WskazaniaHipercholeslerolemia: leczenie pierwotnej hipercholesterolemii lub mieszanej dyslipidemii, jako uzupełnienie diety, kiedy reakcja na dietę lub inne niefarmakologiczne leczenie (np. ćwiczenia fizyczne, zmniejszenie masy ciała) jest niewystarczająca; leczenie rodzinnej homozygotycznej hipercholesterolemii jako uzupełnienie diety i innego leczenia obniżającego stężenie lipidów (np. afereza LDL) lub jeśli takie leczenie jest niewłaściwe lub niedostępne. Zapobieganie zdarzeniom ze strony układu sercowo-naczyniowego: zmniejszenie zachorowań i umieralności na choroby układu sercowo-naczyniowego u pacjentów z jawną miażdżycą naczyń serca lub cukrzycą, z prawidłowym lub podwyższonym stężeniem cholesterolu, jako leczenie wspomagające, mające na celu skorygowanie innych czynników ryzyka lub uzupełnienie innej terapii zapobiegającej chorobom serca.DawkowanieZakres dawek wynosi 5-80 mg/dobę. Lek podaje się doustnie, w pojedynczej dawce dobowej, wieczorem. Zmiany dawkowania, jeśli są konieczne, należy przeprowadzać w odstępach czasu nie krótszych, niż co 4 tyg. Dawkę leku można zwiększać do maks. dawki 80 mg/dobę, podawanej raz/dobę, wieczorem. Dawkę 80 mg zaleca się jedynie u chorych z ciężką hipercholesterolemią i dużym ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych, u których nie osiągnięto celów terapeutycznych przy zastosowaniu niższych dawek i gdy spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko. Hipercholesterolemia. Pacjent powinien stosować standardową dietę niskocholesterolową. Dietę taką należy kontynuować w czasie leczenia symwastatyną. Zazwyczaj dawka początkowa wynosi 10-20 mg/dobę i jest podawana raz/dobę, wieczorem. U pacjentów, u których konieczne jest znaczne obniżenie stężenia cholesterolu LDL (o ponad 45%), leczenie można rozpocząć od dawki 20-40 mg/dobę, podawanej raz/dobę, wieczorem. Zmiany dawkowania, jeśli są konieczne, należy przeprowadzać w sposób opisany powyżej. Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna. Na podstawie wyników kontrolowanego badania klinicznego zaleca się stosowanie symwastatyny w dawce początkowej 40 mg/dobę. Symwastatynę należy stosować u tych chorych dodatkowo do innych metod leczenia obniżającego stężenie lipidów (np. afereza LDL) lub w przypadku, gdy inne metody takiego leczenia są niedostępne. U pacjentów przyjmujących jednocześnie z simwastatyną lomitapid, dawka symwastatyny nie powinna przekraczać 40 mg/dobę. Zapobieganie zdarzeniom ze strony układu sercowo-naczyniowego. Zwykle dawka symwastatyny u pacjentów z wysokim ryzykiem choroby wieńcowej (z lub bez hiperlipidemii) wynosi 20-40 mg/dobę i jest podawana raz/dobę, wieczorem. Leczenie farmakologiczne można rozpocząć jednocześnie z dietą i ćwiczeniami fizycznymi. Zmiany dawkowania, jeśli są konieczne, należy przeprowadzać w sposób podany powyżej. Terapia skojarzona. Symwastatyna jest skuteczna w monoterapii lub w terapii skojarzonej z lekami wiążącymi kwasy żółciowe. Symwastatynę należy podawać nie później niż 2 h przed albo nie wcześniej niż 4 h po podaniu leków wiążących kwasy żółciowe. U pacjentów, którzy jednocześnie z symwastatyną przyjmują fibraty inne niż gemfibrozyl lub fenofibrat, dawka symwastatyny nie powinna przekraczać 10 mg/dobę. U pacjentów przyjmujących jednocześnie z symwastatyną amiodaron, amlodypinę, werapamil lub diltiazem, dawka symwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg/dobę. Niewydolność nerek. Nie ma konieczności zmiany dawkowania u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (ClCr <30 ml/min) należy starannie rozważyć podawanie dawki większej niż 10 mg/dobę i jeśli jest to niezbędne bardzo ostrożnie rozpocząć leczenie. Osoby w podeszłym wieku. Nie ma konieczności dostosowania dawkowania. Dzieci i młodzież. Dla dzieci i młodzieży (chłopcy w fazie II wg. skali Tannera i dziewczynki co najmniej rok po wystąpieniu 1-szej miesiączki, w wieku 10-17 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną zalecana dawka początkowa wynosi 10 mg raz/dobę, wieczorem. Przed rozpoczęciem leczenia symwastatyną dzieci i młodzież powinny pozostawać na standardowej diecie obniżającej poziom cholesterolu; dietę należy utrzymywać przez cały okres terapii. Zalecany zakres dawek to 10-40 mg/dobę; maks. zalecana dawka dobowa to 40 mg. Dawki powinny być dobierane indywidualnie, zgodnie z zalecanym celem terapeutycznym określonym w wytycznych pediatrycznych. Modyfikacji dawkowania należy dokonywać w odstępach nie krótszych niż 4 tyg. Doświadczenie w stosowaniu symwastatyny u dzieci przed pokwitaniem jest ograniczone.PrzeciwwskazaniaNadwrażliwość na symwastatynę lub jakikolwiek inny składnik preparatu. Czynna choroba wątroby lub utrzymujące się, niewyjaśnione, zwiększenie aktywności transaminaz w surowicy. Ciąża i laktacja. Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 (np. itrakonazolu, ketokonazolu, inhibitorów proteazy HIV, erytromycyny, klarytromycyny, telitromycyny, nefazodonu i produktów leczniczych zawierających kobicystat). Jednoczesne stosowanie gemfibrozylu, cyklosporyny lub danazolu. U pacjentów z rodzinną hipercholesterolemią homozygotyczną jednoczesne stosowanie lomitapidu z symwastatyną w dawkach > 40 mg).Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościSymwastatyna wywołuje niekiedy miopatię objawiającą się bólami mięśni, tkliwością lub osłabieniem, z towarzyszącym zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej (CK) do ponad 10x powyżej górnej granicy wartości uznanej za prawidłową. Miopatia czasem przekształca się w rabdomiolizę z ostrą niewydolnością nerek spowodowaną mioglobinurią lub bez. Odnotowano bardzo rzadko przypadki zgonów. Duża aktywność inhibitorów reduktazy HMG-CoA w osoczu zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii. Ryzyko wystąpienia miopatii i/lub rabdomiolizy zależy od dawki. Wg danych pochodzących z badania klinicznego, w którym 41 413 pacjentów było leczonych symwastatyną, w tym 24 747 pacjentów (ok. 60%) włączonych do badania leczonych było średnio przez co najmniej 4 lata, częstość występowania miopatii wynosiła ok. 0,03%, 0,08% i 0,61% przy dawce wynoszącej odpowiednio 20, 40 i 80 mg/dobę. W badaniach tych pacjenci byli pod ścisłą kontrolą oraz nie otrzymywali niektórych produktów leczniczych powodujących interakcje. W badaniu klinicznym, w którym pacjentów z zawałem mięśnia sercowego w wywiadzie leczono symwastatyną w dawce 80 mg/dobę (średni okres leczenia 6,7 lat), częstość miopatii wynosiła około 1% w porównaniu do częstości 0,02% u pacjentów stosujących dawkę 20 mg/dobę. Ok. połowa tych przypadków miopatii wystąpiła w 1-szym roku leczenia. Częstość występowania miopatii w każdym kolejnym roku leczenia wynosiła około 0,1%. U pacjentów stosujących symwastatynę w dawce 80 mg ryzyko miopatii jest większe w porównaniu z innymi terapiami opartymi na statynach o podobnej skuteczności obniżania frakcji LDL-C. Dlatego symwastatynę w dawce 80 mg należy stosować jedynie u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią i wysokim ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych, u których przy stosowaniu niższych dawek nie osiągnięto celów terapeutycznych oraz gdy spodziewane korzyści terapii przewyższają ryzyko. U pacjentów stosujących symwastatynę w dawce 80 mg, u których niezbędny jest czynnik oddziałujący, należy stosować niższe dawki symwastatyny lub terapię opartą na innych statynach o mniejszym potencjale interakcji lekowych. W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z wysokim ryzykiem chorób układu krążenia leczonych simwastatyną w dawce 40 mg/dobę (mediana obserwacji 3,9 roku), częstość występowania miopatii wynosiła około 0,05% dla pacjentów nie-chińskich (n = 7367) w porównaniu z 0,24% dla pacjentów chińskich (n = 5468). Chociaż jedyną ocenianą populacją azjatycką w tym badaniu klinicznym była populacja chińska, należy jednak zachować ostrożność podczas przepisywania symwastatyny pacjentom azjatyckim i należy zastosować najmniejszą niezbędną dawkę. Zahamowanie czynności białek transportowych OATP w wątrobie może spowodować zwiększenie ogólnoustrojowej ekspozycji na symwastatynę oraz zwiększyć ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy. Zmniejszenie aktywności tych białek może być następstwem hamującego działania leków wchodzących w interakcje (np. cyklosporyny) lub wystąpić u pacjentów będących nosicielami genotypu SLCO1B1 c.521T>C. U pacjentów będących nosicielami allelu genu SLCO1B1 (c.521T>C), kodującego mniej aktywne białko OATP1B1, występuje zwiększona ogólnoustrojowa ekspozycja na symwastatynę i zwiększone ryzyko miopatii. Ogólnie ryzyko (określone bez przeprowadzenia testów genetycznych) wystąpienia miopatii związanej ze stosowaniem symwastatyny w dużej dawce (80 mg) wynosi około 1%. Wyniki badania SEARCH wskazują, że u będących homozygotami nosicieli allelu C (tzw. CC), którzy są leczeni symwastatyną w dawce 80 mg ryzyko miopatii w ciągu roku wynosi 15%, natomiast w przypadku heterozygotycznych nosicieli allelu C (CT) wynosi ono 1,5%. U osób z najczęściej występującym genotypem (TT) ryzyko to wynosi 0,3%. Jeśli jest to możliwe, przed zastosowaniem dawki 80 mg symwastatyny, należy rozważyć przeprowadzenie badania na obecność allelu C jako elementu oceny stosunku korzyści do ryzyka i unikać stosowania wysokich dawek u nosicieli genotypu CC. Jednak stwierdzenie nieobecności tego genu w badaniu genotypu nadal nie wyklucza możliwości wystąpienia miopatii. Obserwowano bardzo rzadkie przypadki martwiczej miopatti autoimmunologicznej (IMNM) w trakcie lub po leczeniu niektórymi statynami. IMNM klinicznie charakteryzuje się utzymującym się osłabieniem mięśni bliższych oraz wzrostem aktywności kinazy kreatynowej, które utrzymują się pomimo zaprzestania stosowania statyn. Kinaza kreatynowa (CK) nie powinna być oznaczana po męczącym wysiłku lub jeśli istnieją jakiekolwiek inne, przyczyny powodujące zwiększenie aktywności CK, ponieważ może to spowodować trudności w interpretacji oznaczanej wartości. Jeżeli aktywność CK jest znacznie większa od górnej granicy wartości uznanej za prawidłową (ponad 5-krotnie powyżej (GGN)), należy w celu potwierdzenia wyników powtórzyć badanie w ciągu 5-7 dni. Przed rozpoczęciem stosowania symwastatyny lub w przypadku zwiększenia dawki symwastatyny, należy poinformować wszystkich pacjentów o możliwości wystąpienia miopatii i zalecić szybkie zgłoszenie się do lekarza w razie odczuwania trudnych do wyjaśnienia bólów mięśni, ich nadmiernej wrażliwości na dotyk lub osłabienia. Ostrożnie należy stosować u pacjentów z czynnikami predysponującymi do wystąpienia rabdomiolizy. Aby ustalić referencyjną wartość wyjściową, aktywność CK należy oznaczać przed rozpoczęciem leczenia w następujących przypadkach: osoby w podeszłym wieku (powyżej 65 r.ż); płeć żeńska; osoby z zaburzoną czynnością nerek; osoby z oporną na leczenie lub nieleczoną niedoczynnością tarczycy; osoby z indywidualnym lub rodzinnym wywiadem świadczącym o dziedzicznych zaburzeniach ze strony układu mięśniowego; pacjenci, u których w przeszłości wystąpiło toksyczne działanie statyn lub fibratów na mięśnie; pacjenci uzależnieni od alkoholu. W powyższych przypadkach należy rozważyć spodziewane korzyści leczenia i związane z tym ryzyko. Zalecane jest monitorowanie stanu zdrowia pacjenta. Jeśli w przeszłości u pacjenta wystąpił szkodliwy wpływ statyn lub fibratów na mięśnie, leczenie należy rozpocząć bardzo ostrożnie. Jeśli aktywność CK jest znacznie powyżej górnej granicy GGN (5-krotnie powyżej GGN), nie należy rozpoczynać leczenia symwastatyną. Jeśli podczas leczenia u pacjenta otrzymującego statyny wystąpią bóle mięśni, osłabienie lub kurcze mięśni, należy oznaczyć aktywność CK. Podawanie symwastatyny należy przerwać, jeśli aktywność CK badana u pacjenta, który nie był po forsownym wysiłku fizycznym, jest znacznie podwyższona (ponad
pięciokrotnie powyżej GGN). Należy rozważyć odstawienie symwastatyny, nawet jeśli aktywność CK nie przekracza 5-krotnie GGN, ale niepożądane objawy ze strony mięśni są nasilone i powodują codzienny dyskomfort. Jeśli z jakichkolwiek powodów podejrzewana jest miopatia, lek należy odstawić. Jeśli objawy ze strony mięśni ustąpiły i wartość CK powróciła do normy, można rozważyć powtórne podanie statyny w najmniejszej skutecznej dawce przy ścisłej kontroli stanu zdrowia pacjenta. Wyższy wskaźnik miopatii był obserwowany u pacjentów, u których stosowano dawkę 80 mg/dobę. Zalecane jest okresowe badanie aktywności CK, jako pomocnego w wykrywaniu subklinicznych postaci miopatii, jednakże nie gwarantuje to zapobiegania rozwoju miopatii. Leczenie symwastatyną należy przerwać na kilka dni przed planowanym dużym zabiegiem chirurgicznym i jeśli konieczne jest podjęcie leczenia internistycznego lub chirurgicznego. Ryzyko miopatii i rabdomiolizy znacznie wzrasta podczas jednoczesnego stosowania symwastatyny z innymi silnymi inhibitorami CYP3A4 (takimi jak: itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, worykonazol, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy wirusa HIV (np. nelfinawir), boceprewir, telaprewir, nefazodon, produkty lecznicze zawierające kobicystat), jak również gemfibrozyl, cyklosporyna i danazol. Stosowanie tych produktów leczniczych jest przeciwwskazane. Ryzyko miopatii i rabdomiolizy wzrasta również podczas jednoczesnego stosowania amiodaronu, amlodypiny, werapamilu lub diltiazemu z niektórymi dawkami symwastatyny. U pacjentów z rodzinną hipercholesterolemią homozygotyczną ryzyko może być zwiększone poprzez jednoczesne stosowanie lomitapidu z symwastatyną. Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie symwastatyny z inhibitorami CYP3A4: itrakonazolem, ketokonazolem, posakonazolem, worykonazolem, inhibitorami proteazy wirusa HIV (np. nelfinawirem), boceprewirem, telaprewirem, erytromycyną, klarytromycyną, telitromycyną, nefazodonem i produktami leczniczymi zawierającymi kobicystat. Jeśli leczenie silnymi inhibitorami CYP3A4 (zwiększającymi około 5-krotnie lub więcej AUC) jest konieczne, należy w tym czasie przerwać stosowanie symwastatyny (lub jakiejkolwiek alternatywnej statyny). Należy ponadto zachować ostrożność podczas podawania symwastatyny z inhibitorami CYP3A4 o słabszym działaniu: flukonazolem, werapamilem, diltiazemem. Należy unikać jednoczesnego przyjmowania symwastatyny i soku grejpfrutowego. Stosowania symwastatyny z gemfibrozylem jest przeciwwskazane. Ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy, dawka symwastatyny nie powinna przekraczać 10 mg/dobę u pacjentów przyjmujących symwastatynę z innymi fibratami, z wyjątkiem fenofibratu. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania fenofibratu z symwastatyną, ponieważ każdy z tych preparatów podawany w monoterapii może spowodować miopatię. Nie wolno stosować symwastatyny jednocześnie z kwasem fusydowym w postaci do stosowania ogólnoustrojowego lub w ciągu 7 dni od zakończenia leczenia kwasem fusydowym. U pacjentów, u których ogólnoustrojowe stosowanie kwasu fusydowego jest uważane za niezbędne, należy przerwać stosowanie statyn na czas leczenia kwasem fusydowym. Istnieją doniesienia o przypadkch rabdomiolizy (w tym również przypadkach śmiertelnych) u pacjentów otrzymujących taką kombinację. Pacjentów należy poinformować, o konieczności niezwłocznego zasięgnięcia porady lekarza, jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy osłabienia mięśni, ból lub tkliwość. Leczenie statynami może być ponownie wprowadzone 7 dni po podaniu ostatniej dawki kwasu fusydowego. W wyjątkowych okolicznościach, w których konieczne jest długotrwałe ogólnoustrojowe stosowanie kwasu fusydowego, np. w leczeniu ciężkich zakażeń, konieczność jednoczesnego stosowania symwastatyny i kwas fusydowego należy rozważać wyłącznie w indywidualnych przypadkach i pod ścisłym nadzorem lekarza. Należy unikać jednoczesnego stosowania symwastatyny w dawkach większych niż 20 mg/dobę z amiodaronem, amlodypiną, werapamilem lub diltiazemem. U pacjentów z rodzinną hipercholesterolemią homozygotyczną należy unikać stosowania jednoczesnego symwastatyny w dawkach większych niż 40 mg/dobę z lomitapidem. Pacjenci przyjmujący jednocześnie z symwastatyną inne produkty lecznicze, oznaczone jako mające umiarkowany hamujący wpływ na CYP3A4, zwłaszcza większe dawki symwastatyny, mogą mieć zwiększone ryzyko wystąpienia miopatii. W przypadku jednoczesnego stosowania symwastatyny z umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 (substancją powodującą w przybliżeniu 2-5 krotne zwiększenie wartości AUC), może być m konieczne dostosowanie dawki symwastatyny. Jeśli stosowane są pewne substancje mające umiarkowanie hamujący wpływ na inhibitory CYP3A4, np. diltiazem, zaleca się podawanie symwastatyny w dawce wynoszącej maks. 20 mg. Rzadkie przypadki miopatii / rabdomiolizy wiązały się z jednoczesnym stosowaniem inhibitorów
reduktazy HMG-CoA i niacyny (kwasu nikotynowego) w dawkach wpływających na poziom lipidów (ł 1g/dobę), z których każdy, stosowany pojedynczo, może powodować miopatię. W badaniu klinicznym (mediana obserwacji 3,9 roku), u pacjentów z wysokim ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych oraz z dobrze kontrolowanymi stężeniami LDL-C przy użyciu symwastatyny w dawce 40 mg/dobę, z lub bez ezetymibu w dawce 10 mg, nie obsewrowano zwiększenia korzyści dla układu sercowo-naczyniowego przy dodatkowym zastosowaniu niacyny (kwasu nikotynowego) w dawkach wpływających na poziom lipidów (ł 1g/dobę). Dlatego rozważając terapię skojarzoną symwastatyną i niacyną (kwasem nikotynowym) w dawkach wpływających na poziom lipidów (ł 1g/dobę) lub produktami zawierającymi niacynę, należy uważnie rozważyć potencjalne korzyści i ryzyko, oraz należy uważnie obserwować pacjentów pod kątem pojawienia się jakichkolwiek objawów bólu mieśni, tkliwości lub osłabienia, szczególnie w 1-szych m-cach leczenia, oraz w czasie zwiększania dawki któregokolwiek z leków. Ponadto, w badaniu tym częstość występowania miopatii wynosiła około 0,24% dla pacjentów chińskich stosujących symwastatynę w dawce 40 mg albo ezetymib z symwastatyną w dawce 10/40 mg, w porównaniu z 1,24% u pacjentów chińskich stosujących symwastatynę w dawce 40 mg lub ezetymibu w skojarzeniu z symwastatyną w dawce 10/40 mg stosowanymi z prepatem o zmodyfikowanym uwalnianiu zwierającym kwas nikotynowy/laropiprant w dawce 2000 mg/ 40 mg. Ponieważ jedyną populacją azjatycką ocenianą w tym badaniu klinicznym była populacja chińska, ponieważ częstość występowania miopatii jest wyższa u pacjentów chińskich niż u niechińskich, dlatego jednoczesne podawanie symwastatyny z niacyną (kwasem nikotynowym) w dawkach wpływających na poziom lipidów (ł 1g/dobę) nie zaleca się u pacjentów azjatyckich. Acypimoks ma budowę zbliżoną do niacyny. Chociaż nie badano acypimoksu, ryzyko efektów toksycznych na mięśnie może być podobne do niacyny. Podczas badań klinicznych, u kilku dorosłych pacjentów leczonych symwastatyną doszło do utrzymującego się zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy (ponad 3-krotnie powyżej górnej granicy wartości uznanej za prawidłową). Po odstawieniu symwastatyny, aktywność aminotransferaz u tych pacjentów zwykle wracała powoli do wartości sprzed leczenia. Zaleca się wykonywanie testów określających czynność wątroby u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem stosowania leku a następnie, gdy będzie to wskazane klinicznie. U pacjentów, u których wymagane jest stosowanie symwastatyny w dawce 80 mg należy wykonać dodatkowy test przed zmianą dawkowania, 3 m-ce po zmianie dawkowania na 80 mg, a następnie co pewien czas (np. co pół roku) w 1-szym roku leczenia. Należy zwrócić szczególną uwagę na pacjentów, u których stwierdzono zwiększenie aktywności aminotransferaz. U tych pacjentów należy niezwłocznie powtórzyć badania, a następnie przeprowadzać je częściej. Jeśli następuje dalsze zwiększanie aktywności aminotransferaz, zwłaszcza do wartości 3 x GGN i utrzymuje się, lek należy odstawić. Należy pamiętać, że AlAT może pochodzić z mięśni, dlatego jednoczesny wzrost aktywności AlAT i CK może wskazywać na miopatię. U pacjentów stosujących statyny, w tym symwastatynę, opisywano rzadkie przypadki niewydolności wątroby, zakończone zgonem lub nie. W przypadku wystąpienia, w trakcie terapii symwastatyną, poważnego uszkodzenia wątroby z towarzyszącymi objawami klinicznymi i/lub hiperbilirubinemią lub żółtaczką, terapię należy natychmiast przerwać. W przypadku, gdy nie zostanie stwierdzona inna przyczyna, nie należy wznawiać stosowania symwastatyny. Lek należy stosować ostrożnie u osób pijących znaczne ilości alkoholu. Po zastosowaniu symwastatyny, podobnie jak i po zastosowaniu innych leków zmniejszających stężenie lipidów, obserwowano umiarkowane zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy (< 3 x GGN). Zwiększenie to występowało wkrótce po rozpoczęciu leczenia symwastatyną, często było przemijające i nie towarzyszyły mu żadne dodatkowe objawy. Odstawienie leku nie było konieczne. Istnieją dowody na to, że statyny jako klasa leków podnoszą poziom glukozy we krwi, a u niektórych pacjentów, należących do grupy wysokiego ryzyka rozwoju cukrzycy w przyszłości, mogą doprowadzić do tak jawnej hiperglikemii, że odpowiednim postępowaniem będzie leczenie przeciwcukrzycowe. Ryzyko to jest jednak więcej niż zrównoważone przez wpływ tych leków na obniżenie ryzyka chorób sercowo-naczyniowych. Z tego względu hiperglikemia nie powinna być powodem przerwania leczenia statynami. Pacjenci z grup ryzyka (poziom glukozy na czczo 5,6-6,9 mmol/L, BMI>30kg/m2, podwyższony poziom trójglicerydów, nadciśnienie) powinni być szczegółowo monitorowani zgodnie z krajowymi wytycznymi, zarówno klinicznie jak i pod względem wyników badań laboratoryjnych. Podczas stosowania niektórych statyn, w tym symwastatyny, szczególnie podczas terapii długotrwałej, opisywano przypadki wystąpienia śródmiąższowej choroby płuc. Do jej objawów mogą należeć: duszność, suchy kaszel i pogorszenie stanu ogólnego (zmęczenie, utrata mc. i gorączka). W przypadku podejrzenia, że u pacjenta rozwinęła się śródmiąższowa choroba płuc, leczenie statyną należy przerwać. Skuteczność i bezpieczeństwo podawania symwastatyny u pacjentów w wieku 10-17 lat, z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną były oceniane w kontrolowanym badaniu klinicznym z udziałem chłopców w fazie II lub powyżej wg. skali Tannera i dziewczynek miesiączkujących co najmniej od roku. Profil działań niepożądanych u pacjentów leczonych symwastatyną był generalnie zbliżony do obserwowanego w grupie otrzymującej placebo. W tej populacji chorych nie badano efektu dawek wyższych niż 40 mg/dobę. W tym ograniczonym, kontrolowanym badaniu nie wykazano mierzalnego wpływu na wzrost ani dojrzewanie płciowe nastoletnich chłopców i dziewcząt, ani jakiegokolwiek wpływu na długość cyklu miesiączkowego u dziewcząt. Nastoletnie dziewczęta powinny zostać poinformowane o konieczności stosowania odpowiedniej antykoncepcji w trakcie leczenia symwastatyną. U chorych poniżej 18 lat skuteczność i bezpieczeństwo leku nie były badane w okresie dłuższym niż 48 tyg, nieznany jest zatem długofalowy wpływ leczenia na dojrzewanie fizyczne, intelektualne i płciowe. Symwastatyna nie była badana u pacjentów poniżej 10 r.ż. dzieci przed okresem dojrzewania, ani u dziewcząt przed pierwszą miesiączką. Produkt leczniczy zawiera laktozę. Nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Tabl. powl. 40 mg zawiera niewielkie ilości glukozy i sorbitolu (E420) w otoczce tabl. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego leku. Symwastatyna nie wywiera wpływu lub ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże podczas prowadzenia pojazdu lub obsługiwania maszyn należy wziąć pod uwagę, że po zastosowaniu symwastatyny mogą wystąpić zawroty głowy, o czym donoszono po wprowadzeniu preparatu na rynek.InterakcjeBadania interakcji przeprowadzono tylko u dorosłych. Interakcje lekowe związane z podwyższonym ryzykiem miopatii/rabdomiolizy: silne inhibitory CYP3A4: itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy HIV (np. nelfinawir) boceprewir, telaprewir, nefazodon, kobicystat, cyklosporyna, danazol, gemfibrozyl - przeciwwskazane w połączeniu z symwastatyną; inne fibraty (z wyjątkiem fenofibratu) - nie przekraczać dawki symwastatyny 10 mg/dobę; kwas fusydowy - nie zaleca się jednoczesnego z symwastatyną; Niacyna (kwas nikotynowy) (ł 1g/dobę) - nie zaleca się stosowania z symwastatyną u pacjentów populacji azjatyckich; amiodaron, amlodypina, werapamil, diltiazem - nie stosować dawki większej niż 20 symwastatyny/dobę; lomitapid - u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną nie stosować większej dawki symwastatyny niż 40 mg/dobę; sok grejpfrutowy - podczas przyjmowania symwastatyny unikać picia soku grejpfrutowego. Symwastatyna jest substratem cytochromu P450 3A4. Jednoczesne leczenie symwastatyną i silnymi inhibitorami cytochromu P450 3A4 zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy, na skutek zwiększenia stężenia inhibitorów reduktazy HMG-CoA w osoczu. Do takich inhibitorów cytochromu P450 3A4 należą: itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, worykonazol, boceprewir, telaprewir, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy wirusa HIV (np. nelfinawir), nefazodon oraz produkty lecznicze zawierające kobicystat. Jednoczesne podanie itrakonazolu spowodowało ponad 10-krotne zwiększenie narażenia na kwas powstający z symwastatyny (aktywnym metabolitem jest b-hydroksykwas). Telitromycyna spowodowała 11-krotnie większe narażenie na kwas powstający z symwastatyny. Przeciwwskazane jest stosowanie symwastatyny z itrakonazolem, ketokonazolem, posakonazolem, worykonazolem, inhibitorami proteazy wirusa HIV (np. nelfinawirem), boceprewirem, telaprewirem, erytromycyną, klarytromycyną, telitromycyną, nefazodonem oraz produktami leczniczymi zawierającymi kobicystat, a także z gemfibrozylem, cyklosporyną i danazolem. Jeśli leczenie silnymi inhibitorami CYP3A4 (zwiększającymi około 5-krotnie lub więcej AUC) jest konieczne, należy podczas tego leczenia przerwać stosowanie symwastatyny (lub jakiejkolwiek alternatywnej statyny). Ostrożnie należy stosować symwastatynę jednocześnie z innymi słabszymi inhibitorami CYP3A4: flukonazolem, werapamilem lub diltiazemem. Zaobserwowano rzadkie przypadki rabdomiolizy, które miały związek z jednoczesnym stosowaniem symwastatyny z flukonazolem. Ryzyko wystąpienia miopatii i/lub rabdomiolizy jest zwiększone podczas jednoczesnego stosowania cyklosporyny z symwastatyną w większych dawkach, dlatego stosowanie cyklosporyny jest przeciwwskazane. Mimo, że mechanizm tej interakcji nie jest w pełni wyjaśniony wykazano, że cyklosporyna zwiększa AUC inhibitorów reduktazy HMG-CoA. Zwiększenie AUC kwasu symwastatyny występowało przypuszczalnie częściowo na skutek hamowania CYP3A4 i/lub OATP1B1. Jednoczesne stosowanie danazolu i symwastatyny zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy; dlatego stosowanie danazolu jest przeciwwskazane. Gemfibrozyl zwiększa 1,9-krotnie wartość AUC kwasu symwastatyny prawdopodobnie w wyniku zahamowania szlaku glukuronidowego i/lub OATP1B1. Jednoczesne stosowanie symwastatyny z gemfibrozylem jest przeciwwskazane. Ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy, może być zwiększone przy jednoczesnym ogólnoustrojowym stosowaniu kwasu fusydowego ze statynami. Mechanizm tej interakcji (czy ma charakter farmakodynamiczny czy farmakokinetyczny, lub też oba) nie jest jeszcze znany. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (w tym również przypadkach śmiertelnych) u pacjentów otrzymujących taką kombinację. Jeśli leczenie kwasem fusydowym jest konieczne, należy przerwać stosowanie symwastatyny na cały czas trwania leczenia kwasem fusydowym. Ryzyko wystąpienia miopatii i/lub rabdomiolizy wzrasta podczas stosowania amiodaronu jednocześnie z symwastatyną. W badaniach klinicznych wystąpienie miopatii zaobserwowano u 6 % pacjentów otrzymujących symwastatynę w dawce 80 mg i amiodaron. Dlatego też u pacjentów otrzymujących jednocześnie symwastatynę i amiodaron dawka symwastatyny nie powinna być większa niż 20 mg/dobę. Ryzyko wystąpienia miopatii albo rabdomiolizy wzrasta podczas stosowania werapamilu jednocześnie z symwastatyną w dawkach 40 lub 80 mg. W badaniach farmakokinetycznych jednoczesne podawanie z werapamilem powodowało 2,3-krotne zwiększenie narażenia na kwas symwastatyny, przypuszczalnie na skutek hamowania CYP3A4. Dlatego też u pacjentów otrzymujących jednocześnie symwastatynę i werapamil dawka symwastatyny nie powinna być większa niż 20 mg/dobę. Ryzyko wystąpienia miopatii albo rabdomiolizy wzrasta podczas stosowania diltiazemu jednocześnie z symwastatyną w dawce 80 mg. W badaniach farmakokinetycznych jednoczesne podawanie z diltiazemem powodowało 2,7-krotne zwiększenie narażenia na kwas symwastatyny, przypuszczalnie na skutek hamowania CYP3A4. Dlatego dawka symwastatyny u pacjentów otrzymujących jednocześnie diltiazem nie powinna być większa niż 20 mg/dobę. U pacjentów leczonych amlodypiną jednocześnie z symwastatyną występuje zwiększone ryzyko miopatii. W badaniach farmakokinetycznych jednoczesne podawanie z amlodypiną powodowało 1,6-krotne zwiększenie narażenia na kwas symwastatyny. Dlatego dawka symwastatyny u pacjentów otrzymujących jednocześnie amlodypinę nie powinna być większa niż 20 mg/dobę. Ryzyko rozwoju miopatii i rabdomiolizy może być zwiększone w wyniku jednoczesnego podawania lomitapidu z symwastatyną, dlatego w przypadku pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną dawka symwastatyny nie może przekraczać 40 mg/dobę u pacjentów przyjmujących jednocześnie lomitapid. U pacjentów przyjmujących inne leki, oznaczone jako mające umiarkowany hamujący wpływ na
CYP3A4 jednocześnie z symwastatyną stosowaną szczególnie w wyższych dawkach, może występować zwiększone ryzyko miopatii. Kwas symwastatyny jest substratem dla białka transportowego OATP1B1. Jednoczesne stosowanie z lekami, które są inhibitorami białka transportowego OATP1B1 może prowadzić do zwiększenia stężenia kwasu symwastatyny i zwiększonego ryzyka miopatii. Rzadkie przypadki miopatii / rabdomiolizy miały związek z jednoczesnym stosowaniem symwastatyny
z niacyną stosowaną w dawkach wpływających na poziom lipidów (ł 1g/dobę). W badaniu farmakokinetycznym jednoczesne podanie pojedynczej dawki kwasu nikotynowego o przedłużonym uwalnianiu w dawce 2 g z symwastatyną w dawce 20 mg powodowało umiarkowany wzrost pola pod krzywą (AUC) dla symwastatyny i kwasu symwastatyny oraz wartości Cmax stężenia osoczowego
symwastatyny . Sok grejpfrutowy hamuje cytochrom P450 3A4. Jednoczesne stosowanie symwastatyny i picie dużych ilości soku grejpfrutowego (ponad 1 l dziennie) powoduje 7-krotne zwiększenie narażenia na kwas symwastatyny. Wypicie 240 ml soku grejpfrutowego rano i przyjęcie wieczorem symwastatyny powoduje 1,9-krotne zwiększenie narażenia. Należy unikać picia soku grejpfrutowego podczas leczenia symwastatyną. Zaobserwowano pojedyncze przypadki miopatii i rabdomiolizy podczas jednoczesnego stosowania kolchicyny i symwastatyny u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Zalecana jest uważna obserwacja pacjentów stosujących takie jednoczesne leczenie. Ponieważ ryfampicyna jest silnym inhibitorem CYP3A4, u pacjentów stosujących długotrwałą terapię ryfampicyną (np. leczenie gruźlicy) może nastąpić utrata skuteczności działania symwastatyny. W badaniu farmakokinetycznym u zdrowych ochotników pole pod krzywą (AUC) stężenia w osoczu symwastatyny uległo zmniejszeniu o 93% podczas jednoczesnego stosowania z ryfampicyną. Symwastatyna nie wpływa hamująco na cytochrom P450 3A4. Dlatego też, symwastatyna nie wpływa
na stężenie w osoczu innych substancji metabolizowanych przez cytochrom P450 3A4. W dwóch badaniach klinicznych: jednym - obejmującym zdrowych ochotników, drugim - pacjentów z hipercholesterolemią, symwastatyna w dawce 20 mg–40 mg/dobę umiarkowanie nasilała działanie leków przeciwzakrzepowych, pochodnych kumaryny: czas protrombinowy (INR) zwiększył się z wartości sprzed podania leku wynoszącej 1,7-1,8 oraz z 2,6-3,4 odpowiednio u zdrowych ochotników i osób chorych. Informowano o bardzo rzadkich przypadkach podwyższenia wartości INR. U pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny, czas protrombinowy należy ocenić zarówno przed rozpoczęciem terapii symwastatyną, jak i odpowiednio często w początkowym okresie trwania terapii, aby upewnić się, czy nie występują istotne zmiany w czasie protrombinowym. Po stwierdzeniu stabilności czasu protrombinowego należy go oceniać z częstością zalecaną podczas terapii pochodnymi kumaryny. Powyższą procedurę należy powtórzyć w przypadku zmiany dawki symwastatyny lub przerwania stosowania tego leku. U pacjentów nieprzyjmujących leków przeciwzakrzepowych, jednoczesne przyjmowanie symwastatyny nie było związane z występowaniem krwawień lub zmian czasu protrombinowego.Ciąża i laktacjaNie należy stosować preparatu w okresie ciąży. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania w czasie ciąży. Nie przeprowadzono kontrolowanych badań klinicznych u kobiet ciężarnych. Obserwowano rzadkie przypadki występowania wad wrodzonych u dzieci, których matki w okresie ciąży leczone były inhibitorami reduktazy HMG-CoA. Jednak, w analizie danych dotyczących około 200 ciężarnych, które były prospektywnie obserwowane w I trymestrze ciąży, a przyjmowały symwastatynę lub inny inhibitor reduktazy HMG-CoA o podobnej strukturze chemicznej, częstość występowania wad wrodzonych nie była większa od tej jaka występuje w ogólnej populacji. Liczba odnotowanych przypadków ciąży u kobiet przyjmujących symwastatynę była statystycznie wystarczająca, aby wykluczyć 2,5-krotny lub większy wzrost występowania wad rozwojowych płodów wobec ogólnej częstości występowania. Chociaż nie ma dowodów świadczących, że przypadki wad wrodzonych u potomstwa pacjentów przyjmujących symwastatynę lub inny pokrewny inhibitor reduktazy HMG-CoA są różne od tych obserwowanych ogólnie w populacji, leczenie w okresie ciąży preparatem może zmniejszyć u płodu stężenie mewałonianu, który jest prekursorem biosyntezy cholesterolu. Miażdżyca jest chorobą przewlekłą i przerwanie leczenia zmniejszającego stężenie lipidów podczas ciąży ma prawdopodobnie niewielki wpływ na wyniki długotrwałego leczenia pierwotnej hipercholesterolcmii. Z tego względu, preparat nie może być stosowany u kobiet w ciąży, u kobiet planujących ciążę w najbliższym czasie lub tych, u których podejrzewana jest ciąża. Leczenie preparatem należy przerwać w okresie trwania ciąży lub do czasu ustalenia czy pacjentka nie jest w ciąży. Nie wiadomo, czy symwastatyna lub jej metabolity przenikajądo mleka kobiet. Ponieważ jednak wiele leków jest wydzielanych z mlekiem matki, kobiety przyjmujące preparat nie powinny karmić piersią ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych u dziecka.Działania niepożądaneZaburzenia krwi i układu chłonnego: (rzadko) niedokrwistość. Zaburzenia psychiczne: (bardzo rzadko) bezsenność; (nieznana) depresja. Zaburzenia układu nerwowego: (rzadko) ból głowy, parestezje, zawroty głowy, neuropatia obwodowa; (bardzo rzadko) zaburzenia pamięci. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (nieznana) choroba śródmiąższowa płuc. Zaburzenia żołądka i jelit: (rzadko) zaparcia, bóle brzucha, wzdęcia z oddawaniem wiatrów, niestrawność, biegunka, nudności,
wymioty, zapalenie trzustki. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (rzadko) zapalenie wątroby, żółtaczka; (bardzo rzadko) niewydolność wątroby zakończona zgonem lub nie. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej; (rzadko) wysypka, świąd, łysienie. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe, tkanki łącznej i kości: (rzadko) miopatia (w tym zapalenie mięśni), rabdomioliza (z lub bez ostrej niewydolności nerek), bóle mięśniowe, kurcze mięśni. W badaniu klinicznym miopatię stwierdzano często u pacjentów leczonych symwastatyną w dawce 80 mg/dobę, w porównaniu z pacjentami leczonymi symwastatyną w dawce 20 mg/dobę (odpowiednio 1% i 0,02%); (nieznana) uszkodzenia ścięgien, niekiedy powikłane ich zerwaniem, autoimmunologiczna miopatia martwicza.Zgłoszono bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (IMNM) - miopatii autoimmunologicznej, związanej ze stosowaniem statyn. IMNM charakteryzuje się osłabieniem mięśni proksymalnych oraz zwiększoną aktywnością kinazy kreatynowej w surowicy, utrzymującą się mimo przerwania leczenia statynami; biopsja mięśni wykazuje martwiczą miopatię bez istotnego zapalenia; poprawa następuje w wyniku stosowania leków immunosupresyjnych. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: (nieznana) zaburzenia erekcji. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (rzadko) astenia. W rzadkich przypadkach opisywano objawy zespołu nadwrażliwości, przebiegającego z jednym lub więcej spośród objawów, takich jak: obrzęk naczynioruchowy, zespół toczniopodobny, bóle mięśni typu reumatoidalnego, zapalenie mięśni i skóry, zapalenie naczyń, małopłytkowość, eozynofilia, podwyższone OB, zapalenie stawów, bóle stawów, pokrzywka, nadwrażliwość na światło, gorączka, uderzenia gorąca, duszność, złe samopoczucie. Obserwowano wzrost poziomu HbA1c oraz glukozy na czczo, podczas stosowania statyn, w tym symwastatyny. Po wprowadzeniu produktu do obrotu, były obserwowane bardzo rzadkie przypadki zaburzeń poznawczych związane ze stosowaniem statyn, w tym symastatyny (np. dezorientację, utratę pamięci, zapominanie, amnezję, zaburzenia pamięci). Nie były to zwykle poważne przypadki i objawy ustępowały po odstawieniu statyny, w zmiennym czasie od ich pojawienia się (od 1 dnia do kilku lat) i do ich ustąpienia (średnio 3 tyg.). W przypadku niektórych statyn opisywano następujące dodatkowe zdarzenia niepożądane: zaburzenia snu, w tym koszmary senne; zaburzenia funkcji seksualnych; cukrzyca: częstość występowania zależeć będzie od obecności bądź braku czynników ryzyka (poziom glukozy na czczo ł 5.6 mmol/L, BMI>30kg/m2, podwyższone stężenie trójglicerydów, nadciśnienie tętnicze w wywiadzie).PrzedawkowanieOpisano kilka przypadków przedawkowania symwastatyny; przyjęta maks. dawka to 3,6 g. U wszystkich pacjentów nastąpiło wyzdrowienie bez powikłań. Nie ma specyficznych metod leczenia w przypadku przedawkowania. Należy zastosować leczenie objawowe i inne wspomagające środki.DziałaniePo podaniu doustnym, symwastatyna, będąca nieaktywnym laktonem, jest hydrolizowana w wątrobie do odpowiedniego bela-hydroksykwasu, który jest inhibitorem reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA). Enzym ten katalizuje przemianę IIMG-CoA w mewalonian. Jest to wczesny etap przemian prowadzących do powstawania cholesterolu. Ograniczenie tego procesu ma wpływ na szybkość syntezy cholesterolu. Symwastatyna powoduje zmniejszenie stężenia LDL-cholesterolu (LDL-C), zarówno w przypadkach gdy stężenie to jest podwyższone jak i prawidłowe. LDL składa się z protein o bardzo niskiej gęstości (VLDL) i jest katabolizowany głównie za pośrednictwem receptora LDL o bardzo wysokim powinowactwie. Mechanizm działania symwastatyny prowadzącego do zmniejszenia stężenia LDL może być wynikiem zarówno obniżenia stężenia cholesterolu VLDL (VLDL-C) jak i indukcji receptora LDL. Prowadzi to do zmniejszenia wytwarzania oraz zwiększonego katabolizmu LDL-C. W wyniku leczenia symwastatyna znacznie zmniejsza się stężenie apolipoproteiny B. Dodatkowo, symwastatyna powoduje niewielki wzrost stężenia HDL-C oraz zmniejszenie stężenia TG w osoczu. W wyniku tych działań stosunek całkowitego cholesterolu do HDL-C oraz LDL do HDL-C jest obniżony.Skład1 tabl. powl. zawiera 20 mg lub 40 mg symwastatyny.
Rx
Rx
Rx
AlkoholNie należy spożywać alkoholu podczas stosowania leku. Alkohol może oddziaływać na wchłanianie leku, wiązanie z białkami krwi i jego dystrybucję w ustroju także metabolizm i wydalanie. W przypadku jednych leków może dojść do wzmocnienia, w przypadku innych do zahamowania ich działania. Wpływ alkoholu na ten sam lek może być inny w przypadku sporadycznego, a inny w przypadku przewlekłego picia.
GrejpfrutLek może wchodzić w interakcje z sokiem grejpfrutowym. Sok grejpfrutowy może nasilić wchłanianie leku z przewodu pokarmowego, a co za tym idzie zwiększyć jego stężenie w organizmie i nasilić działanie, nawet do wystąpienia działania toksycznego.
LaktacjaLek może przenikać do mleka kobiet karmiących piersią.
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria XBadania przeprowadzone na zwierzętach lub u ludzi wykazały nieprawidłowości płodu w wyniku stosowania danego leku bądź istnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód ludzki i ryzyko zdecydowanie przewyższa potencjalne korzyści z jego zastosowania.
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria XBadania przeprowadzone na zwierzętach lub u ludzi wykazały nieprawidłowości płodu w wyniku stosowania danego leku bądź istnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód ludzki i ryzyko zdecydowanie przewyższa potencjalne korzyści z jego zastosowania.
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria XBadania przeprowadzone na zwierzętach lub u ludzi wykazały nieprawidłowości płodu w wyniku stosowania danego leku bądź istnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód ludzki i ryzyko zdecydowanie przewyższa potencjalne korzyści z jego zastosowania.
Wykaz BProdukt leczniczy zawierający substancję czynną silnie działającą.
Komentarze
[ z 0]