WskazaniaProdukt leczniczy jest wskazany: w skojarzeniu ze standardową chemioterapią indukcyjną daunarubicyną i cytarabiną oraz konsolidacyjną dużymi dawkami cytarabiny, oraz u pacjentów z całkowitą odpowiedzią, a następnie jako monoterapia podtrzymująca produktem leczniczym u dorosłych pacjentów z noworozpoznaną ostrą białaczką szpikową (ang. AML) z mutacją genu FLT3; w monoterapii w leczeniu dorosłych pacjentów z agresywną mastocytozą układową (ASM), mastocytozą układową z nowotworem układu krwiotwórczego (SM-AHN) lub białaczką mastocytarną (MCL).DawkowanieLeczenie produktem leczniczym powinno być rozpoczynane przez lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Przed przyjęciem midostauryny, u pacjentów z AML należy potwierdzić występowanie mutacji FLT3 (wewnątrztandemowej duplikacji [ITD] lub mutacji w obrębie domeny kinazy tyrozynowej [TKD]) przy pomocy zwalidowanego testu. Dawkowanie. Produkt leczniczy należy przyjmować doustnie 2x/dobę w odstępach ok. 12 h. Kaps. należy przyjmować z pokarmem. Leki zapobiegające wymiotom należy podawać zgodnie z lokalnie obowiązującą praktyką medyczną, w zależności od tolerancji pacjenta. AML. Zalecana dawka produktu leczniczego wynosi 50 mg doustnie 2x/dobę. Produkt leczniczy jest podawany od 8 do 21 dnia cyklu chemioterapii indukcyjnej i konsolidacyjnej, a następnie u pacjentów z całkowitą odpowiedzią codziennie jako monoterapia podtrzymująca do nawrotu choroby przez maks. 12 cykli po 28 dni każdy. U pacjentów będących biorcami przeszczepu krwiotwórczych komórek macierzystych (ang. SCT) leczenie produktem leczniczym należy przerwać 48 h przed kondycjonującym schematem leczenia poprzedzającym SCT. Modyfikacje dawkowania w AML. Zalecenia dotyczące przerwania, zmniejszenia dawki i zakończenia podawania produktu leczniczego u pacjentów z AML. Indukcji, konsolidacji i leczenia podtrzymującego. Nacieki w płucach stopnia 3/4: przerwać podawanie produktu leczniczego przez pozostałą część cyklu. Wznowić podawanie produktu leczniczego w takiej samej dawce, gdy naciek zmniejszy się do stopnia Ł1. Inne niehematologiczne działania toksyczne stopnia 3/4: przerwać podawanie produktu leczniczego do czasu złagodzenia do stopnia Ł2 działań toksycznych uznawanych za posiadające przynajmniej możliwy związek z produktem leczniczym, a następnie wznowić podawanie produktu leczniczego. Odstęp QTc >470 ms i Ł 500 ms: zmniejszyć dawkę produktu leczniczego do 50 mg raz/dobę przez pozostałą część cyklu. Wznowić podawanie produktu leczniczego w dawce początkowej w następnym cyklu, jeśli odstęp QTc zmniejszy się do Ł470 ms na początku tego cyklu. W przeciwnym razie kontynuować podawanie produktu leczniczego w dawce 50 mg raz/dobę. Odstęp QTc >500 ms: wstrzymać lub przerwać podawanie produktu leczniczego przez pozostałą część cyklu. Jeśli odstęp QTc zmniejszy się do Ł470 ms tuż przed rozpoczęciem kolejnego cyklu, wznowić podawanie produktu leczniczego w dawce początkowej. Jeśli odstęp QTc nie zmniejszy się do czasu rozpoczęcia kolejnego cyklu, nie podawać produktu leczniczego podczas tego cyklu. Podawanie produktu leczniczego można wstrzymać na tyle cykli, ile to konieczne do czasu poprawy wartości QTc. Tylko leczenie podtrzymujące. Neutropenia stopnia 4 (ANC <0,5 x 109/l): przerwać podawanie produktu leczniczego do czasu, gdy ANC ł1,0 x 109/l, następnie wznowić podawanie w dawce 50 mg 2x/dobę. Jeśli neutropenia (ANC <1,0 x 109/l) utrzymuje się przez >2 tyg. i istnieją podejrzenia, że ma ona związek z produktem leczniczym, podawanie produktu leczniczego należy zakończyć. Bezwzględna liczba neutrofilów: (ang ANC). ASM, SM-AHN i MCL. Zalecana dawka początkowa produktu leczniczego to 100 mg doustnie 2x/dobę. Leczenie należy kontynuować tak długo, jak długo obserwuje się korzyści kliniczne lub do czasu wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania działań toksycznych. Modyfikacje dawkowania w ASM, SM-AHN i MCL. Zalecenia dotyczące przerwania, zmniejszenia dawki i zakończenia podawania produktu leczniczego u pacjentów z ASM, SM-AHN lub MCL. ANC <1,0 x 109/l przypisywane produktowi leczniczemu u pacjentów bez MCL lub ANC <0,5 x 109/l przypisywane produktowi leczniczemu u pacjentów z wyjściową wartością ANC wynoszącą 0,5-1,5 x 109/l: przerwać podawanie produktu leczniczego do czasu, gdy ANC wyniesie ł1,0 x 109/l, następnie wznowić podawanie produktu leczniczego w dawce 50 mg 2x/dobę i, jeśli leczenie będzie tolerowane, zwiększyć dawkę do 100 mg 2x/dobę. Podawanie produktu leczniczego należy zakończyć, jeśli mała liczba ANC utrzymuje się przez >21 dni i istnieją podejrzenia, że ma to związek z produktem leczniczym. Liczba płytek krwi mniejsza niż 50 x 109/l przypisywana produktowi leczniczemu u pacjentów bez MCL lub liczba płytek krwi mniejsza niż 25 x 109/l przypisywana produktowi leczniczemu u pacjentów z wyjściową liczbą płytek krwi wynoszącą 25-75 x 109/l: przerwać podawanie produktu leczniczego do czasu, gdy liczba płytek krwi wyniesie 50 x 109/l lub więcej, następnie wznowić podawanie produktu leczniczego w dawce 50 mg 2x/dobę i, jeśli leczenie będzie tolerowane, zwiększyć dawkę do 100 mg 2x/dobę. Podawanie produktu leczniczego należy zakończyć, jeśli mała liczba płytek krwi utrzymuje się przez >21 dni i istnieją podejrzenia, że ma to związek z produktem leczniczym. Stężenie hemoglobiny poniżej 8 g/l przypisywane produktowi leczniczemu u pacjentów bez MCL lub zagrażająca życiu niedokrwistość przypisywana produktowi leczniczemu u pacjentów z wyjściowym stężeniem hemoglobiny wynoszącym 8-10 g/l: przerwać podawanie produktu leczniczego do czasu, gdy stężenie hemoglobiny wyniesie 8 g/l lub więcej, następnie wznowić podawanie produktu leczniczego w dawce 50 mg 2x/dobę i, jeśli leczenie będzie tolerowane, zwiększyć dawkę do 100 mg 2x/dobę. Podawanie produktu leczniczego należy zakończyć, jeśli małe stężenie hemoglobiny utrzymuje się przez >21 dni i istnieją podejrzenia, że ma to związek z produktem leczniczym. Nudności i/lub wymioty stopnia 3/4 pomimo stosowania optymalnej terapii przeciwwymiotnej: przerwać podawanie produktu leczniczego na 3 dni (6 dawek), następnie wznowić podawanie w dawce 50 mg 2x/dobę i, jeśli leczenie będzie tolerowane, stopniowo zwiększać dawkę do 100 mg 2x/dobę. Inne niehematologiczne działania toksyczne stopnia 3/4: przerwać podawanie produktu leczniczego do czasu, gdy nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia Ł2, następnie wznowić podawanie produktu leczniczego w dawce 50 mg 2x/dobę i, jeśli leczenie będzie tolerowane, zwiększyć dawkę do 100 mg 2x/dobę. Podawanie produktu leczniczego należy zakończyć, jeśli działanie toksyczne nie zmniejszy się do stopnia Ł2 w ciągu 21 dni lub jeśli dojdzie do nawrotu ciężkiego działania toksycznego przy stosowaniu zmniejszonej dawki produktu leczniczego. ANC: bezwzględna liczba neutrofilów. Stopień nasilenia wg CTCAE: stopień 1 = objawy łagodne; 2 = objawy umiarkowane; 3 = objawy ciężkie; 4 = objawy zagrażające życiu. W przypadku pominięcia dawki należy przyjąć kolejną dawkę o wyznaczonej porze. W przypadku wystąpienia wymiotów nie należy przyjmować dodatkowej dawki produktu leczniczego, ale przyjąć kolejną dawkę o wyznaczonej porze. Nie ma konieczności dostosowania schematu dawkowania u pacjentów powyżej 65 lat. Istnieje ograniczone doświadczenie ze stosowaniem midostauryny u pacjentów z AML 60-70 lat oraz brak jest doświadczenia ze stosowaniem u pacjentów z AML powyżej 70 lat. U pacjentów ł60 lat produkt leczniczy powinien być stosowany wyłącznie u pacjentów kwalifikujących się do intensywnej chemioterapii indukcyjnej, o odpowiednim stanie sprawności i bez istotnych chorób współistniejących. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Doświadczenie kliniczne u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek jest ograniczone i brak jest dostępnych danych od pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi (stopnia A lub B w skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby. Nie ukończono żadnego badania z udziałem pacjentów z ciężkimi (stopnia C wg Child-Pugh C) zaburzeniami czynności wątroby. Produkt leczniczy nie był badany u pacjentów z ostrą białaczką promielocytową i dlatego jego stosowanie nie jest zalecane w tej populacji pacjentów. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat. Brak zaleceń dotyczących dawkowania.UwagiKaps. należy połykać w całości, popijając szklanką wody. Nie należy ich otwierać, rozgryzać ani żuć, co zapewni dostarczenie odpowiedniej dawki leku i pozwoli uniknąć nieprzyjemnego smaku zawartości kaps. Zaleca się podawanie produktu leczniczego z pokarmem.PrzeciwwskazaniaNadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Jednoczesne podawanie silnych induktorów CYP3A4, np. ryfampicyny, ziela dziurawca (Hypericum perforatum), karbamazepiny, enzalutamidu, fenytoiny.Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościU pacjentów otrzymujących produkt leczniczy w monoterapii i w skojarzeniu z chemioterapią występowała neutropenia. Ciężka neutropenia (ANC <0,5 x 109/l) była na ogół odwracalna po wstrzymaniu podawania produktu leczniczego aż do powrotu liczby neutrofilów do wartości początkowych i odstawieniu leku w badaniach z ASM, SM-AHN i MCL. Należy regularnie kontrolować liczbę białych krwinek, zwłaszcza na początku leczenia. U pacjentów, u których wystąpi ciężka neutropenia o niewyjaśnionej etiologii, leczenie produktem leczniczym należy przerwać do czasu, gdy ANC wyniesie ł1,0 x 109/l, zgodnie z zaleceniami. Produkt leczniczy należy odstawić u pacjentów, u których wystąpi nawracająca lub przedłużająca się ciężka neutropenia, podejrzewana o związek z produktem leczniczym. Przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego w monoterapii należy opanować wszelkie czynne, ciężkie zakażenia. Należy monitorować pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia, w tym wszelkich zakażeń związanych ze stosowaniem aparatury medycznej, a w przypadku rozpoznania zakażenia, należy szybko wdrożyć odpowiednie leczenie, w tym w razie konieczności, odstawić produkt leczniczy. Pacjenci z objawową zastoinową niewydolnością serca byli wykluczeni z badań klinicznych. W badaniach z ASM, SM-AHN i MCL występowały zaburzenia czynności serca, takie jak zastoinowa niewydolność serca (ang. CHF) (w tym przypadki śmiertelne) i przejściowe obniżenie frakcji wyrzutowej lewej komory (ang. LVEF). W randomizowanym badaniu z AML nie obserwowano różnic dotyczących CHF pomiędzy grupą otrzymującą Rydapt + chemioterapię a grupą otrzymującą placebo + chemioterapię. U pacjentów podlegających ryzyku produkt należy stosować z zachowaniem ostrożności, a pacjenci wymagają ścisłego monitorowania poprzez ocenę LVEF, jeśli wystąpią wskazania kliniczne (na początku leczenia i w czasie jego trwania). U pacjentów leczonych midostauryną odnotowano zwiększoną częstość wydłużenia odstępu QTc, jednak nie znaleziono mechanistycznego wyjaśnienia dla tej obserwacji. Należy zachować ostrożność u pacjentów z ryzykiem wydłużenia QTc (np. spowodowanym jednoczesnym stosowaniem produktów leczniczych i/lub zaburzeniami równowagi elektrolitowej). Należy rozważyć ocenę odstępu QT w badaniu EKG, jeśli jest przyjmowany jednocześnie z produktami leczniczymi, które mogą wydłużać odstęp QT. U pacjentów leczonych produktem leczniczym w monoterapii lub w skojarzeniu z chemioterapią występowała choroba śródmiąższowa płuc i zapalenie płuc, w niektórych przypadkach zakończone zgonem. Należy monitorować pacjentów pod kątem objawów płucnych wskazujących na chorobę śródmiąższową płuc lub zapalenie płuc oraz odstawić u pacjentów z objawami płucnymi wskazującymi na chorobę śródmiąższową płuc lub zapalenie płuc, o nasileniu łstopnia 3 (wg NCI CTCAE). Należy poinformować kobiety w ciąży o potencjalnym ryzyku dla płodu; należy doradzić kobietom w wieku rozrodczym wykonanie testu ciążowego w okresie 7 dni przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym oraz stosowanie skutecznej antykoncepcji podczas leczenia produktem leczniczym i przez co najmniej 4 m-ce po jego zakończeniu. Kobiety stosujące antykoncepcję hormonalną powinny dodatkowo stosować barierową metodę antykoncepcyjną. Z uwagi na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych produktu leczniczego u dzieci karmionych piersią, kobiety powinny zaprzestać karmienia piersią podczas leczenia produktem leczniczy i przez co najmniej 4 m-ce po zakończeniu leczenia. Należy zachować ostrożność rozważając podanie midostauryny pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i starannie ich monitorować w kierunku działań toksycznych. Należy zachować ostrożność rozważając podanie midostauryny pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek i należy uważnie monitorować pacjentów pod kątem działań toksycznych. Należy zachować ostrożność rozważając podanie midostauryny pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek i należy uważnie monitorować pacjentów pod kątem działań toksycznych związanych z midostauryną. Produkt leczniczy zawiera hydroksystearynian makrogologlicerolu, który może powodować dyskomfort żołądkowy i biegunkę. Dawka 100 mg produktu leczniczego zawiera około 14 % obj. bezwodnego etanolu, co odpowiada 333 mg alkoholu. Ilość ta jest równoważna 8,4 ml piwa lub 3,5 ml wina. Alkohol może być szkodliwy u pacjentów z problemami związanymi z alkoholem, padaczką lub chorobami wątroby bądź podczas ciąży lub karmienia piersią. Produkt wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy zgłaszano występowanie zawrotów głowy i układowych zawrotów głowy, co należy wziąć pod uwagę oceniając zdolność pacjenta do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.InterakcjeMidostauryna jest intensywnie metabolizowana w wątrobie głównie przez enzymy CYP3A4, które podlegają indukcji lub zahamowaniu przez wiele jednocześnie stosowanych produktów leczniczych. Produkty lecznicze lub substancje, o których wiadomo, że wywierają wpływ na aktywność CYP3A4 mogą wpływać na stężenia midostauryny w osoczu, a w konsekwencji na bezpieczeństwo stosowania i/lub skuteczność produktu leczniczego. Stosowanie produktu leczniczego jednocześnie z silnymi induktorami CYP3A4 (np. karbamazepiną, ryfampicyną, enzalutamidem, fenytoiną, zielem dziurawca [Hypericum perforatum]) jest przeciwwskazane. Silne induktory CYP3A4 zmniejszają ekspozycję na midostaurynę i jej aktywne metabolity (CGP52421 i CGP62221). W badaniu z udziałem zdrowych uczestników jednoczesne podawanie silnego induktora CYP3A4, ryfampicyny (w dawce 600 mg/dobę) do osiągnięcia stanu stacjonarnego wraz z pojedynczą dawką 50 mg midostauryny spowodowało zmniejszenie Cmax midostauryny przeciętnie o 73% i AUCinf przeciętnie o 96%. Podobny schemat zmian obserwowano w przypadku CGP62221. Średnia wielkość AUClast CGP52421 zmniejszyła się o 60%. Silne inhibitory CYP3A4 mogą zwiększać stężenie midostauryny we krwi. W badaniu z udziałem 36 osób zdrowych jednoczesne podawanie silnego inhibitora CYP3A4, ketokonazolu, do osiągnięcia stanu stacjonarnego wraz z pojedynczą dawką 50 mg midostauryny doprowadziło do istotnego wzrostu ekspozycji na midostaurynę (1,8-krotny wzrost Cmax i 10-krotny wzrost AUCinf) oraz 3,5-krotnego wzrostu AUCinf CGP62221, natomiast Cmax czynnych metabolitów (CGP62221 i CGP52421) zmniejszyły się o połowę. Po osiągnięciu stanu stacjonarnego midostauryny (50 mg 2x/dobę przez 21 dni) podawanej wraz z silnym inhibitorem CYP3A4, itrakonazolem w stanie stacjonarnym, w podgrupie pacjentów (n=7) ekspozycja na midostaurynę w stanie stacjonarnym (Cmin) wzrosła 2,09-krotnie. Cmin CGP52421 wzrosło 1,3-krotnie, natomiast nie obserwowano istotnego wpływu na ekspozycję na CGP62221. Midostauryna nie jest inhibitorem CYP3A4 in vivo. Farmakokinetyka midazolamu (próbka wrażliwych CYP3A4) nie uległa zmianie po trzydniowym podawaniu midostauryny zdrowym osobom. Według danych in vitro midostauryna i/lub jej metabolity mogą hamować enzymy CYP1A2, CYP2D6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2E1 i CYP3A4/5. Według danych z badań in vitro midostauryna i/lub jej metabolity mają potencjał, by indukować enzymy CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4. Midostauryna hamowała OATP1B1, BCRP i glikoproteinę P (P-gp) w warunkach in vitro. Połączenie danych dotyczących autoindukcji midostauryny po wielokrotnym podaniu w warunkach in vivo oraz wzrost stężenia 4b-OH cholesterolu w osoczu sugeruje, że midostauryna może być co najmniej umiarkowanym induktorem CYP3A4 w warunkach in vivo. W warunkach in vivo nie przeprowadzono badań nad indukowaniem i hamowaniem enzymów i transporterów przez midostaurynę i jej aktywne metabolity. Produkty lecznicze o wąskim zakresie terapeutycznym będące substratami CYP1A2 (np. tyzanidyna), CYP2D6 (np. kodeina), CYP2C8 (np. paklitaksel), CYP2C9 (np. warfaryna), CYP2C19 (np. omeprazol), CYP2E1 (np. chlorzoksazon), CYP3A4/5 (np. takrolimus), CYP2B6 (np. efawirenz), P-gp (np. paklitaksel), BCRP (np. atorwastatyna) lub OATP1B1 (np. digoksyna) powinny być stosowane z zachowaniem ostrożności podczas jednoczesnego podawania z midostauryną i mogą wymagać dostosowania dawki dla utrzymania optymalnej ekspozycji. Obecnie nie wiadomo, czy midostauryna może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych i dlatego kobiety stosujące antykoncepcję hormonalną powinny dodatkowo używać barierowych metod antykoncepcyjnych. U osób zdrowych wchłanianie midostauryny (AUC) zwiększyło się przeciętnie o 22%, gdy produkt leczniczy był podawany jednocześnie ze standardowym posiłkiem oraz przeciętnie o 59%, gdy był on podawany z posiłkiem bogatotłuszczowym. Maks. stężenie midostauryny (Cmax) zmniejszyło się o 20% pod wpływem standardowego posiłku oraz o 27% pod wpływem posiłku bogatotłuszczowego w porównaniu ze stanem na czczo.Ciąża i laktacjaKobiety w wieku rozrodczym należy poinformować, że badania na zwierzętach wykazują szkodliwy wpływ midostauryny na rozwijający się płód. Aktywnym seksualnie kobietom w wieku rozrodczym należy doradzić wykonanie testu ciążowego przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym oraz stosowanie skutecznej antykoncepcji (metod ze wskaźnikiem ciąż wynoszącym mniej niż 1%) podczas przyjmowania produktu leczniczego i przez co najmniej 4 m-ce po zakończeniu leczenia produktem leczniczym. Obecnie nie wiadomo, czy midostauryna może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych i dlatego kobiety stosujące antykoncepcję hormonalną powinny dodatkowo używać barierowych metod antykoncepcyjnych. Midostauryna może powodować uszkodzenie płodu, gdy jest podawana kobietom w ciąży. Brak jest odpowiednich, dobrze kontrolowanych badań z udziałem kobiet ciężarnych. Badania wpływu na reprodukcję prowadzone na szczurach i królikach wykazały, że midostauryna wywoływała działanie toksyczne na płód. Produkt leczniczy nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży lub u kobiet w wieku rozrodczym nie stosujących skutecznej metody antykoncepcji. Należy poinformować kobiety w ciąży o potencjalnym ryzyku dla płodu. Nie wiadomo, czy midostauryna lub jej czynne metabolity przenikają do mleka kobiecego. Dostępne dane pochodzące z badań na zwierzętach wykazały, że midostauryna i jej czynne metabolity przenikają do mleka karmiących szczurów. Karmienie piersią należy przerwać podczas leczenia produktem leczniczym i przez co najmniej 4 m-ce po zakończeniu leczenia. Brak jest danych dotyczących wpływu produktu leczniczego na płodność ludzi. Badania na zwierzętach, którym podawano midostaurynę wykazały zaburzenia płodności.Działania niepożądaneAML. Ocena bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego (podawanego w dawce 50 mg 2x/dobę) u pacjentów z noworozpoznaną AML z mutacją FLT3 opiera się na wynikach randomizowanego, podwójnie zaślepionego badania III fazy kontrolowanego placebo z udziałem 717 pacjentów. Ogólna mediana czasu trwania ekspozycji wyniosła 42 dni (zakres od 2 do 576 dni) u pacjentów z grupy otrzymującej w skojarzeniu ze standardową chemioterapią w porównaniu z 34 dniami (zakres od 1 do 465 dni) u pacjentów z grupy otrzymującej placebo w skojarzeniu ze standardową chemioterapią. Mediana czasu trwania ekspozycji na lek w fazie leczenia podtrzymującego wyniosła 11 m-cy w obu grupach badania (16 do 520 dni u pacjentów otrzymujących oraz 22 do 381 dni u pacjentów z grupy placebo) u 205 pacjentów (120 z grupy otrzymującej i 85 z grupy otrzymującej placebo), którzy weszli do fazy leczenia podtrzymującego. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (ang. ADR) w grupie otrzymującej były: gorączka neutropeniczna (83,4%), nudności (83,4%), złuszczające zapalenie skóry (61,6%), wymioty (60,7%), ból głowy (45,9%), wybroczyny (35,8%) i gorączka (34,5%). Najczęstszymi ADR stopnia 3/4 były gorączką neutropeniczna (83,5%), limfopenia (20,0%), zakażenia związane z zastosowaniem aparatury medycznej (15,7%), złuszczające zapalenie skóry (13,6%), hiperglikemia (7,0%) i nudności (5,8%). Najczęstszymi odchyleniami w wynikach badań laboratoryjnych było zmniejszenie stężenia hemoglobiny (97,3%), zmniejszenie ANC (86,7%), zwiększenie aktywności AlAT (84,2%), zwiększenie aktywności AspAT (73,9%) i hipokaliemia (61,7%). Najczęstszymi odchyleniami w wynikach badań laboratoryjnych w 3/4 stopniu nasilenia było zmniejszenie ANC (85,8%), zmniejszenie stężenia hemoglobiny (78,5%), zwiększenie aktywności AlAT (19,4%) i hipokaliemia (13,9%). Poważne ADR wystąpiły z podobną częstością u pacjentów leczonych produktem leczniczym, jak u pacjentów z grupy otrzymującej placebo. Najczęstszym poważnym ADR w obu grupach była gorączka neutropeniczna (16%). Zakończenie leczenia z powodu jakiegokolwiek działania niepożądanego miało miejsce u 3,1% pacjentów z grupy otrzymującej w porównaniu z 1,3% pacjentów z grupy otrzymującej placebo. Najczęstszym działaniem niepożądanym stopnia 3/4 prowadzącym do zakończenia leczenia w grupie otrzymującej było złuszczające zapalenie skóry (1,2%). Po dokonaniu odrębnej oceny dla fazy leczenia podtrzymującego (monoterapia produktem leczniczym lub placebo) stwierdzono różnicę dotyczącą rodzaju i nasilenia ADR. Całkowita częstość występowania ADR w fazie leczenia podtrzymującego była na ogół mniejsza niż w fazie leczenia indukcyjnego i konsolidacyjnego. Częstość występowania działań niepożądanych była jednak większa w grupie otrzymującej niż w grupie placebo w fazie leczenia podtrzymującego. Do ADR występujących częściej w grupie midostauryny w porównaniu z grupą placebo w fazie leczenia podtrzymującego należały: nudności (46,4% w porównaniu z 17,9%), hiperglikemia (20,2% w porównaniu z 12,5%), wymioty (19% w porównaniu z 5,4%) i wydłużenie odstępu QT (11,9% w porównaniu z 5,4%). Większość zgłaszanych nieprawidłowości hematologicznych występowało w fazie indukcji i konsolidacji, gdy pacjenci otrzymywali lub placebo w skojarzeniu z chemioterapią. Najczęstszymi zaburzeniami hematologicznymi stopnia 3/4 zgłaszanymi u pacjentów w fazie leczenia podtrzymującego produktem leczniczym było zmniejszenie ANC (20,8% w por. z 18,8%) i leukopenia (7,5% w por. z 5,9%). ADR zgłaszane w fazie leczenia podtrzymującego były przyczyną przerwania leczenia u 1,2% pacjentów w grupie otrzymującej i u żadnego pacjenta z grupy placebo. ASM, SM-AHN i MCL. Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego (100 mg 2x/dobę) podawanego w monoterapii pacjentom z ASM, SM-AHN i MCL było oceniane u 142 pacjentów w dwóch otwartych, wieloośrodkowych badaniach z jedną grupą leczenia. Mediana czasu trwania ekspozycji na produkt leczniczy wyniosła 11,4 m-ca (zakres: 0-81 miesięcy). Najczęstszymi ADR były nudności (82%), wymioty (68%), biegunka (51%), obrzęki obwodowe (35%) i uczucie zmęczenia (31%). Najczęstszymi ADR stopnia 3/4 były uczucie zmęczenia (8,5%), posocznica (7,7%), zapalenie płuc (7%), gorączka neutropeniczna (7%) i biegunka (6,3%). Najczęstszymi niehematologicznymi odchyleniami w wynikach badań laboratoryjnych były: hiperglikemia (93,7%), wzrost stężenia bilirubiny całkowitej (40,1%), wzrost aktywności lipazy (39,4%), wzrost aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AST) (33,8%) i wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) (33,1%), natomiast do najczęstszych hematologicznych odchyleń w wynikach badań laboratoryjnych należało zmniejszenie bezwzględnej liczby limfocytów (73,2%) i zmniejszenie ANC (58,5%). Najczęstszymi odchyleniami w wynikach badań laboratoryjnych stopnia 3/4 było zmniejszenie bezwzględnej liczby limfocytów (45,8%), zmniejszenie ANC (26,8%), hiperglikemia (19%) i wzrost aktywności lipazy (17,6%). Modyfikacje dawkowania (przerwanie podawania leku lub dostosowanie dawki) z powodu ADR miały miejsce u 31% pacjentów. Najczęstszymi ADR powodującymi konieczność modyfikacji dawki (częstość występowania ł1%) były: gorączka neutropeniczna, nudności, wymioty i wysięk opłucnowy. Szczegóły dotyczące działań niepożądanych, patrz ChPL.PrzedawkowanieOpisywane doświadczenia z przedawkowaniem leku u ludzi są bardzo ograniczone. Po podaniu pojedynczych dawek w wysokości do 600 mg tolerancja ostra była akceptowalna. Obserwowano takie działania niepożądane jak biegunka, ból brzucha i wymioty. Brak jest znanego swoistego antidotum dla midostauryny. W przypadku przedawkowania konieczne jest ścisłe monitorowanie pacjenta pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów działań niepożądanych, a w razie potrzeby wdrożenie odpowiedniego leczenia objawowego i podtrzymującego.DziałanieMidostauryna hamuje liczne receptory o aktywności kinaz tyrozynowych, w tym FLT3 i kinazę KIT. Midostauryna hamuje szlak sygnałowy receptora FLT3 i indukuje zatrzymanie cyklu komórkowego oraz apoptozę w komórkach białaczkowych z ekspresją zmutowanych receptorów FLT3 ITD lub TKD lub z nadmierną ekspresją receptorów typu dzikiego FLT3. Dane in vitro wskazują, że midostauryna hamuje receptory KIT z mutacją D816V przy ekspozycji uzyskanej u pacjentów (średnia uzyskana ekspozycja jest większa niż IC50). Dane in vitro wskazują, że receptory KIT typu dzikiego są w dużo mniejszym stopniu hamowane w tych stężeniach (średnia uzyskana ekspozycja mniejsza niż IC50). Midostauryna zakłóca przekazywanie sygnałów hamując receptor KIT z mutacją D816V, blokuje namnażanie się i przeżycie mastocytów oraz uwalnianie histaminy.Skład1 kaps. miękka zawiera 25 mg midostauryny.
Rx
AntykoncepcjaLek może wpływać na skuteczność antykoncepcji. Podczas przyjmowania leku zaleca się stosowanie dodatkowych metod zapobiegania ciąży.
LaktacjaLek może przenikać do mleka kobiet karmiących piersią.
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria XBadania przeprowadzone na zwierzętach lub u ludzi wykazały nieprawidłowości płodu w wyniku stosowania danego leku bądź istnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód ludzki i ryzyko zdecydowanie przewyższa potencjalne korzyści z jego zastosowania.
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria XBadania przeprowadzone na zwierzętach lub u ludzi wykazały nieprawidłowości płodu w wyniku stosowania danego leku bądź istnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód ludzki i ryzyko zdecydowanie przewyższa potencjalne korzyści z jego zastosowania.
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria XBadania przeprowadzone na zwierzętach lub u ludzi wykazały nieprawidłowości płodu w wyniku stosowania danego leku bądź istnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód ludzki i ryzyko zdecydowanie przewyższa potencjalne korzyści z jego zastosowania.
Upośledza !Produkt leczniczy, który może wpływać upośledzająco na sprawność psychofizyczną; jeżeli przepisana dawka i droga podania wskazują, że w okresie stosowania może pojawić się wyraźne upośledzenie sprawności psychomotorycznej, to należy udzielić pacjentowi wskazówek co do zachowania szczególnej ostrożności w zakresie prowadzenia pojazdów lub obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu bądź uprzedzić o konieczności czasowego zaniechania takich czynności.
Produkt leczniczy podlega dodatkowemu monitorowaniuPacjentów i pracowników opieki zdrowotnej szczególnie zachęca się do zgłaszania wszelkich działań niepożądanych leków oznaczonych symbolem czarnego trójkąta tak, by możliwa była efektywna analiza wszystkich nowych informacji.
BLek powinien być zażywany w czasie jedzenia lub tuż po posiłku.
Komentarze
[ z 0]