka. U pacjentów stosujących produkt leczniczy badanie INR nie daje wiarygodnych wyników (zgłaszano przypadki uzyskania wyników fałszywie podwyższonych), dlatego nie należy wykonywać badania INR. Przydatne informacje można uzyskać na podstawie pomiaru czasu trombinowego krzepniecia w rozcieńczonym osoczu (ang. diluted Thrombin Time, dTT), ekarynowego czasu krzepnięcia (ang. ecarin clotting time ECT) i badania czasu kaolinowokefalinowego (ang. aPTT - activated partial thromboplastin time). Badania te nie są jednak standaryzowane, zatem uzyskane wyniki należy interpretować z zachowaniem ostrożności. Najniższe progowe wartości badań krzepnięcia, które mogą wskazywać na zwiększone ryzyko krwawienia - szczegóły patrz ChPL. U pacjentów, u których wystąpi ostra niewydolność nerek, leczenie produktem leczniczym musi zostać przerwane. Dane dotyczące pacjentów o mc. <50 kg są ograniczone. W przypadku wystąpienia silnego krwawienia leczenie musi zostać przerwane, a źródło krwawienia musi zostać określone. Produkty lecznicze, które mogą zwiększać ryzyko krwawienia nie należy podawać jednocześnie z produktem leczniczym lub należy je stosować z zachowaniem ostrożności. Stosowanie produktów leczniczych fibrynolitycznych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego mózgu. Stosowanie produktów leczniczych fibrynolitycznych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego mózgu może być wzięte pod uwagę w przypadku gdy wyniki badan dTT, ECT (ekarynowy czas krzepnięcia) lub aPTT nie przekraczają górnej granicy normy zgodnie z lokalnym zakresem wartości referencyjnych. Produkty lecznicze zwiększające aktywność P-glikoproteiny (P-gp). Leki pobudzające aktywność P-glikoproteiny (takie jak ryfampicyna lub ziele dziurawca (Hypericum perforatum), karbamazepina, lub fenytoina) mogą zmniejszać stężenia osoczowe dabigatranu, zatem należy unikać ich stosowania. Zabiegi chirurgiczne i procedury inwazyjne. Pacjenci leczeni eteksylanem dabigatranu, poddawani zabiegom chirurgicznym lub procedurom inwazyjnym są w grupie zwiększonego ryzyka krwawienia. Zabiegi chirurgiczne mogą zatem wymagać doraźnego przerwania leczenia eteksylanem dabigatranu. Należy zachować ostrożność w przypadku doraźnego przerwania leczenia z powodu zabiegów inwazyjnych; konieczne jest wówczas monitorowanie przeciwzakrzepowe. U pacjentów z niewydolnością nerek klirens dabigatranu może być wydłużony. Należy to uwzględnić przed każdym zabiegiem chirurgicznym. W takich przypadkach test krzepliwości może być pomocny w celu określenia, czy hemostaza jest wciąż nieprawidłowa. Zasady dotyczące przerywania leczenia przed zabiegiem inwazyjnym lub chirurgicznym - szczegóły patrz ChPL. Znieczulenie rdzeniowe/znieczulenie zewnątrzoponowe/nakłucie lędźwiowe. Zabiegi takie jak znieczulenie rdzeniowe wymagają pełnej czynności hemostatycznej. Ryzyko krwiaków zewnątrzoponowych lub rdzeniowych może być zwiększone w przypadku urazowego lub wielokrotnego nakłucia oraz przez długotrwałe stosowanie cewnika zewnątrzoponowego. Po usunięciu cewnika należy odczekać co najmniej 2 h przed podaniem pierwszej dawki eteksylanu dabigatranu. Pacjenci tacy wymagają częstej obserwacji w kierunku neurologicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych występowania krwiaków rdzeniowych lub zewnątrzoponowych. Faza pooperacyjna. Leczenie eteksylanem dabigatranu należy wznowić po inwazyjnym zabiegu lub interwencji chirurgicznej tak szybko, jak to możliwe pod warunkiem, że pozwala na to sytuacja kliniczna i uzyskano odpowiednią hemostazę. Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z grupy ryzyka wystąpienia krwawienia lub pacjentów narażonych na nadmierną ekspozycje na lek, a zwłaszcza pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (ClCr 30-50 mL/min). Pacjenci z grupy zwiększonego ryzyka zgonu na skutek zabiegu chirurgicznego oraz z wewnętrznymi czynnikami ryzyka występowania epizodów zakrzepowo-zatorowych. Dla tej grupy pacjentów dostępne dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dabigatranu są ograniczone, dlatego należy zachować ostrożność podczas leczenia. Zawał mięśnia sercowego (prewencja udarów mózgu w migotaniu przedsionków). W badaniu III fazy RE–LY całkowity odsetek zawałów mięśnia sercowego wynosił 0,82, 0,81 oraz 0,64% na rok u pacjentów otrzymujących odpowiednio eteksylan dabigatranu w dawce 110 mg 2x/dobę, 150 mg 2x/dobę oraz warfarynę, a zwiększenie ryzyka względnego dabigatranu w porównaniu do warfaryny wynosiło 29% i 27%. Niezależnie od stosowanego leczenia, najwyższe ryzyko bezwzględne zawału mięśnia sercowego obserwowano w następujących podgrupach, o porównywalnym ryzyku względnym: pacjenci z wcześniejszym zawałem mięśnia sercowego, pacjenci w wieku ł 65 lat z cukrzycą lub choroba wieńcowa, pacjenci z frakcją wyrzutową lewej komory serca <40% oraz pacjenci z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek. Ponadto podwyższone ryzyko zawału mięśnia sercowego obserwowano u pacjentów przyjmujących jednocześnie ASA plus klopidogrel lub tylko klopidogrel.Zawał mięśnia sercowego (ZŻG/ZP). W 3 badaniach klinicznych kontrolowanych czynnym leczeniem wyższy wskaźnik zawału mięśnia sercowego obserwowano u pacjentów, którzy przyjmowali eteksylan dabigatranu niż u chorych przyjmujących warfarynę: odpowiednio 0,4% i 0,2% w krótkoterminowych badaniach RECOVER i RE-COVER II oraz 0,8% i 0,1% w długoterminowym badaniu RE-MEDY. W tym badaniu wzrost był statystycznie istotny (p=0,022). W badaniu RE-SONATE, w którym porównywano eteksylan dabigatranu do placebo, wskaźnik występowania zawału u pacjentów przyjmujących eteksylan dabigatranu i placebo wynosił odpowiednio 0,1% i 0,2%. Skuteczność i bezpieczeństwo u pacjentów z ZŻG/ZP i czynna choroba nowotworowa nie zostało ustalone. Kaps. twarde produktu leczniczego zawierają barwnik, żółcień pomarańczową (E110), który może powodować reakcje alergiczne. Produkt leczniczy nie ma wpływu lub ma nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.InterakcjeBrak dostępnych danych lub ograniczone doświadczenie z następującymi produktami leczniczymi, które mogą zwiększać ryzyko krwawienia w przypadku jednoczesnego stosowania z produktem leczniczym: produkty lecznicze przeciwzakrzepowe takie jak: niefrakcjonowane heparyny (ang. UFH - Unfractionated Heparin), heparyny niskocząsteczkowe (ang. LMWH - Low Molecular Weight Heparins) i pochodne heparyny (fondaparynuks, desyrudyna), produkty lecznicze trombolityczne i antagoniści witaminy K, rywaroksaban lub inne doustne antykoagulanty i produkty lecznicze wpływające na agregacje płytek krwi takie jak antagoniści receptora GPIIb/IIIa, tyklopidyna, prasugrel, tikagrelor, dekstran i sulfinpirazon. Dostępne są ograniczone dane dotyczące jednoczesnego stosowania eteksylanu dabigatranu i innych leków przeciwzakrzepowych. Z ograniczonych danych uzyskanych z badania III fazy RE-LY u pacjentów z migotaniem przedsionków obserwowano że jednoczesne stosownie innych doustnych lub pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych z eteksylanem dabigatranu lub warfaryną powoduje wzrost poważnych krwawień średnio o 2,5 raza, głównie związanych ze zmianą leczenia lekami przeciwzakrzepowymi na inne. Niefrakcjonowana heparynę można podawać w dawkach niezbędnych do utrzymania drożnego centralnego cewnika żylnego lub tętniczego. Klopidogrel i ASA: z danych uzyskanych z badania III fazy RE-LY zaobserwowano że jednoczesne podawanie leków hamujących agregacje płytek, ASA lub klopidogrel z eteksylanem dabigatranu i warfaryną średnio podwaja ryzyko poważnych krwawień. Klopidogrel: w badaniu I fazy z udziałem zdrowych ochotników płci męskiej skojarzone podawanie eteksylanu dabigatranu i klopidogrelu nie powodowało dalszego wydłużania czasu krzepnięcia krwi metodą kapilarową w porównaniu do monoterapii klopidogrelem. Ponadto, wartości AUCt, ss oraz Cmax,ss i krzepliwości oddziaływania dabigatranu lub hamowania agregacji płytek jako oddziaływania klopidogrelu pozostawały zasadniczo niezmienione w porównaniu do skojarzonego leczenia oraz odpowiadających im monoterapii. Po użyciu dawki nasycającej 300 mg lub 600 mg klopidogrelu, AUCt, ss oraz Cmax,ss dabigatranu wzrastały o około 30-40%. ASA: wpływ skojarzonego podawania eteksylanu dabigatranu i ASA na ryzyko krwawienia badano u pacjentów z migotaniem przedsionków w badaniu klinicznym II fazy, w którym ASA podawano w skojarzeniu na podstawie randomizacji pacjentów. W oparciu o analizę regresji logistycznej, skojarzone podawanie ASA oraz eteksylanu dabigatranu 150 mg 2x/dobę może zwiększać ryzyko każdego krwawienia od 12% do 18% oraz do 24% w przypadku dawki ASA wynoszącej odpowiednio 81 mg i 325 mg. NLPZ: w trakcie jednoczesnego krótkotrwałego podawania NLPZ w znieczuleniu okołooperacyjnym z eteksylanem dabigatranu nie obserwowano zwiększonego ryzyka krwawienia. Podczas stosowania przewlekłego w badaniu RE–LY leki z grupy NLPZ zwiększały ryzyko krwawienia o około 50% zarówno w przypadku eteksylanu dabigatranu, jak i warfaryny. W związku z tym, ze względu na ryzyko krwawień, zwłaszcza związane z podawaniem NLPZ o T0,5 w fazie eliminacji >12 h, zaleca się ścisłą obserwacje pacjenta w celu wykrycia objawów krwawienia. Heparyny niskocząsteczkowe (LMWH): nie badano skojarzonego stosowania LMWH, takich jak enoksaparyna i eteksylan dabigatranu. Po zmianie 3-dniowego leczenia, w trakcie którego podawano podskórnie 40 mg enoksaparyny raz/dobę, 24 h po ostatniej dawce enoksaparyny, ekspozycja na dabigatran była nieco niższa niż po podaniu samej dawki eteksylanu dabigatranu (pojedyncza dawka 220 mg). Wyższą aktywność anty-FXa/FIIa obserwowano po podaniu eteksylanu dabigatranu po wstępnym leczeniu enoksaparyną w porównaniu do ekspozycji po leczeniu tylko eteksylanem dabigatranu. Uważa się, że jest to spowodowane efektem przeniesienia leczenia enoksaparyną i nie jest uznawane za znaczące klinicznie. Wyniki pozostałych testów działania przeciwzakrzepowego związanego z dabigatranem nie były znamiennie różne w przypadku leczenia wstępnego enoksaparyną. Interakcje związane z właściwościami metabolicznymi eteksylanu dabigatranu i dabigatranu: eteksylan dabigatranu i dabigatran nie są metabolizowane przez układ enzymatyczny cytochromu P450 i w badaniach in vitro nie wpływały na enzymy ludzkiego cytochromu P450. Dlatego nie należy się spodziewać związanych z tym mechanizmem interakcji dabigatranu z innymi lekami. Interakcje za pośrednictwem białek transportowych. Inhibitory P-glikoproteiny: eteksylan dabigatranu jest substratem transportera błonowego P-glikoproteiny. Oczekuje się, że jednoczesne podawanie inhibitorów P-glikoproteiny (takich jak amiodaron, werapamil, chinidyna, ketokonazol, dronedaron, klarytromycyna oraz tikagrelor) spowoduje zwiększone stężenie osoczowe dabigatranu. Jeśli nie podano inaczej, podczas jednoczesnego podawania dabigatranu z silnymi inhibitorami P-glikoproteiny zaleca się ścisłe monitorowanie kliniczne (w kierunku objawów krwawienia lub niedokrwistości). Badanie krzepliwości może być pomocne w określeniu pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia spowodowanym zwiększona ekspozycja na dabigatran. Przeciwwskazane jest stosowanie następujących silnych inhibitorów P-glikoproteiny: ogólnoustrojowe stosowanie ketokonazolu, cyklosporyny, itrakonazolu i dronedaronu. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania takrolimusu. Należy zachować ostrożność w przypadku słabo/umiarkowanie działających inhibitorów P-glikoproteiny (np. amiodaron, chinidyna, pozakonazol, werapamil oraz tikagrelor). Ketokonazol: ketokonazol zwiększał całkowite wartości AUC0-Ą oraz Cmax odpowiednio o 138% i 135% po podaniu doustnej jednorazowej dawki 400 mg oraz odpowiednio o 153% i 149% po doustnym podaniu wielokrotnym dawki 400 mg ketokonazolu raz/dobę. Ketokonazol nie wpływał na czas do osiągnięcia wartości maks., T0,5 w fazie końcowej ani na średni czas przebywania leku w organizmie. Jednoczesne leczenie ketokonazolem podawanym układowo jest przeciwwskazane. Dronedaron: jednoczesne podawanie eteksylanu dabigatranu i dronedaronu spowodowało odpowiednio około 2,4-krotny i 2,3-krotny (+136 % i 125 %) wzrost wartości AUC0-Ą i Cmax dabigatranu w przypadku wielokrotnego podania 400 mg dronedaronu 2x/dobę oraz odpowiednio około 2,1-krotny i 1,9-krotny (+114 % i 87 %) w przypadku podania pojedynczej dawki 400 mg. Ekspozycja na dronedaron nie miała wpływu na końcowy T0,5 i klirens nerkowy dabigatranu. Po jedno - i wielokrotnym podaniu dronedaronu 2 h po podaniu eteksylanu dabigatranu wystąpił odpowiednio 1,3-krotny i 1,6-krotny wzrost wartości AUC0-Ą dabigatranu. Jednoczesne podawanie dronedaronu jest przeciwwskazane. Amiodaron: w trakcie jednoczesnego podawania produktu leczniczego z amiodaronem w dawce pojedynczej wynoszącej 600 mg zasadniczo nie stwierdzano zmian stopnia i szybkości wchłaniania amiodaronu i jego czynnego metabolitu DEA. Stwierdzono zwiększenie wartości AUC i Cmax dabigatranu odpowiednio o około 60% i 50 %. Mechanizm interakcji nie został całkowicie wyjaśniony. Ze względu na długi T0,5 amiodaronu, możliwość wystąpienia interakcji pomiędzy lekami istnieje przez kilka tyg. po odstawieniu amiodaronu. Zaleca się ścisłe monitorowanie kliniczne w przypadku jednoczesnego stosowania eteksylanu dabigatranu z amiodaronem, szczególnie pod kątem krwawień, zwłaszcza u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek. Chinidyna: chinidynę podawano w dawce 200 mg co 2 h, a do łącznej dawki 1000 mg. Eteksylan dabigatranu podawano 2x/dobę w ciągu 3 kolejnych dni, 3 dnia z chinidyną lub bez niej. W przypadku jednoczesnego stosowania chinidyny, wartości AUCt,ss oraz Cmax,ss dabigatranu były zwiększone średnio odpowiednio o 53% i 56%. W przypadku jednoczesnego podawania eteksylanu dabigatranu z chinidyną zaleca się ścisłe monitorowanie kliniczne, szczególnie pod kątem krwawień, zwłaszcza u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek. Werapamil: w trakcie jednoczesnego podawania eteksylanu dabigatranu (150 mg) z doustnym werapamilem, Cmax i AUC dabigatranu uległy zwiększeniu, lecz zakres tych zmian różnił się w zależności od momentu podawania werapamilu i jego postaci farmaceutycznej. Największy wzrost ekspozycji na dabigatran obserwowano po pierwszej dawce produktu leczniczego werapamilu o natychmiastowym uwalnianiu podanej godzinę przed podaniem eteksylanu dabigatranu (zwiększenie Cmax o około 180% i AUC o około 150%). Wynik ten ulegał stopniowemu zmniejszaniu przy podawaniu produktu leczniczego o przedłużonym uwalnianiu (zwiększenie Cmax o około 90% i AUC o około 70%) i przy podawaniu dawek wielokrotnych werapamilu (zwiększenie Cmax o około 60% i AUC o około 50%). U pacjentów otrzymujących jednocześnie eteksylan dabigatranu i werapamil dawkę produktu leczniczego należy zmniejszyć do 220 mg w postaci 1 kaps. 110 mg 2x/dobę. Podczas jednoczesnego stosowania eteksylanu dabigatranu i werapamilu zaleca się ścisłą obserwacje kliniczną pacjentów, szczególnie w przypadku krwawień, zwłaszcza u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek. Nie stwierdzono żadnych istotnych interakcji podczas podawania werapamilu 2 h po eteksylanie dabigatranu (wzrost Cmax o około 10% i AUC o około 20%). Wyjaśnia się to pełnym wchłonięciem dabigatranu po 2 h. Klarytromycyna: w trakcie jednoczesnego podawania zdrowym ochotnikom klarytromycyny (500 mg 2x/dobę) z eteksylanem dabigatranu stwierdzono wzrost AUC o około 19% i Cmax o około 15%, przy czym nie towarzyszyły temu żadne problemy związane z bezpieczeństwem klinicznym. Nie można jednak wykluczyć klinicznie istotnych interakcji podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny u osób chorych otrzymujących dabigatran. W związku z powyższym podczas jednoczesnego stosowania eteksylanu dabigatranu i klarytromycyny powinno się prowadzić ścisłe monitorowanie stanu pacjenta, szczególnie pod kątem krwawień, zwłaszcza u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek. Tikagrelor: po jednoczesnym podaniu pojedynczej dawki 75 mg eteksylanu dabigatranu i dawki nasycającej 180 mg tikagreloru wartości AUC i Cmax dla dabigatranu wzrastały odpowiednio 1,73 razy i 1,95 razy (tj. o 73% i 95%). Po jednoczesnym wielokrotnym podawaniu tikagreloru w dawce 90 mg 2x/dobę ekspozycja na dabigatran wyrażona wartościami Cmax i AUC wzrastała odpowiednio 1,56 i 1,46 razy (tj. o 56% i 46%). Jednoczesne podawanie dawki wysycającej 180 mg tikaglerolu i 110 mg eteksylanu dabigatranu (w stanie stacjonarnym) wzrasta wartość AUCt,ss i Cmax,ss o 1,49 razy i 1,65 razy (+49% i 65%) odpowiednio w porównaniu z eteksylanem dabigatranu w monoterapii. Kiedy dawka wysycająca 180 mg tikaglerolu była podana 2 h po dawce 110 mg eteksylanu dabigatranu (w stanie stacjonarnym), wzrost wartości AUCt,ss i Cmax,ss dla dabigatranu został obniżony do 1,27 razy i 1,23 razy (+27% i 23%) odpowiednio w porównaniu z eteksylanem dabigatranu w monoterapii. To naprzemienne podawanie jest zalecana metoda rozpoczęcia leczenia tikaglerolem w dawce nasycającej. Jednoczesne podawanie 90 mg tikaglerolu 2x/dobę (dawka podtrzymująca) z 110 mg eteksylanu dabigatranu zwiększa wartość AUCt,ss i Cmax,ss dla dabigatranu odpowiednio o 1,26 razy i 1,29 razy w porównaniu z eteksylanem dabigatranu w monoterapii. Następujące silne inhibitory P-glikoproteiny nie były badane klinicznie, jednak na podstawie wyników badań in vitro, można oczekiwać podobnego działania, jak w przypadku ketokonazolu: itrakonazol i cyklosporyna, które są przeciwwskazane. W badaniach in vitro stwierdzono, że hamujący wpływ takrolimusu na P-gp jest zbliżony do obserwowanego dla itrakonazolu i cyklosporyny. Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących podawania eteksylanu dabigatranu z takrolimusem. Jednakże, nieliczne dane kliniczne dotyczące innego substratu P-gp (ewerolimusu) wskazują, że takrolimus hamuje P-gp słabiej niż silne inhibitory P-gp. Na podstawie powyższych danych nie zaleca się jednoczesnego leczenia takrolimusem. Pozakonazol również wykazuje działanie hamujące P-gp, lecz nie został on przebadany klinicznie. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego z pozakonazolem. Produkty lecznicze zwiększające aktywność P-glikoproteiny: jednoczesne podawanie leków pobudzających aktywność P-glikoproteiny (takich jak ryfampicyna lub ziele dziurawca (Hypericum perforatum), karbamazepina lub fenytoina) może zmniejszać stężenia dabigatranu, zatem należy go unikać. Ryfampicyna: wstępne dawkowanie ryfampicyny w dawce 600 mg raz/dobę przez 7 dni zmniejszało całkowity pik dabigatranu i ekspozycje całkowita odpowiednio o 65,5% i 67%. Działanie pobudzające było zmniejszone, prowadząc do ekspozycji dabigatranu zbliżonej do wartości referencyjnej do siódmego dnia po przerwaniu leczenia ryfampicyną. Przez kolejne 7 dni nie obserwowano dalszego zwiększania biodostępności. Inhibitory proteazy, w tym rytonawir, oraz ich skojarzenia z innymi inhibitorami proteazy wpływają na P-glikoproteinę (jako inhibitor, bądź jako induktor). Inhibitory proteazy nie były badane, zatem nie są zalecane do jednoczesnego stosowania z produktem leczniczym. Digoksyna: gdy produkt leczniczy podawano jednocześnie z digoksyną w badaniu z udziałem 24 zdrowych uczestników, nie obserwowano wpływu na digoksynę, ani istotnych klinicznie zmian pod względem ekspozycji na dabigatran Leczenie towarzyszące z selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego noradrenaliny (SNRI): SSRI i SNRI spowodowało wzrost ryzyka krwawień w RE-LY we wszystkich leczonych grupach. pH żołądka: pantoprazol: w trakcie jednoczesnego podawania produktu leczniczego z pantoprazolem stwierdzono zmniejszenia pola pod krzywą zależności stężenia dabigatranu w osoczu od czasu o około 30%. Pantoprazol i inne inhibitory pompy protonowej podawano jednocześnie z produktem leczniczym w badaniach klinicznych. Nie zaobserwowano wówczas wpływu tego skojarzenia na skuteczność leczenia. Ranitydyna: stosowanie ranitydyny jednocześnie z produktem leczniczym nie wywierało istotnego klinicznie wpływu na stopień wchłaniania dabigatranu.Ciąża i laktacjaKobiety w wieku rozrodczym/Środki kontroli urodzeń u mężczyzn i kobiet. Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciąże podczas leczenia eteksylanem dabigatranu. Istnieje niewiele danych na temat stosowania eteksylatu dabigatranu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję. Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produktu leczniczego nie należy stosować podczas ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Nie ma dostępnych danych klinicznych dotyczących wpływu dabigatranu na dzieci w okresie karmienia piersią. Należy przerwać karmienie piersią w trakcie leczenia produktem leczniczym. W badaniach na zwierzętach obserwowano wpływ produktu na płodność samic w postaci zmniejszenia liczby zagnieżdżeń zapłodnionego jaja i zwiększenia częstości utraty zapłodnionego jaja przed zagnieżdżeniem po dawce 70 mg/kg (5 razy większej od całkowitego wpływu produktu zawartego w osoczu na organizm u pacjentów). Nie obserwowano innego wpływu na płodność u samic. Nie obserwowano wpływu na płodność u samców. Po dawkach toksycznych dla matek (5-10-krotnie większych od całkowitego wpływu produktu zawartego w osoczu na organizm u pacjentów) u szczurów i królików stwierdzono zmniejszenie mc. i przeżywalności płodów, łącznie ze zwiększeniem liczby wad rozwojowych płodów. W badaniach pre- i postnatalnych zaobserwowano zwiększenie umieralności płodów po dawkach toksycznych dla samic (4 razy większych od całkowitego wpływu produktu zawartego w osoczu na organizm u pacjentów).Działania niepożądaneW kluczowym badaniu oceniającym prewencje udaru i zatorowości systemowej u pacjentów z migotaniem przedsionków ogółem 12042 pacjentów było leczonych eteksylanem dabigatranu. Sposród tych pacjentów 6059 było leczonych dawka eteksylanu dabigatranu 150 mg 2x/dobę, zaś 5983 otrzymywało dawki 110 mg 2x/dobę. W 2 kontrolowanych czynnym leczeniem badaniach klinicznych dotyczących terapii ZŻG/ZP, tj. RE-COVER i RE-COVER II, analiza bezpieczeństwa eteksylanu dabigatranu objęto w sumie 2456 pacjentów. Wszystkim pacjentom podawano eteksylan dabigatranu w dawce 150 mg 2x/dobę. Działania niepożądane obu leków, tj. eteksylanu dabigatranu i warfaryny, liczono od chwili podania pierwszej dawki eteksylanu dabigatranu lub warfaryny, po zakończeniu leczenia pozajelitowego (okres leczenia obejmujący wyłącznie terapie doustną). Uwzględnione zostały wszystkie działania niepożądane, które wystąpiły podczas leczenia dabigatranem. Uwzględniono wszystkie działania niepożądane, które wystąpiły podczas leczenia warfaryna, z wyjątkiem tych, które wystąpiły w okresie leczenia równoczesnego miedzy terapią warfaryną i leczeniem pozajelitowym. W kontrolowanym czynnym leczeniem badaniu RE-MEDY dotyczącym prewencji ZŻG/ZP i w kontrolowanym placebo badaniu RE-SONATE dotyczącym prewencji żylnej choroby zakrzepowozatorowej leczono w sumie 2114 pacjentów. Wszyscy pacjenci przyjmowali eteksylan dabigatranu w dawce 150 mg 2x/dobę. Ogółem działania niepożądane występowały u 22% pacjentów z migotaniem przedsionków otrzymujących produkt w zapobieganiu udarom i zatorowości systemowej (leczenie długotrwałe przez okres do 3 lat), 14% pacjentów poddanych leczeniu z powodu ZŻG/ZP i 15% pacjentów leczonych w ramach prewencji ZŻG/ZP. Najczęściej obserwowanym działaniem niepożądanym były krwawienia, występujące ogółem u około 16,5% pacjentów z migotaniem przedsionków leczonych w zapobieganiu udarom i zatorowśc systemowej oraz u 14,4% pacjentów poddanych leczeniu z powodu ZŻG/ZP. W badaniu RE-MEDY dotyczącym prewencji ZŻG/ZP oraz w badaniu RE-SONATE dotyczącym ZŻG/ZP krwawienie wystąpiło u odpowiednio 19,4% i 10,5% pacjentów. Ze względu na niemożność porównania populacji pacjentów leczonych z powodu 3 wskazań oraz uwzględnienie przypadków krwawień w kilku klasach klasyfikacji układów i narządów (ang. SOC - System Organ Classes). Chociaż w badaniach klinicznych przypadki krwawienia zdarzały sie rzadko, nie można wykluczyć wystąpienia dużego lub silnego krwawienia, które niezależnie od lokalizacji może zagrażać życi pacjenta lub prowadzić do kalectwa, a nawet zgonu. Działania niepożądane zidentyfikowane podczas badan zapobiegania udarom zakrzepowo-zatorowym oraz zatorowości systemowej u pacjentów z migotaniem przedsionków, w leczeniu ZŻG/ZP i programu prewencji ZŻG/ZP. - szczegóły patrz ChPL. Prewencja udarów mózgu i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i przynajmniej jednym czynnikiem ryzyka (prewencja udarów mózgu w migotaniu przedsionków). - szczegóły patrz ChPL. Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz prewencja nawrotów ZŻG i ZP u dorosłych (leczenie ZŻG/ZP). - szczegóły patrz ChPL. Prewencja udaru i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i przynajmniej jednym czynnikiem ryzyka (prewencja udarów mózgu w migotaniu przedsionków). W badaniu RE–LY, w porównaniu do warfaryny roczny odsetek zawałów mięśnia sercowego u pacjentów przyjmujących eteksylan dabigatranu był podwyższony z 0,64% (warfaryna) do 0,82% (eteksylan dabigatranu 110 mg 2x/dobę) / 0,81% (eteksylan dabigatranu 150 mg 2x/dobę). Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz prewencja nawrotów ZŻG i ZP u dorosłych (ZŻG/ZP): w 3 kontrolowanych czynnym leczeniem badaniach klinicznych większa częstość występowania zawału mięśnia sercowego odnotowano u pacjentów, którzy przyjmowali eteksylan dabigatranu niż u osób przyjmuących warfarynę: odpowiednio 0,4% i 0,2% w krótkoterminowych badaniach RECOVER i RE-COVER II oraz odpowiednio 0,8 % i 0,1% w długoterminowym badaniu RE-MEDY. W tym badaniu wzrost był statystycznie istotny (p=0,022). W badaniu RE-SONATE, w którym porównywano eteksylan dabigatranu do placebo, wskaźnik występowania zawału mięśnia sercowego u pacjentów przyjmujących eteksylan dabigatranu i u pacjentów przyjmujących placebo wynosił odpowiednio 0,1% i 0,2 %. Dzieci i młodzież (ZŻG/ZP): w badaniu klinicznym 1160.88, 9 pacjentów w wieku od 12 do < 18 lat z rozpoznaniem pierwotnej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej otrzymywało początkową dawkę doustną eteksylanu dabigatranu wynoszącą 1,71 (± 10%) mg/kg mc. W oparciu o stężenie dabigatranu oznaczone na podstawie badania czasu trombinowego w rozcieńczonym osoczu i ocenę kliniczną, dawkę eteksylanu dabigatranu dostosowywano do dawki docelowej 2,14 (± 10%) mg/kg mc. Podczas leczenia u 2 (22,1 %) pacjentów wystąpiły łagodne związane z leczeniem działania niepożądane (refluks żołądkowo-przełykowy/ból brzucha; dolegliwości żołądkowe), natomiast u 1 (11,1 %) pacjenta wystąpiło ciężkie działanie niepożądane niezwiązane z leczeniem (nawrót ŻChZZ w obrębie kończyny dolnej) po zakończeniu terapii w okresie > 3 dni po zaprzestaniu przyjmowania eteksylanu dabigatranu.PrzedawkowanieWiększe niż zalecane dawki eteksylanu dabigatranu narażają pacjentów na zwiększone ryzyk krwawienia. W przypadku podejrzenia przedawkowania testy krzepliwości mogą pomóc w określeniu ryzyka krwawienia. Kalibrowany test ilościowy (dTT) lub powtarzane pomiary dTT umożliwiają określenie czasu osiągnięcia określonego stężenia dabigatranu, również w przypadku podjęcia innych środków, np. dializy. Nadmierne działanie przeciwzakrzepowe może wymagać przerwania leczenia produktem leczniczym. Brak swoistej odtrutki wobec dabigatranu. W przypadku powikłań krwotocznych konieczne jest przerwanie leczenia i zbadanie źródła krwawienia. Ponieważ dabigatran wydala się przede wszystkim przez nerki, należy utrzymać wystarczającą diurezę. Należy rozważyć podjęcie właściwego leczenia podtrzymującego, np. hemostazy chirurgicznej lub przetoczenia osocza objętości krwi, w zależności od decyzji lekarza. Można wziąć pod uwagę zastosowanie aktywowanego koncentratu kompleksu czynników zespołu protrombiny (np. FEIBA) lub rekombinowanego czynnika VIIa, lub koncentratu czynników krzepnięcia II, IX i X. Dostępne są eksperymentalne dane opisujące role tych produktów leczniczych w odwracaniu działania przeciwzakrzepowego dabigatranu, wykazano ich ograniczoną przydatność w warunkach klinicznych, jak również możliwość ryzyka nawrotu zakrzepicy. Badania krzepnięcia wykonywane po podaniu sugerowanych produktów leczniczych odwracających działanie przeciwzakrzepowe mogą nie dawać wiarygodnych wyników, dlatego należy zachować ostrożność podczas ich interpretacji. Podanie koncentratów płytek należy rozważyć również w przypadku małopłytkowości lub stosowania długo działających produktów leczniczych przeciwpłytkowych. Leczenie objawowe powinno być stosowane według uznania lekarza. W przypadku poważnych krwawień, należy rozważyć możliwość konsultacji z ekspertem, w zależności od lokalnych możliwości. Ze względu na niski stopień wiązania z białkami, dabigatran może być usuwany z organizmu za pomocą dializy; istnieją ograniczone dane kliniczne uzasadniające przydatność kliniczną tej metody w badaniach klinicznych.DziałanieEteksylan dabigatranu jest niskocząsteczkowym prolekiem pozbawionym działania farmakologicznego. Po podaniu doustnym eteksylan dabigatranu jest szybko wchłaniany i ulega przemianie do dabigatranu w drodze katalizowanej przez esterazę hydrolizy w osoczu i w wątrobie. Dabigatran jest silnie działającym, kompetycyjnym, odwracalnym, bezpośrednim inhibitorem trombiny i główną substancją czynną znajdującą się w osoczu. Zahamowanie trombiny (proteaza serynowa) zapobiega powstawaniu zakrzepu, ponieważ umożliwia ona przemianę fibrynogenu w fibrynę w trakcie kaskady krzepnięcia. Dabigatran hamuje również wolną trombinę, trombinę związaną z fibryną i agregację płytek indukowaną trombiną.Skład1 kaps. twarda zawiera 110 mg lub 150 mg eteksylanu dabigatranu (w postaci mezylanu).
Rx
LaktacjaLek może przenikać do mleka kobiet karmiących piersią.
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Komentarze
[ z 0]