WskazaniaProdukt jest wskazany u osób dorosłych jako lek dodatkowy w leczeniu objawowym pacjentów ze stabilną dławicą piersiową, u których objawy nie ustępują lub występuje nietolerancja leków przeciwdławicowych 1. rzutu (takich jak leki b-adrenolityczne lub antagoniści kanałów wapniowych).DawkowaniePacjenci powinni otrzymać ulotkę produktu i „Kartę ostrzeżenia dla pacjenta”. Należy ich poinformować o konieczności przedstawiania lekarzowi prowadzącemu „Karty ostrzeżenia dla pacjenta” i listy leków podczas każdej wizyty. Dorośli. Zalecana dawka początkowa produktu wynosi 375 mg 2x/dobę. Po 2-4 tyg. leczenia dawkę należy indywidualnie dobierać do dawki 500 mg 2x/dobę i, zależnie od odpowiedzi pacjenta, ponownie aż do zalecanej maks. dawki 750 mg 2x/dobę. Jeśli u pacjenta występują działania niepożądane związane z leczeniem (np. zawroty głowy, nudności lub wymioty), może być wymagane zmniejszenie dawki produktu do 500 mg lub 375 mg 2x/dobę. Jeśli po zmniejszeniu dawki objawy nie ustępują, lek należy odstawić. Jednoczesne leczenie inhibitorami CYP3A4 i inhibitorami glikoproteiny P (P-gp). Ostrożne dobieranie dawki jest zalecane u pacjentów leczonych umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (np. diltiazem, flukonazol, erytromycyna) lub inhibitorami P-gp (np. werapamil, cyklosporyna). Jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A4 jest przeciwwskazane. Zaburzenia czynności nerek. Zaleca się ostrożne dobieranie dawki u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (ClCr 30-80 ml/min). Produkt jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (ClCr <30 ml/min). Zaleca się ostrożne dobieranie dawki u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby. Produkt jest przeciwwskazany u pacjentów z umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. Pacjenci w podeszłym wieku. U pacjentów w podeszłym wieku należy zachować ostrożność podczas ustalania dawki. U pacjentów w podeszłym wieku może występować zwiększona ekspozycja na ranolazynę w związku ze zmniejszeniem czynności nerek związanym z wiekiem. Częstość występowania działań niepożądanych była większa u osób w podeszłym wieku. Masa ciała. Częstość występowania działań niepożądanych była większa u pacjentów z małą mc. (Ł60 kg). U pacjentów z małą mc. należy zachować ostrożność podczas ustalania dawki. U pacjentów z umiarkowaną lub ciężką zastoinową niewydolnością krążenia (klasa III-IV w klasyfikacji NYHA) należy zachować ostrożność podczas zwiększania dobieranej dawki. Dzieci i młodzież. Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego u dzieci poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych.UwagiTabl. należy połykać w całości. Nie wolno ich kruszyć, dzielić ani żuć. Tabl. można przyjmować wraz z posiłkiem lub oddzielnie.PrzeciwwskazaniaNadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Ciężkie zaburzenie czynności nerek (CrCl <30 ml/min). Umiarkowane lub ciężkie zaburzenie czynności wątroby. Jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A4 (np. itrakonazol, ketokonazol, worykonazol, posakonazol, inhibitory proteazy HIV, klarytromycyna, telitromycyna i nefazodon). Jednoczesne podawanie leków przeciwarytmicznych klasy Ia (np. chinidyna) lub klasy III (np. dofetylid, sotalol) innych niż amiodaron.Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościNależy zachować ostrożność podczas przepisywania lub zwiększania dawki ranolazyny u pacjentów, u których spodziewane jest zwiększenie ekspozycji na produkt: jednoczesne podawanie umiarkowanych inhibitorów CYP3A4, jednoczesne podawanie inhibitorów P-gp, łagodne zaburzenie czynności wątroby, łagodne lub umiarkowane zaburzenie czynności nerek (CrCl 30-80 ml/min), pacjenci w podeszłym wieku, pacjenci z małą mc (Ł60 kg), pacjenci z umiarkowaną lub ciężką zastoinową niewydolnością krążenia (klasa III-IV w klasyfikacji NYHA). U pacjentów, u których występuje kilka z tych czynników, spodziewane jest dodatkowe zwiększenie ekspozycji na lek. Prawdopodobne jest wystąpienie działań niepożądanych zależnych od dawki. Jeśli produkt jest stosowany u pacjentów z kilkoma z tych czynników, należy prowadzić częstą obserwację działań niepożądanych, zmniejszyć dawkę, a w razie konieczności odstawić lek. Ryzyko zwiększenia ekspozycji prowadzące do wystąpienia działań niepożądanych u takich podgrup pacjentów jest większe u pacjentów bez aktywności CYP2D6 (pacjenci z wolnym metabolizmem) niż u pacjentów z możliwością metabolizowania CYP2D6 (pacjenci z szybkim metabolizmem). Powyższe środki ostrożności spowodowane są ryzykiem u pacjentów z wolnym metabolizmem CYP2D6 i są wymagane, gdy stan metabolizmu CYP2D6 nie jest znany. U pacjentów z szybkim metabolizmem (wysoka aktywność CYP2D6) potrzeba stosowania środków ostrożności jest mniejsza. Jeśli określono status CYP2D6 pacjenta (np. za pomocą genotypowania) lub był on wcześniej znany jako znaczny metabolizm, u takich pacjentów z kilkoma z powyższych czynników ryzyka można stosować produkt przy zachowaniu ostrożności. Analiza połączonych danych populacji pochodzących od pacjentów i zdrowych ochotników wykazała, że nachylenie wykresu zależności stężenie w osoczu - QTc oszacowano na 2,4 ms na 1000 ng/ml, co odpowiada w przybliżeniu wzrostowi od 2-7 ms w zakresie stężenia w osocza dla ranolazyny podawanej w dawce 500-1000 mg 2x/dobę. W związku z tym należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego QT w wywiadzie lub przypadkami zespołu wydłużonego QT w rodzinie, u pacjentów ze znanym nabytym wydłużeniem odstępu QT i u pacjentów leczonych produktami wpływającymi na odstęp QTc. Oczekuje się, że jednoczesne podawanie z induktorami CYP3A4 prowadzi do braku skuteczności. Produktu nie należy stosować u pacjentów leczonych induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyna, fenytoina, fenobarbital, karbamazepina, ziele dziurawca). Czynność nerek ulega zmniejszeniu wraz z wiekiem i w związku z tym podczas leczenia ranolazyną ważne jest kontrolowanie czynności nerek w regularnych odstępach czasu.InterakcjeRanolazyna jest substratem cytochromu CYP3A4. Inhibitory CYP3A4 zwiększają stężenie ranolazyny w osoczu. Możliwość wystąpienia zależnych od dawki działań niepożądanych (np. nudności, zawrotów głowy) może się również zwiększyć wraz ze zwiększeniem stężenia w osoczu. Jednoczesne leczenie ketokonazolem w dawce 200 mg 2x/dobę podczas leczenia ranolazyną zwiększało 3,0-3,9-krotnie wartość AUC ranolazyny. Jednoczesne podawanie ranolazyny z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. itrakonazol, ketokonazol, worykonazol, posakonazol, inhibitory proteazy HIV, klarytromycyna, telitromycyna i nefazodon) jest przeciwwskazane. Sok grejpfrutowy jest również silnym inhibitorem CYP3A4. Diltiazem (w dawce 180-360 mg raz/dobę), umiarkowanie silny inhibitor CYP3A4, powoduje zależne od dawki 1,5-2,4-krotne zwiększenie średniego stężenia ranolazyny w stanie stacjonarnym. Zaleca się ostrożne dobieranie dawki produktu u pacjentów leczonych diltiazemem i innymi umiarkowanie silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. erytromycyną, flukonazolem). Może być wymagane zmniejszenie dawki produktu. Ranolazyna jest substratem glikoproteiny P. Inhibitory glikoproteiny P (np. cyklosporyna, werapamil) zwiększają stężenie ranolazyny w osoczu. Werapamil (w dawce 120 mg 3x/dobę) zwiększa 2,2 krotnie stężenie ranolazyny w stanie stacjonarnym. Zaleca się ostrożne dobieranie dawki produktu u pacjentów leczonych inhibitorami glikoproteiny P. Może być wymagane zmniejszenie dawki produktu. Ryfampicyna (w dawce 600 mg raz/dobę) zmniejsza stężenie ranolazyny w stanie stacjonarnym o ok. 95%. Należy unikać rozpoczynania leczenia produktem podczas podawania induktorów CYP3A4 (np. ryfampicyna, fenytoina, fenobarbital, karbamazepina, ziele dziurawca). Ranolazyna jest częściowo metabolizowana przez CYP2D6, a zatem inhibitory tego enzymu mogą zwiększyć stężenie ranolazyny w osoczu. Paroksetyna, silny inhibitor CYP2D6, podawana w dawce 20 mg raz/dobę zwiększała średnio 1,2-krotnie stężenie ranolazyny w osoczu w stanie stacjonarnym podawanej w dawce 1000 mg 2x/dobę. Nie jest konieczna modyfikacja dawki. W przypadku podawania dawki ranolazyny wynoszącej 500 mg 2x/dobę, jednoczesne podawanie silnego inhibitora CYP2D6 może powodować zwiększenie wartości AUC ranolazyny o ok. 62%. Ranolazyna jest umiarkowanym lub silnym inhibitorem glikoproteiny P i słabym inhibitorem CYP3A4 i może zwiększać stężenie w osoczu substratów glikoproteiny P lub CYP3A4. Może ulec zwiększeniu dystrybucja tkankowa leków transportowanych przez glikoproteinę P. Może być wymagane dostosowanie dawki wrażliwych substratów CYP3A4 (np. symwastatyna, lowastatyna) i substratów CYP3A4 o wąskim zakresie terapeutycznym (np. cyklosporyna, takrolimus, sirolimus, ewerolimus), gdyż produkt może zwiększać stężenie tych leków w osoczu. Dostępne dane sugerują, że ranolazyna jest słabym inhibitorem CYP2D6. Produkt, stosowany w dawce 750 mg 2x/dobę powodował 1,8-krotne zwiększenie stężenia metoprololu w osoczu. Z tego względu ekspozycja na metoprolol lub inne substraty CYP2D6 (np. propafenon i flekainid lub, w mniejszym stopniu trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne i przeciwpsychotyczne) może być zwiększona podczas jednoczesnego stosowania produktu i mogą być wymagane mniejsze dawki tych produktów. Nie oceniano możliwości hamowania CYP2B6. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania z substratami CYP2B6 (np. bupropion, efawirenz, cyklofosfamid). Podczas równoczesnego podawania produktu i digoksyny zgłaszano 1,5-krotne zwiększenie stężenia digoksyny w osoczu. Dlatego też należy kontrolować stężenie digoksyny po rozpoczęciu i zakończeniu leczenia produktem. Metabolizm i klirens symwastatyny są wysoce zależne od CYP3A4. Produkt podawany w dawce 1000 mg 2x/dobę zwiększał stężenie laktonu symwastatyny, kwasu symwastatyny ok. 2-krotnie. Rabdomioliza jest związana ze stosowaniem dużych dawek symwastatyny, a w okresie po wprowadzeniu produktu na rynek stwierdzano przypadki rabdomiolizy u pacjentów otrzymujących produkt i symwastatynę. Należy zmniejszyć dawkę symwastatyny do 20 mg/dobę u pacjentów przyjmujących jakąkolwiek dawkę produktu. Produkt podawany w dawce 1000 mg 2x/dobę zwiększał Cmax i AUC atorwastatyny stosowanej w dawce 80 mg, odpowiednio, 1,4-1,3-krotnie i zmieniał Cmax i AUC metabolitów atorwastatyny o mniej niż 35%. U pacjentów przyjmujących produkt należy rozważyć zmniejszenie dawki atorwastatyny i odpowiedni nadzór kliniczny. U pacjentów przyjmujących produkt należy rozważyć zmniejszenie dawki innych statyn, metabolizowanych przez CYP3A4 (np. lowastatyny). Po podaniu ranolazyny w osoczu pacjentów obserwowano zwiększenie stężenia takrolimusu, substratu CYP3A4. Podczas jednoczesnego stosowania produktu i takrolimusu zaleca się monitorowanie stężenia takrolimusu we krwi oraz odpowiednie dostosowanie jego dawki. Zalecenie to dotyczy również innych substratów CYP3A4 o wąskim zakresie terapeutycznym (np. cyklosporyna, sirolimus, ewerolimus). Leki transportowane przez przenośnik kationów organicznych-2 (OCT2): ekspozycja na metforminę (1000 mg 2X/dobę) w osoczu wzrosła 1,4 i 1,8 krotnie u pacjentów z cukrzycą typu II, którym podawano jednocześnie produkt w dawce odpowiednio 500 mg i 1000 mg 2x/dobę. Ekspozycja na inne substraty OCT2, w tym, ale nie tylko, pindolol i wareniklinę, może podlegać zmianom w podobnym stopniu. Istnieje teoretyczne ryzyko, że leczenie ranolazyną w skojarzeniu z innymi lekami, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc, może powodować interakcje farmakodynamiczne i zwiększać ewentualne ryzyko komorowych zaburzeń rytmu serca. Przykłady takich leków to: określone leki przeciwhistaminowe (np. terfenadyna, astemizol, mizolastyna), określone leki przeciwarytmiczne (np. chinidyna, dyzopiramid, prokainamid), erytromycyna i trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne (np. imipramina, doksepina, amitryptylina).Ciąża i laktacjaBrak wystarczających danych dotyczących stosowania ranolazyny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach dotyczące wpływu na przebieg ciąży i rozwój zarodka/płodu są niewystarczające. Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produktu nie wolno stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Nie wiadomo, czy ranolazyna przenika do mleka kobiet. Przenikania ranolazyny do mleka nie badano na zwierzętach. Produktu nie należy stosować w okresie karmienia piersią. Badania rozrodczości u zwierząt nie wykazały negatywnego wpływu na płodność. Nie jest znany wpływ ranolazyny na płodność u ludzi.Działania niepożądaneDziałania niepożądane u pacjentów przyjmujących produkt mają najczęściej nasilenie łagodne lub umiarkowane i często występują w ciągu 1-szych 2 tyg. leczenia. Takie działania zgłaszano podczas programu badania klinicznego III fazy, do którego włączono łącznie 1030 pacjentów z przewlekłą dławicą piersiową, leczonych produktem. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (niezbyt często) brak łaknienia, zmniejszenie apetytu, odwodnienie. Zaburzenia psychiczne: (niezbyt często) lęk, bezsenność, stan splatania, omamy; (rzadko) dezorientacja. Zaburzenia układu nerwowego: (często) zawroty głowy, ból głowy; (niezbyt często) letarg, omdlenia, niedoczulica, senność, drżenie, ortostatyczne zawroty głowy, parestezje; (rzadko) amnezja, obniżony poziom świadomości, utrata świadomości, nieprawidłowa koordynacja ruchowa, zaburzenia chodu, omamy węchowe. Zaburzenia oka: (niezbyt często) niewyraźne widzenie, zaburzenia widzenia, podwójne widzenie. Zaburzenia ucha i błędnika: (niezbyt często) zawroty głowy, szumy uszne; (rzadko) upośledzenie słuchu. Zaburzenia naczyniowe: (niezbyt często) nagłe zaczerwienienie twarzy, niedociśnienie tętnicze; (rzadko) obwodowe uczycie zimna, niedociśnienie ortostatyczne. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (niezbyt często) duszność, kaszel, krwawienie z nosa; (rzadko) uczucie ucisku w gardle. Zaburzenia żołądka i jelit: (często) zaparcie, wymioty, nudności; (niezbyt często) ból brzucha, suchość w jamie ustnej, niestrawność, wzdęcia, dyskomfort żołądka; (rzadko) zapalenie trzustki, zapalenie dwunastnicy z nadżerkami, niedoczulica jamy ustnej. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (niezbyt często) świąd, nadmierne pocenie się; (rzadko) obrzęk naczynioruchowy, alergiczne zapalenie skóry, pokrzywka, zimne poty, wysypka. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (niezbyt często) ból w kończynach, skurcz mięśni, obrzęk stawów. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (niezbyt często) bolesne lub utrudnione oddawanie moczu, krwiomocz, nieprawidłowa barwa moczu; (rzadko) ostra niewydolność nerek, zatrzymanie moczu. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: (rzadko) zaburzenia erekcji. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (często) astenia; (niezbyt często) zmęczenie, obrzęk obwodowy. Badania diagnostyczne: (niezbyt często) zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, wydłużony skorygowany odstęp QT, zwiększenie liczby płytek krwi lub leukocytów, zmniejszenie masy ciała; (rzadko) zwiększona aktywność enzymów wątrobowych. Profil działań niepożądanych był generalnie podobny w badaniu MERLIN-TIMI 36. W tym długoterminowym badaniu zgłaszano również ostrą niewydolność nerek, która występowała z częstością mniejszą niż 1% zarówno u pacjentów, u których stosowano placebo jak i ranolazynę. Oceny przeprowadzone u pacjentów, którym może zagrażać większe ryzyko wystąpienia działań niepożądanych podczas leczenia innymi lekami przeciwdławicowymi np. pacjenci z cukrzycą, pacjenci z niewydolnością krążenia klasy I lub II lub pacjenci z obturacyjną chorobą płuc, potwierdziły, że te choroby nie wiązały się ze zwiększeniem częstości działań niepożądanych o znaczeniu klinicznym. Zwykle działania niepożądane występowały częściej u pacjentów w podeszłym wieku i u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, jednak typy zdarzeń w tych podgrupach były podobne do zdarzeń obserwowanych w całej populacji. Spośród najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych następujące działania występowały częściej u pacjentów stosujących produkt (częstości po odjęciu częstości w grupie placebo) u pacjentów w podeszłym wieku (ł75 lat) niż u młodszych pacjentów (<75 lat): zaparcie (8% w porównaniu do 5%), nudności (6% w porównaniu do 3%), niedociśnienie tętnicze (5% w porównaniu do 1%) i wymioty (4% w porównaniu do 1%). U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny ł30-80 ml/min) w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny >80 ml/min), do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych i częstości po odjęciu placebo należały: zaparcie (8% w porównaniu do 4%), zawroty głowy (7% w porównaniu do 5%) i nudności (4% w porównaniu do 2%). Zwykle typ i częstość działań niepożądanych zgłaszanych u pacjentów z małą mc. (Ł60 kg) były podobne do działań niepożądanych zgłaszanych u pacjentów z większą mc. (>60 kg); jednak częstości po odjęciu placebo następujących wspólnych działań niepożądanych były wyższe u pacjentów z mniejszą masą ciała niż u pacjentów z większą masą ciała: nudności (14% w porównaniu do 2%), wymioty (6% w porównaniu do 1%) i niedociśnienie (4% w porównaniu do 2%). U zdrowych ochotników i pacjentów leczonych produktem obserwowano niewielkie, nie mające znaczenia klinicznego, odwracalne zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy. Wyniki te nie wiązały się z toksycznością dla nerek. Badanie czynności nerek u zdrowych ochotników wykazało zmniejszenie klirensu kreatyniny bez zmiany szybkości filtracji kłębuszkowej zgodnej z zahamowaniem wydzielania kreatyniny przez kanaliki nerkowe.PrzedawkowanieW badaniu tolerancji po podaniu doustnym dużej dawki u pacjentów z dławicą piersiową częstość występowania zawrotów głowy, nudności i wymiotów zwiększyła się w sposób proporcjonalny do dawki. Oprócz tych objawów niepożądanych obserwowano również podwójne widzenie, letarg i omdlenia w badaniu przedawkowania po podaniu dożylnym u zdrowych ochotników. W przypadku przedawkowania pacjent powinien pozostawać pod ścisłą obserwacją. Należy stosować leczenie objawowe i podtrzymujące. Około 62% ranolazyny wiąże się z białkami osocza i dlatego też całkowite usunięcie za pomocą hemodializy jest mało prawdopodobne.DziałanieMechanizm działania ranolazyny jest w dużej mierze nieznany. Ranolazyna może wywierać pewne działanie przeciwdławicowe za pomocą hamowania późnego prądu sodowego w komórkach mięśnia sercowego. Obniża to wewnątrzkomórkową kumulację sodu i w rezultacie zmniejsza wewnątrzkomórkowe przeładowanie wapniem. Uważa się, że ranolazyna za pomocą obniżenia późnego prądu sodowego zmniejsza taki wewnątrzkomórkowy brak równowagi jonowej podczas niedokrwienia. Oczekuje się, że takie zmniejszenie komórkowego przeładowania wapniem poprawia relaksację mięśnia sercowego i tym samym zmniejsza sztywność rozkurczową lewej komory. Klinicznym potwierdzeniem hamowania przez ranolazynę późnego prądu sodowego jest znaczne skrócenie odstępu QTc i poprawienie relaksacji rozkurczowej w otwartym badaniu z udziałem 5 pacjentów z zespołem wydłużonego QT (LQT3 z mutacją genu SCN5A DKPQ).Skład1 tabl. zawiera 375 mg lub 500 mg ranolazyny.
Rx
LaktacjaLek może przenikać do mleka kobiet karmiących piersią.
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria XBadania przeprowadzone na zwierzętach lub u ludzi wykazały nieprawidłowości płodu w wyniku stosowania danego leku bądź istnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód ludzki i ryzyko zdecydowanie przewyższa potencjalne korzyści z jego zastosowania.
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria XBadania przeprowadzone na zwierzętach lub u ludzi wykazały nieprawidłowości płodu w wyniku stosowania danego leku bądź istnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód ludzki i ryzyko zdecydowanie przewyższa potencjalne korzyści z jego zastosowania.
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria XBadania przeprowadzone na zwierzętach lub u ludzi wykazały nieprawidłowości płodu w wyniku stosowania danego leku bądź istnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód ludzki i ryzyko zdecydowanie przewyższa potencjalne korzyści z jego zastosowania.
Upośledza !Produkt leczniczy, który może wpływać upośledzająco na sprawność psychofizyczną; jeżeli przepisana dawka i droga podania wskazują, że w okresie stosowania może pojawić się wyraźne upośledzenie sprawności psychomotorycznej, to należy udzielić pacjentowi wskazówek co do zachowania szczególnej ostrożności w zakresie prowadzenia pojazdów lub obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu bądź uprzedzić o konieczności czasowego zaniechania takich czynności.
Komentarze
[ z 0]