WskazaniaProdukt, w skojarzeniu z metotreksatem (MTX), jest wskazany: w leczeniu dorosłych pacjentów z czynnym, postępującym reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) o ciężkim nasileniu, nieleczonych dotychczas za pomocą MTX; w leczeniu dorosłych pacjentów z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na leczenie lub nietolerancję dotychczasowego leczenia jednym lub kilkoma lekami przeciwreumatycznymi modyfikującymi przebieg choroby (ang. DMARDs) lub inhibitorami czynnika martwicy nowotworu (ang. anti-TNF). Produkt może być podawany w monoterapii w przypadku nietolerancji metotreksatu lub u pacjentów, u których kontynuacja leczenia metotreksatem nie jest wskazana. Wykazano, że produkt zmniejsza szybkość postępu uszkodzenia stawów mierzonego radiologicznie oraz powoduje poprawę sprawności fizycznej przy podawaniu łącznym z metotreksatem. Produkt jest wskazany w leczeniu choroby koronawirusowej 2019 (COVID-19) u osób dorosłych otrzymujących kortykosteroidy o działaniu układowym i wymagających tlenoterapii uzupełniającej lub wentylacji mechanicznej. Produkt jest wskazany w leczeniu czynnego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów o początku uogólnionym (uMIZS) u pacjentów w wieku co najmniej 2 lat, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na leczenie NLPZ i kortykosteroidami systemowymi. Produkt może być podawany w monoterapii (w przypadku nietolerancji MTX oraz u pacjentów, u których leczenie MTX nie jest wskazane) lub w skojarzeniu z MTX. Produkt w skojarzeniu z metotreksatem (MTX) jest wskazany w leczeniu wielostawowego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów (wMIZS; czynnik reumatoidalny pozytywny lub negatywny oraz postać nielicznostawowa, rozszerzająca) u pacjentów w wieku co najmniej 2 lat, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na wcześniejsze leczenie MTX. Produkt może być podawany w monoterapii w przypadku nietolerancji MTX lub u pacjentów, u których kontynuowanie leczenia MTX nie jest wskazane. Produkt jest wskazany do stosowania w leczeniu ciężkiego lub zagrażającego życiu zespołu uwalniania cytokin (ang. CRS) indukowanego terapią komórkami T zawierającymi chimeryczny receptor antygenowy (ang. CAR) u dorosłych oraz dzieci i młodzieży w wieku co najmniej 2 lat.DawkowanieLeczenie powinno być rozpoczynane przez lekarza doświadczonego w rozpoznawaniu i leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów lub młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów o początku uogólnionym. Wszyscy chorzy leczeni produktem powinni otrzymać Kartę Ostrzegawczą dla Pacjenta. Chorzy na RZS: zalecana dawka wynosi 8 mg/kg mc., podawana raz na 4 tyg. Dla pacjentów z masą ciała powyżej 100 kg, nie zaleca się dawki większej niż 800 mg na infuzję. W badaniach klinicznych nie oceniano dawek powyżej 1,2 g. Pacjenci z uMIZS: nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Zalecana dawka wynosi 8 mg/kg, podawana raz na dwa tygodnie u pacjentów o masie ciała większej lub równej 30 kg, lub 12 mg/kg podawana raz na dwa tygodnie u pacjentów o masie ciała poniżej 30 kg. Przed każdym podaniem należy obliczyć dawkę w oparciu o masę ciała pacjenta. Dawka może być zmieniana wyłącznie w oparciu o stałe zmiany masy ciała pacjenta wraz z upływem czasu. U pacjentów z uMIZS zaleca się przerwanie podawania tocilizumabu, jeśli wystąpią nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych wymienione w tabelach poniżej. Gdy jest to właściwe, dawka przyjmowanego równolegle MTX i/lub innych leków powinna zostać zmodyfikowana lub należy zaprzestać ich podawania oraz należy przerwać podawanie tocilizumabu do czasu uzyskania oceny sytuacji klinicznej. Jakkolwiek wiele współistniejących chorób może wpływać na wyniki badań laboratoryjnych u pacjentów z uMIZS, decyzja o przerwaniu podawania tocilizumabu w związku z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych powinna opierać się na ocenie lekarskiej danego pacjenta. Dostosowanie dawki: patrz ChPL. Pacjenci w podeszłym wieku. Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek. Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności nerek. Produkt nie został przebadany u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego. U tych pacjentów należy ściśle kontrolować czynność nerek. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby. Produkt nie został przebadany w grupie pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby. Z tego względu podanie zaleceń dotyczących dawkowania jest niemożliwe.UwagiPo rozcieńczeniu produkt należy podawać chorym na RZS lub uMIZS we wlewie dożylnym trwającym 1 h. Chorzy na RZS oraz pacjenci z uMIZS o mc. ł30 kg. Produkt należy rozcieńczyć do objętości 100 ml za pomocą jałowego, apirogennego roztworu chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9 %) z zachowaniem zasad aseptyki.PrzeciwwskazaniaNadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Czynne, ciężkie zakażenia.Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościU pacjentów otrzymujących leki immunosupresyjne zgłaszano ciężkie zakażenia, niekiedy zakończone zgonem. Nie należy rozpoczynać leczenia produktem u chorych z czynnym zakażeniem. Jeśli w trakcie leczenia rozwinie się u pacjenta ciężkie zakażenie, podawanie produktu należy przerwać do czasu opanowania zakażenia. Zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności przy podejmowaniu decyzji o zastosowaniu leczenia produktem u pacjentów z nawracającymi zakażeniami w wywiadzie lub przewlekłymi zakażeniami lub z chorobami współistniejącymi (np. zapalenie uchyłków jelita, cukrzyca i śródmiąższowa choroba płuc), które mogą predysponować do zakażeń. Odpowiednio wczesne wykrycie ciężkiego zakażenia u chorych na RZS o przebiegu umiarkowanym do ciężkiego lub chorych na uMIZS, otrzymujących leczenie biologiczne wymaga zachowania szczególnej czujności, gdyż dolegliwości i objawy kliniczne ostrego zapalenia mogą być słabiej wyrażone, co jest związane ze stłumieniem reakcji ostrej fazy. Oceniając pacjenta pod względem możliwości wystąpienia zakażenia, należy rozważyć działanie tocilizumabu na białko C - reaktywne (CRP), granulocyty obojętnochłonne oraz dolegliwości i objawy zakażenia. Pacjentów (włączając pacjentów poniżej 5 lat, którzy mają niższą zdolność komunikowania swoich objawów) oraz rodziców/opiekunów pacjentów z uMIZS, należy poinstruować, aby w razie wystąpienia jakichkolwiek objawów wskazujących na zakażenie, niezwłocznie zgłosili się do lekarza w celu szybkiej oceny stanu klinicznego i zastosowania właściwego leczenia. Przed rozpoczęciem podawania produktu pacjenci powinni zostać poddani badaniom przesiewowym w kierunku występowania utajonej gruźlicy (TB). U pacjentów z utajoną gruźlicą należy przed rozpoczęciem leczenia produktem zastosować standardowe leczenie przeciwprątkowe. W trakcie leczenia biologicznego chorych na RZS zgłaszano przypadki reaktywacji zakażenia wirusowego (np. wirusem zapalenia wątroby typu B). Do badań klinicznych z tocilizumabem nie włączano pacjentów, którzy w badaniach przesiewowych mieli dodatni wynik testu w kierunku wirusowego zapalenia wątroby. Niezbyt często zgłaszano przypadki perforacji uchyłków jako powikłanie zapalenia uchyłków po zastosowaniu produktu u chorych na RZS. Należy zachować szczególną ostrożność przy stosowaniu produktu u pacjentów z owrzodzeniem jelita lub zapaleniem uchyłków w wywiadzie. Pacjenci zgłaszający się z objawami klinicznymi wskazującymi na powikłane zapalenie uchyłków, takimi jak: ból brzucha, krwotok i/lub niewyjaśniona zmiana w rytmie wypróżnień z towarzyszącą gorączką powinni zostać poddani natychmiastowej ocenie klinicznej pod kątem wczesnego wykrycia zapalenia uchyłków, które może prowadzić do perforacji przewodu pokarmowego. Opisywano ciężkie reakcje nadwrażliwości pozostające w związku z wlewem produktu. Stopień nasilenia takich reakcji może być duży i mogą one stanowić potencjalne zagrożenie dla życia pacjentów, u których uprzednio wystąpiła reakcja nadwrażliwości podczas wcześniejszych wlewów, nawet jeżeli otrzymali oni w ramach premedykacji przed podaniem wlewu steroidy i leki przeciwhistaminowe.Podczas podawania produktu, odpowiednie leczenie powinno być dostępne do natychmiastowego użycia na wypadek wystąpienia reakcji anafilaktycznej. W przypadku wystąpienia reakcji anafilaktycznej lub innej ciężkiej reakcji nadwrażliwości/ciężkiej reakcji związanej z wlewem, podawanie produktu należy natychmiast przerwać i na stałe odstawić. W trakcie leczenia produktem, zwłaszcza gdy jest on podawany równocześnie z metotreksatem, może dojść do zwiększenia aktywności aminotransferaz wątrobowych. Dlatego też należy zachować szczególną ostrożność, rozważając leczenie u pacjentów z czynną chorobą wątroby lub zaburzoną czynnością wątroby. W badaniach klinicznych w trakcie leczenia produktem zgłaszano często przejściowe lub okresowe zwiększenia aktywności aminotransferaz wątrobowych o nasileniu łagodnym i umiarkowanym, bez progresji do uszkodzenia wątroby. Obserwowano częstsze przypadki zwiększenia aktywności enzymów, gdy równocześnie z produktem podawano leki potencjalnie hepatotoksyczne (np. metotreksat). Należy rozważyć wykonanie badań oceniających czynność wątroby, w tym ocenę stężenia bilirubiny, jeżeli istnieją wskazania kliniczne. Należy zachować szczególną ostrożność, rozważając rozpoczęcie leczenia produktem u pacjentów ze zwiększoną aktywnością aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub asparaginianowej (AspAT) >1,5 x GGN (górna granica normy). Nie zaleca się leczenia produktem pacjentów z aktywnością AlAT lub AspAT przekraczającą >5 x GGN. U chorych na RZS aktywność AlAT i AspAT należy kontrolować co 4-8 tyg. przez pierwsze 6 m-cy leczenia, a następnie co 12 tyg. Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki w oparciu o aktywności transaminaz. W przypadkach zwiększenia aktywności AlAT lub AspAT >3-5 x GGN potwierdzonych w kolejnych oznaczeniach, należy czasowo przerwać leczenie produktem. U chorych na uMIZS aktywność AlAT i AspAT należy kontrolować na etapie drugiego wlewu, a następnie zgodnie z zasadami dobrej praktyki klinicznej. W trakcie stosowania leczenia skojarzonego tocilizumabem w dawce 8 mg/kg mc. z metotreksatem odnotowano obniżenie liczby granulocytów obojętnochłonnych i płytek krwi. Istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia neutropenii u pacjentów uprzednio leczonych inhibitorem TNF. Nie zaleca się rozpoczynać leczenia u pacjentów nieleczonych wcześniej produktem z bezwzględną liczba granulocytów obojętnochłonnych (ANC) poniżej 2x109/l. Należy zachować szczególną ostrożność, rozważając rozpoczęcie leczenia produktem u pacjentów z niską liczbą płytek krwi. Nie zaleca się kontynuowania leczenia produktem u pacjentów z ANC <0,5x109/l lub liczbą płytek krwi <50x103 ml. Ciężka neutropenia może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia ciężkich zakażeń, chociaż w badaniach klinicznych produktu leczniczego dotychczas nie stwierdzono jasnego związku pomiędzy zmniejszeniem liczby granulocytów obojętnochłonnych a występowaniem ciężkich zakażeń. U chorych na RZS liczbę granulocytów obojętnochłonnych i płytek krwi należy kontrolować od 4 do 8 tyg. po rozpoczęciu leczenia, a następnie zgodnie z zasadami praktyki klinicznej. Zalecenia dotyczące zmiany dawkowania w oparciu o bezwzględną liczbę granulocytów obojętnochłonnych (ANC) i liczbę płytek krwi. U chorych na uMIZS liczbę granulocytów obojętnochłonnych i płytek krwi należy kontrolować na etapie drugiego wlewu, a następnie zgodnie z zasadami dobrej praktyki klinicznej. U pacjentów leczonych tocilizumabem obserwowano zwiększone wartości parametrów gospodarki lipidowej, takich jak stężenie cholesterolu całkowitego, frakcji lipoprotein o niskiej gęstości (LDL), frakcji lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL) oraz triglicerydów. U większości pacjentów nie stwierdzono zwiększenia wskaźników aterogennych, a podwyższone stężenia cholesterolu całkowitego odpowiadały na leczenie lekami obniżającymi stężenie lipidów. U chorych na uMIZS lub RZS parametry gospodarki lipidowej powinny być sprawdzone od 4 do 8 tyg. po rozpoczęciu leczenia produktem. W dalszym postępowaniu z pacjentami należy kierować się przyjętymi lokalnie wytycznymi klinicznymi leczenia hiperlipidemii. Lekarze prowadzący pacjentów leczonych produktem powinni być szczególnie wyczuleni na objawy mogące wskazywać na świeżo powstałe ośrodkowe zaburzenia demielinizacyjne. W chwili obecnej nie jest znana zdolność produktu do powodowania ośrodkowej demielinizacji. U chorych na RZS istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia nowotworów złośliwych. Immunomodulujące produkty lecznicze mogą zwiększać ryzyko rozwinięcia się złośliwego procesu nowotworowego. Z uwagi na brak danych klinicznych dotyczących bezpieczeństwa nie należy podawać szczepionek żywych i żywych atenuowanych podczas leczenia produktem. Zaleca się, aby przed rozpoczęciem leczenia produktem u wszystkich pacjentów, a w szczególności u chorych na uMIZS, uzupełnić wszystkie ewentualne braki w realizacji programu immunizacji zgodnie z aktualnymi wytycznymi. Przerwa między podaniem żywych szczepionek a rozpoczęciem leczenia produktem powinna być zgodna z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi szczepień w odniesieniu do stosowania środków immunosupresyjnych. U chorych na RZS istnieje zwiększone ryzyko chorób sercowo-naczyniowych i w ramach standardowej opieki medycznej należy u nich opanować czynniki ryzyka (np. nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemię). Brak doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania produktu w skojarzeniu z inhibitorami TNF lub innymi lekami biologicznymi u pacjentów z RZS lub uMIZS. Nie zaleca się podawania produktu w skojarzeniu z innymi lekami biologicznymi. Produkt leczniczy zawiera 1,17 mmola (lub 26,55 mg) sodu w maksymalnej dawce wynoszącej 1200 mg. Informację tę należy wziąć pod uwagę w przypadku podawania produktu pacjentom na diecie ograniczającej spożywanie sodu. Dawki poniżej 1025 mg produktu zawierają mniej niż 1 mmol sodu (23 mg), czyli uznaje się je za „wolne od sodu”. Zespół aktywacji makrofagów (ZAM) jest ciężkim schorzeniem zagrażającym życiu, które może wystąpić u chorych na uMIZS. W badaniach klinicznych nie oceniano stosowania tocilizumabu u pacjentów w czasie epizodu czynnego zespołu aktywacji makrofagów. Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Biorąc po uwagę, że zawroty głowy były często zgłaszanym działaniem niepożądanym, pacjentom, u których występują zwroty głowy, nie zaleca się prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu, do czasu ustąpienia objawu.InterakcjeRównoczesne podanie pojedynczej dawki tocilizumabu wielkości 10 mg/kg mc. Razem z metotreksatem (MTX) w dawce 10-25 mg raz/tydz. nie miało klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na MTX. Analizy farmakokinetyki populacyjnej nie wykazały wpływu metotreksatu (MTX), niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) lub glikokortykosteroidów na klirens tocilizumabu. Ekspresja wątrobowych enzymów kompleksu CYP450 jest hamowana przez cytokiny, takie jak IL-6, które stymulują przewlekły proces zapalny. Dlatego też leczenie silnym inhibitorem cytokin, takim jak tocilizumab, może spowodować odwrócenie tej tendencji z następczym zwiększeniem aktywności CYP450. Badania in vitro na hodowli ludzkich hepatocytów wykazały, że IL-6 powoduje zmniejszenie ekspresji enzymów CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 oraz CYP3A4. Tocilizumab normalizuje ekspresję tych enzymów. W badaniu u chorych na RZS po tyg. od podania pojedynczej dawki tocilizumabu, stężenia simwastatyny (CYP3A4) zmniejszyły się o 57%, do poziomu porównywalnego lub nieznacznie wyższego, jaki obserwowano u zdrowych ochotników. Rozpoczynając lub kończąc leczenie tocilizumabem należy poddać wnikliwej obserwacji chorych przyjmujących leki, których dawki dobiera się indywidualnie, a które są metabolizowane przez enzymy CYP4503 A4, 1A2 lub 2C9 (np. Atorwastatyna, blokery kanału wapniowego, teofilina, warfaryna, fenytoina, cyklosporyna lub benzodiazepiny), gdyż może być konieczne zwiększeni dawek poszczególnych leków w celu utrzymania właściwego działania leczniczego. Ze względu na długi okres półtrwania (t1/2), wpływ tocilizumabu na aktywność enzymów CYP450 może utrzymywać się kilka tyg. po zaprzestaniu podawania leku.Ciąża i laktacjaBrak wystarczających danych klinicznych dotyczących stosowania produktu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały zwiększone ryzyko spontanicznego wystąpienia poronienia, śmierci zarodka/płodu przy podawaniu dużych dawek. Zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia produktem oraz do 3 m-cy po zakończeniu leczenia. Nie należy stosować produktu u kobiet w ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Laktacja. Nie wiadomo, czy tocilizumab przenika do mleka kobiecego. Nie badano u zwierząt przenikania tocilizumabu do mleka. Decyzję o kontynuacji lub przerwaniu karmienia piersią bądź kontynuacji lub przerwaniu podawania produktu należy podejmować mając na uwadze korzyści dla dziecka karmionego piersią oraz korzyści leczenia produktem dla pacjentki.Działania niepożądaneChorzy na RZS. Bezpieczeństwo stosowania tocilizumabu oceniono w 4 badaniach kontrolowanych placebo (badania II, III, IV i V), w badaniu, w którym grupa kontrolna otrzymywała metotreksat (badanie I) oraz w fazach przedłużonych tych badań. Okres badania kontrolowanego z podwójnie ślepą próbą wynosił 6 m-cy w czterech badaniach (badanie I, III, IV i V) oraz do 2 lat w jednym badaniu (badanie II). W kontrolowanych badaniach z podwójnie ślepą próbą, 774 pacjentów otrzymywało tocilizumab w dawce 4 mg/kg mc. w skojarzeniu z MTX, 1870 pacjentów otrzymywało tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z MTX lub innym lekiem przeciwreumatycznym modyfikującym przebieg choroby (ang. DMARD), a 288 chorych otrzymywało tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w monoterapii. Analizą długookresowej ekspozycji na tocilizumab objęto populację wszystkich pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę tocilizumabu w okresie badania z podwójnie ślepą próbą lub w otwartej fazie przedłużenia badania. Z całkowitej liczby 4009 pacjentów, 3377 było leczonych tocilizumabem przez co najmniej 6 m-cy, 3296 przez co najmniej 1 rok, 2806 przez co najmniej 2 lata, 1222 przez co najmniej 3 lata. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych (występujących u ł5% chorych leczonych tocilizumabem w monoterapii lub w skojarzeniu z lekami z grupy DMARD) należały zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenie jamy nosowej i gardła, ból głowy, nadciśnienie tętnicze i zwiększenie aktywności AlAT. Działania niepożądane występujące u chorych na RZS otrzymujących tocilizumab w monoterapii lub w skojarzeniu z metotreksatem lub innymi lekami z grupy DMARD w okresach badań kontrolowanych z podwójnie ślepą próbą. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (bardzo często) zakażenie górnych dróg oddechowych; (często) zapalenie podskórnej tkanki łącznej, zapalenie płuc, opryszczka wargowa, półpasiec; (niezbyt często) zapalenie uchyłków jelita. Zaburzenia żołądka i jelit: (często) ból brzucha, owrzodzenie jamy ustnej, zapalenie błony śluzowej żołądka; (niezbyt często) zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, wrzód żołądka. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) wysypka, świąd, pokrzywka. Zaburzenia układu nerwowego: (często) ból głowy, zawroty głowy. Badania diagnostyczne: (często) zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych, zwiększenie mc., zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej. Zaburzenia naczyniowe: (często) nadciśnienie tętnicze. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (często) leukopenia, neutropenia. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) hipercholesterolemia; (niezbyt często) hipertriglicerydemia. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (często) obrzęk obwodowy, reakcje nadwrażliwości. Zaburzenia oka: (często) zapalenie spojówek. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (często) kaszel, duszność. Zaburzenia nerek: (niezbyt często): (niezbyt często) kamica nerkowa. Zaburzenia endokrynologiczne: (niezbyt często) niedoczynność tarczycy. Zakażenia. W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych częstość wszystkich zgłoszonych przypadków zakażeń podczas stosowania tocilizumabu w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekami z grupy DMARD wynosiła 127 zdarzeń na 100 pacjentolat w porównaniu do 112 zdarzeń na 100 pacjentolat w przypadku podawania placebo w skojarzeniu z lekami z grupy DMARD. W populacji z długookresową ekspozycją na tocilizumab całkowita częstość zakażeń podczas leczenia produktem wynosiła 108 zdarzeń na 100 pacjentolat ekspozycji. W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych częstość ciężkich zakażeń podczas stosowania tocilizumabu w dawce 8 mg/kg mc. razem z lekami z grupy DMARD wynosiła 5,3 zdarzeń na 100 pacjentolat ekspozycji w porównaniu do 3,9 zdarzeń na 100 pacjentolat ekspozycji w przypadku podawania placebo w skojarzeniu z lekami z grupy DMARD. W badaniu, w trakcie którego podawano leki w monoterapii, częstość ciężkich zakażeń wynosiła 3,6 zdarzeń na 100 pacjentolat ekspozycji w grupie przyjmującej tocilizumab i 1,5 zdarzeń na 100 pacjentolat ekspozycji w grupie otrzymującej metotreksat. W populacji z długookresową ekspozycją na tocilizumab całkowita częstość ciężkich zakażeń (bakteryjnych, wirusowych i grzybiczych) wynosiła 4,7 zdarzeń na 100 pacjentolat ekspozycji. Zgłoszone ciężkie zakażenia, niektóre zakończone zgonem, obejmowały: czynną gruźlicę płucną lub pozapłucną, inwazyjne zakażenia płuc, w tym kandydozę, grzybicę kropidlakową, kokcydioidomikozę i zakażenie pneumocystis jiroveci, zapalenie płuc, zapalenie podskórnej tkanki łącznej, półpasiec, zapalenie błony śluzowej żołądka i jelit, zapalenie uchyłków, sepsę i bakteryjne zapalenie stawów. Zgłaszano również przypadki zakażeń oportunistycznych. Choroba śródmiąższowa płuc. Zaburzona czynność płuc może zwiększać ryzyko rozwoju zakażeń. Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc (w tym zapalenia płuc oraz zwłóknienia płuc), z których niektóre były zakończone zgonem. Perforacja przewodu pokarmowego. W trakcie sześciomiesięcznych kontrolowanych badań klinicznych, całkowita częstość perforacji przewodu pokarmowego u leczonych tocilizumabem wynosiła 0,26 na 100 pacjentolat. W populacji z długookresową ekspozycją na tocilizumab całkowita częstość perforacji przewodu pokarmowego wynosiła 0,28 na 100 pacjentolat. Przypadki perforacji przewodu pokarmowego u leczonych tocilizumabem pierwotnie zgłaszano jako powikłania zapalenia uchyłków jelita, włączając uogólnione ropne zapalenie otrzewnej, perforację w obrębie dolnego odcinka przewodu pokarmowego, przetokę i ropień. Reakcje związane z infuzją. W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych zdarzenia niepożądane związane z infuzją (wybrane zdarzenia występujące w ciągu 24 h od wlewu preparatu) zgłoszono u 6,9 % pacjentów przyjmujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. razem z lekami z grupy DMARD i u 5,1 % pacjentów otrzymujących placebo w skojarzeniu z lekiem z grupy DMARD. Zdarzenia zgłaszane podczas podawania wlewu dożylnego dotyczyły przede wszystkim epizodów nadciśnienia tętniczego; zdarzenia zgłaszane w ciągu 24 h od zakończenia podawania wlewu obejmowały ból głowy i reakcje skórne (wysypka, pokrzywka). Zdarzenia te nie wymagały zmiany leczenia. Częstość reakcji anafilaktycznych (które wystąpiły ogółem u 6 na 3 778 pacjentów (0,2 %) była kilkakrotnie wyższa w przypadku dawki 4 mg/kg mc. w porównaniu do dawki 8 mg/kg mc. Klinicznie istotne reakcje nadwrażliwości związane z podawaniem tocilizumabu i wymagające przerwania podawania leku zgłoszono ogółem u 13 na 3 778 pacjentów (0,3 %) leczonych tocilizumabem w ramach badań klinicznych kontrolowanych i otwartych. Reakcje te generalnie obserwowano podczas drugiego do piątego wlewu dożylnego tocilizumabu. W okresie po dopuszczeniu do obrotu, zgłoszono wystąpienie reakcji anafilaktycznej zakończonej zgonem podczas leczenia tocilizumabem. Immunogenność. W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych przebadano ogółem 2 876 pacjentów pod względem obecności przeciwciał skierowanych przeciwko tocilizumabowi. Przeciwciała przeciwko tocilizumabowi stwierdzono u 46 pacjentów (1,6 %), z których w 6 przypadkach współwystępowała medycznie istotna reakcja nadwrażliwości, która stała się przyczyną trwałego przerwania leczenia u 5 z 6 pacjentów. U trzydziestu pacjentów (1,1 %) doszło do wytworzenia przeciwciał neutralizujących. Nieprawidłowości hematologiczne: granulocyty obojętnochłonne. W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych poniżej 1 x 109/l wystąpiło u 3,4 % pacjentów otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekami z grupy DMARD w porównaniu do <0,1 % chorych przyjmujących placebo razem z lekami z grupy DMARD. U ok. połowy pacjentów, u których ANC wynosiła <1 x 109/l, zaburzenie to wystąpiło w ciągu 8 tyg. od rozpoczęcia leczenia. Zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych poniżej 0,5 x 109/l zgłoszono u 0,3 % chorych otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. razem z lekami z grupy DMARD. Zgłaszano przypadki zakażeń z neutropenią. W trakcie kontrolowanych badań klinicznych z podwójnie ślepą próbą i w trakcie długookresowego leczenia, sposób oraz częstość występowania zmniejszenia liczby granulocytów obojętnochłonnych była zgodna z danymi, które zgłoszono w 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych. Płytki krwi. W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych zmniejszenie liczby płytek krwi poniżej 100 x 103/µl wystąpiło u 1,7 % pacjentów otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekiem klasycznym z grupy DMARD w porównaniu do <1 % chorych przyjmujących placebo razem z klasycznym lekiem z grupy DMARD. Zmniejszeniom liczby płytek krwi nie towarzyszyły krwawienia. W trakcie kontrolowanych badań klinicznych z podwójnie ślepą próbą i w trakcie długookresowego leczenia, sposób oraz częstość występowania zmniejszenia liczby płytek krwi była zgodna z danymi, które zgłoszono w 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych. Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki pancytopenii po dopuszczeniu leku do obrotu. Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych przejściowe zwiększenie aktywności AlAT/AspAT >3x górnej granicy normy (GGN) obserwowano u 2,1 % pacjentów otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w porównaniu do 4,9 % chorych przyjmujących metotreksat i u 6,5 % pacjentów otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z DMARD w porównaniu do 1,5 % u chorych przyjmujących placebo razem z DMARD. Dołączenie leków potencjalnie hepatotoksycznych (np. metotreksatu) do tocilizumabu podawanego w monoterapii powodowało zwiększenie częstości występowania wzrostów aktywności enzymów wątrobowych. Zwiększenie aktywności AlAT/AspAT >5x GGN stwierdzono u 0,7 % pacjentów otrzymujących tocilizumab w monoterapii oraz u 1,4 % pacjentów przyjmujących tocilizumab w skojarzeniu z DMARD, przy czym u większości z tych chorych na stałe przerwano leczenie tocilizumabem. Opisywanym zwiększeniom aktywności nie towarzyszyło klinicznie istotne zwiększenie stężenia bilirubiny bezpośredniej, ani objawy kliniczne zapalenia wątroby lub uszkodzenia wątroby. W okresie kontrolowanego badania z podwójnie ślepą próbą, częstość występowania zwiększonego stężenia bilirubiny pośredniej powyżej górnej granicy normy, ocenionej podczas rutynowego monitorowania parametrów laboratoryjnych wynosiła 6,2% u pacjentów otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc w skojarzeniu z DMARD. Całkowita częstość występowania zwiększenia stężenia pośredniej bilirubiny >1 do 2 x GGN wynosiła 5.8%, natomiast u 0.4% pacjentów odnotowano zwiększenie stężenia pośredniej bilirubiny >2 x GGN. W trakcie kontrolowanych badań klinicznych z podwójnie ślepą próbą i w trakcie długookresowego leczenia, sposób oraz częstość występowania zwiększonej aktywności AlAT/AspAT była zgodna z danymi, które zgłoszono w 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych. Parametry gospodarki lipidowej. W trakcie 6-miesięcznych kontrolowanych badań klinicznych często zgłaszano zwiększenie wartości parametrów gospodarki lipidowej obejmujące: stężenie cholesterolu całkowitego, triglicerydów, cholesterolu LDL, cholesterolu HDL. Podczas rutynowej oceny parametrów laboratoryjnych u około 24% pacjentów przyjmujących produkt w badaniach klinicznych obserwowano utrzymujące się zwiększenie wartości cholesterolu całkowitego ł6,2 mmol/l, a u 15 % chorych obserwowano utrzymujące się zwiększenie wartości LDL ł4,1 mmol/l. Zwiększone stężenia parametrów lipidowych ulegały normalizacji po wdrożeniu leczenia obniżającego stężenia lipidów. W trakcie kontrolowanych badań klinicznych z podwójnie ślepą próbą i w trakcie długookresowego leczenia, sposób oraz częstość występowania zwiększonych wartości parametrów lipidowych była zgodna z danymi uzyskanymi w 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych. Złośliwe procesy nowotworowe. Dane kliniczne są niewystarczające do oceny potencjalnej częstości występowania nowotworów złośliwych w następstwie ekspozycji na tocilizumab. Trwają długoterminowe badania oceniające bezpieczeństwo tocilizumabu. Chorzy na uMIZS. Bezpieczeństwo stosowania tocilizumabu u chorych na uMIZS oceniano w grupie 112 pacjentów w wieku od 2 do 17 lat. W trwającej 12 tyg. fazie badania kontrolowanej placebo z podwójnie ślepą próbą 75 pacjentów było leczonych tocilizumabem (8 mg/kg lub 12 mg/kg w zależności od mc.). Po 12 tyg. lub w czasie zmiany leczenia na tocilizumab ze względu na zaostrzenie choroby, pacjenci byli leczeni w ramach trwającej dotychczas otwartej fazy przedłużenia badania. Na ogół działania niepożądane u chorych na uMIZS i RZS były podobne. Zakażenia. W trwającej 12 tyg. fazie kontrolowanej placebo częstość wszystkich zakażeń wyniosła 344,7 zdarzeń na 100 pacjentolat w grupie pacjentów otrzymujących tocilizumab oraz 287,0 zdarzeń na 100 pacjentolat w grupie placebo. W trwającej dotychczas otwartej fazie przedłużenia badania (część II) całkowita częstość zakażeń była podobna, tj. 306,6 zdarzeń na 100 pacjentolat. W trwającej 12 tyg. fazie kontrolowanej placebo częstość wszystkich ciężkich zakażeń w grupie pacjentów otrzymujących tocilizumab wyniosła 11,5 na 100 pacjentolat. Po pierwszym roku trwającej dotychczas otwartej fazy przedłużenia badania całkowita częstość ciężkich zakażeń pozostała na stabilnym poziomie 11,3 na 100 pacjentolat. Zgłoszone ciężkie zakażenia były podobne do obserwowanych u chorych na RZS, przy czym dodatkowo stwierdzono ospę wietrzną i zapalenie ucha środkowego. Reakcje związane z infuzją. Reakcje związane z infuzją definiowano jako zdarzenia występujące w czasie wlewu lub w ciągu 24 h od wlewu. W trwającej 12 tyg. fazie kontrolowanej placebo zdarzenia występujące podczas wlewu stwierdzono u 4% pacjentów otrzymujących tocilizumab. Jedno zdarzenie (obrzęk naczynioruchowy) zostało uznane za ciężkie i zagrażające życiu, a pacjenta wycofano z grupy otrzymującej leczenie w ramach badania. W czasie 12-tyg. fazy kontrolowanej u 16% pacjentów z grupy otrzymującej tocilizumab i u 5,4% pacjentów z grupy placebo w ciągu 24 h po wlewie wystąpiły zdarzenia, które w grupie otrzymującej tocilizumab obejmowały m.in. wysypkę, pokrzywkę, biegunkę, dyskomfort w nadbrzuszu, bóle stawów i bóle głowy. Jedno z tych zdarzeń (pokrzywka), zostało uznane za ciężkie. Klinicznie istotne reakcje nadwrażliwości związane ze stosowaniem tocilizumabu i wymagające przerwania leczenia zgłoszono w 1 przypadku spośród 112 pacjentów (< 1%) leczonych tocilizumabem w czasie badania kontrolowanego aż do otwartej fazy badania klinicznego włącznie. Immunogenność. Na początku badania wszyscy pacjenci (112 osoby) byli badani pod kątem obecności przeciwciał przeciw tocilizumabowi. Przeciwciała przeciw tocilizumabowi stwierdzono u 2 pacjentów, przy czym u jednego z nich wystąpiła reakcja nadwrażliwości, która doprowadziła do wycofania pacjenta z uczestnictwa w badaniu. Częstość powstawania przeciwciał przeciwko tocilizumabowi może być niedoszacowana w związku z interferencją tocilizumabu z metodą oznaczania i wyższymi stężeniami tocilizumabu obserwowanymi u dzieci w porównaniu z dorosłymi pacjentami. Granulocyty obojętnochłonne. W czasie rutynowych badań laboratoryjnych w okresie 12-tyg. fazy kontrolowanej u 7% pacjentów otrzymujących tocilizumab wystąpiło zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych poniżej 1x 109/l; w grupie placebo nie stwierdzono żadnych spadków liczby tych granulocytów. W trwającej dotychczas otwartej fazie przedłużenia badania zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych poniżej 1x 109/l wystąpiło u 15% pacjentów otrzymujących tocilizumab. Płytki krwi. W czasie rutynowych badań laboratoryjnych w okresie 12-tyg. fazy kontrolowanej u 3% pacjentów otrzymujących placebo i u 1% pacjentów otrzymujących tocilizumab wystąpiło zmniejszenie liczby płytek krwi do Ł100 x 103/µl. W trwającej dotychczas otwartej fazie przedłużenia badania zmniejszenie liczby płytek krwi poniżej 100 x 103/µl wystąpiło u 3% pacjentów otrzymujących tocilizumab i nie towarzyszyły temu krwawienia. Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. W czasie rutynowych badań laboratoryjnych w okresie trwającej 12 tyg. fazie kontrolowanej badania, zwiększenie aktywności AlAT ł3 x GGN wystąpiło u 5% pacjentów z grupy otrzymującej tocilizumab, zwiększenie aktywności AspAT ł3 x GGN u 3% pacjentów z tej grupy, a w grupie placebo u 0% pacjentów. W trwającej dotychczas otwartej fazie przedłużenia badania zwiększenie aktywności AlAT ł3x GGN wystąpiło u 12% pacjentów z grupy otrzymującej tocilizumab, a zwiększenie aktywności AspAT ł3 x GGN u 4% pacjentów z tej grupy. Immunoglobulina G. Stężenia immunoglobuliny G (IgG) ulegaja zmniejszeniu w trakcie leczenia. Spadek stężenia do dolnej granicy normy wystąpił u 15 pacjentów w kilku punktach czasowych badania. Parametry gospodarki lipidowej. W czasie rutynowych badań laboratoryjnych w okresie 12-tyg. fazy kontrolowanej u 1,5% pacjentów w grupie otrzymującej tocilizumab odnotowano zwiekszenie stężenia cholesterolu całkowitego od >1,5 x GGN do 2 x GGN, podczas gdy w grupie otrzymującej placebo nie stwierdzono takich przydadków. Zwiększenie stężenia LDL od >1,5 x GGN do 2 x GGN wystąpiło u 1,9% pacjentów otrzymujących tocilizumab oraz u 0% pacjentów otrzymujących placebo. W trwającej dotychczas otwartej fazie przedłużenia badania rodzaj i częstość występowania zwiększonych parametrów lipidowych pozostały zgodne z danymi z 12-tyg. fazy kontrolowanej.PrzedawkowanieDostępne dane dotyczące przedawkowania tocilizumabu są ograniczone. Zgłoszono jeden przypadek przypadkowego przedawkowania, w którym chory ze szpiczakiem mnogim otrzymał pojedynczą dawkę w wysokości 40 mg/kg mc. Nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych. U zdrowych ochotników otrzymujących pojedynczą dawkę w wysokości do 28 mg/kg mc. nie zaobserwowano ciężkich działań niepożądanych, aczkolwiek wystąpiła neutropenia wymagająca zmniejszenia dawki preparatu.DziałanieTocilizumab wiąże się swoiście z receptorami IL-6 (sIL-6R i mIL-6R), zarówno rozpuszczalnymi, jak i związanymi z błonami komórkowymi. Wykazano, że tocilizumab hamuje przekazywanie sygnału szlakiem pośredniczonym przez sIL-6R i mIL-6R. IL-6 jest plejotropową cytokiną prozapalną produkowaną przez wiele różnych komórek, w tym limfocyty T i B, monocyty i fibroblasty. IL-6 bierze udział w różnorodnych procesach fizjologicznych takich jak aktywacja limfocytów T, indukcja wydzielania immunoglobulin, indukcja wytwarzania białek ostrej fazy w wątrobie i stymulacja hematopoezy. IL-6 odgrywa również rolę w patogenezie chorób, w tym chorób zapalnych, osteoporozy i chorób nowotworowych.Skład1 ml koncentratu zawiera 20 mg tocilizumabu (humanizowane przeciwciało monoklonalne IgG1 skierowane przeciwko receptorowi dla ludzkiej interleukiny-6 (IL-6), wytwarzane w komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO) z zastosowaniem technologii rekombinacji DNA).
Rx-z
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Upośledza !Produkt leczniczy, który może wpływać upośledzająco na sprawność psychofizyczną; jeżeli przepisana dawka i droga podania wskazują, że w okresie stosowania może pojawić się wyraźne upośledzenie sprawności psychomotorycznej, to należy udzielić pacjentowi wskazówek co do zachowania szczególnej ostrożności w zakresie prowadzenia pojazdów lub obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu bądź uprzedzić o konieczności czasowego zaniechania takich czynności.
Komentarze
[ z 0]