WskazaniaProdukt leczniczy jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych chorujących na cukrzycę typu 2, jako uzupełnienie diety i ćwiczeń fizycznych: u pacjentów, u których maks. tolerowana dawka metforminy w monoterapii nie wystarcza do kontroli glikemii; w skojarzeniu z innymi przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi u pacjentów, u których dotychczasowe stosowanie metforminy w skojarzeniu z tymi produktami nie wystarcza do kontroli glikemii; u pacjentów, u których już stosowane jest leczenie skojarzone empagliflozyną i metforminą w oddzielnych tabl. Wyniki badań dotyczące różnych skojarzeń, wpływu na kontrolę glikemii i zdarzenia sercowo-naczyniowe oraz badane populacje.DawkowanieDorośli z prawidłową czynnością nerek (GFR ł90 ml/min). Zalecana dawka to 1 tabl. 2x/dobę. Dawkę należy indywidualnie dostosować na podstawie bieżącego sposobu leczenia pacjenta, skuteczności i tolerancji, stosując zalecaną dawkę dobową wynoszącą 10 mg lub 25 mg empagliflozyny, nie przekraczając jednocześnie zalecanej maks. dawki dobowej metforminy. W przypadku pacjentów, u których stosowanie metforminy (w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi) nie zapewnia wystarczającej kontrolii glikemii. U pacjentów, u których stosowanie metforminy w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi nie zapewnia wystarczającej kontroli, zalecana dawka początkowa produktu leczniczego powinna zapewniać dawkę empagliflozyny 5 mg 2x/dobę (dawka dobowa 10 mg) oraz dawkę metforminy podobną do dawki już przyjmowanej. U pacjentów tolerujących całkowitą dawkę dobową empagliflozyny wynoszącą 10 mg i wymagających ściślejszej kontroli glikemii, dawkę empagliflozyny można zwiększyć do 25 mg/dobę. Podczas stosowania produktu leczniczego w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika i/lub z insuliną, konieczne może być zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika i/lub insuliny, aby zmniejszyć ryzyko hipoglikemii. W przypadku pacjentów zmieniających leczenie z oddzielnych tabl. empagliflozyny i metforminy. Pacjenci zmieniający leczenie z oddzielnych tabl. empagliflozyny (całkowita dawka dobowa 10 mg lub 25 mg) i metforminy na produkt leczniczy powinni otrzymywać taką samą dawkę dobową empagliflozyny i metforminy, jak dawka już przyjmowana lub możliwie najbliższą, odpowiednią pod względem terapeutycznym, dawkę metforminy. W odniesieniu do różnych dawek metforminy, produkt leczniczy jest dostępny w dawkach 5 mg empagliflozyny plus 850 mg chlorowodorku metforminy, 5 mg empagliflozyny plus 1000 mg chlorowodorku metforminy, 12,5 mg empagliflozyny plus 850 mg chlorowodorku metforminy oraz 12,5 mg empagliflozyny plus 1000 mg chlorowodorku metforminy. Zaburzenie czynności nerek. Nie zaleca się dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności nerek. Wartość GFR należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia produktem zawierającym metforminę, a następnie co najmniej raz na rok. U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem dalszego pogorszenia czynności nerek oraz u pacjentów w podeszłym wieku czynność nerek należy oceniać częściej, np. co 3-6 m-cy. Jeśli nie ma postaci produktu leczniczego o odpowiedniej mocy należy zastosować jego poszczególne składniki osobno zamiast produktu złożonego o ustalonej dawce. Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. Metformina. GFR 60-89 ml/min: maks. dawka dobowa wynosi 3000 mg. Można rozważyć zmniejszenie dawki w reakcji na pogarszającą się czynność nerek; GFR 45-59 ml/min: maks. dawka dobowa wynosi 2000 mg. Dawka początkowa nie jest większa niż połowa dawki maks.; GFR 30-44 ml/min: maks. dawka dobowa wynosi 1000 mg. Dawka początkowa nie jest większa niż połowa dawki maks.; GFR <30 ml/min: metformina jest przeciwwskazana. Empagliflozyna. GFR 60-89 ml/min: maks. dawka dobowa wynosi 25 mg. GFR 45-59 ml/min: nie należy rozpoczynać podawania empagliflozyny. Dawkę należy dostosować lub utrzymywać maks. dawkę dobową 10 mg. GFR 30-44 ml/min: empagliflozyna nie jest zalecana. GFR <30: empagliflozyna nie jest zalecana. Zaburzenie czynności wątroby. Nie należy stosować tego produktu leczniczego u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby. Pacjenci w podeszłym wieku. Zaburzenie czynności nerek prowadzi do zmniejszenia skuteczności empagliflozyny w odniesieniu do glikemii, ze względu na jej mechanizm działania. Produkt leczniczy należy stosować ostrożnie u pacjentów w podeszłym wieku, ponieważ metformina jest wydalana przez nerki, a u pacjentów w podeszłym wieku częściej występuje zaburzenie czynności nerek. Konieczne jest monitorowanie czynności nerek w celu zapobiegania kwasicy mleczanowej związanej z leczeniem metforminą,
szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku. U pacjentów w wieku 75 lat i starszych należy wziąć pod uwagę zwiększone ryzyko zmniejszenia objętości płynów. Z uwagi na ograniczone doświadczenie w stosowaniu empagliflozyny u pacjentów w wieku 85 lat i starszych, nie zaleca się rozpoczynania leczenia w tej grupie wiekowej. Dzieci i młodzież. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego u dzieci i młodzieży w wieku 0-18 lat.Dane nie są dostępne.UwagiProdukt leczniczy należy przyjmować 2x/dobę podczas posiłków w celu zmniejszenia działań niepożądanych metforminy na żołądek i jelita . Wszyscy pacjenci powinni w dalszym ciągu przestrzegać diety z odpowiednim rozkładem spożycia węglowodanów w ciągu dnia. Pacjenci z nadwagą powinni w dalszym ciągu przestrzegać diety z ograniczeniem spożycia energii. W razie pominięcia dawki, pacjent powinien ją zażyć niezwłocznie po przypomnieniu sobie o tym. Nie należy jednak przyjmować podwójnej dawki tego samego dnia. W takim przypadku należy opuścić pominiętą dawkę.PrzeciwwskazaniaNadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Cukrzycowa kwasica ketonowa, cukrzycowy stan przedśpiączkowy. Niewydolność nerek lub zaburzenia czynności nerek (ClCr <60 ml/min). Ostre stany, które potencjalnie mogą zmieniać czynność nerek, takie jak: odwodnienie, ciężkie zakażenie, wstrząs. Ostra lub przewlekła choroba, która może spowodować niedotlenienie tkanek, taka jak niewydolność serca lub niewydolność oddechowa, świeży zawał mięśnia sercowego, wstrząs. Zaburzenie czynności wątroby, ostre zatrucie alkoholowe, alkoholizm.Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościProduktu leczniczego nie należy stosować u pacjentów z cukrzycą typu 1. Kwasica mleczanowa to bardzo rzadkie, ale poważne, (wysoka śmiertelność, o ile nie zostanie niezwłocznie wdrożone leczenie) powikłanie metaboliczne, które może wystąpić z powodu kumulacji metforminy. Zgłoszone przypadki kwasicy mleczanowej u pacjentów przyjmujących metforminę dotyczyły przede wszystkim osób z cukrzycą ze znaczną niewydolnością nerek. Częstość występowania kwasicy mleczanowej można i należy zmniejszać, oceniając również inne powiązane czynniki ryzyka, takie jak źle kontrolowana cukrzyca, ketoza, długotrwałe głodowanie, nadmierne spożycie alkoholu, zaburzenie czynności wątroby oraz wszelkie stany związane z niedotlenieniem. Ryzyko kwasicy mleczanowej należy brać pod uwagę w przypadku występowania nieswoistych objawów, takich jak skurcze mięśni z zaburzeniami trawienia, takimi jak ból brzucha i ciężka astenia. Kwasicę mleczanową charakteryzuje występowanie duszności kwasiczej, bólu brzucha i hipotermii, po której następuje śpiączka. Odchylenia od wartości prawidłowych w wynikach badań laboratoryjnych obejmują obniżenie wartości pH krwi, zwiększenie stężenia mleczanów we krwi powyżej 5 mmol/l oraz zwiększenie luki anionowej i stosunku mleczany/pirogroniany. W razie podejrzenia kwasicy metabolicznej należy przerwać leczenie tym produktem leczniczym i niezwłocznie hospitalizować pacjenta. Stosowanie u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. Zaburzenie czynności nerek prowadzi do zmniejszenia skuteczności empagliflozyny, ze względu na jej mechanizm działania. Metformina jest wydalana przez nerki. Z tego powodu stężenie kreatyniny w surowicy należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia, a następnie regularnie: co najmniej raz w roku w przypadku pacjentów z prawidłową czynnością nerek; co najmniej 2-4 x w roku w przypadku pacjentów ze stężeniem kreatyniny w surowicy w górnej granicy normy oraz u pacjentów w podeszłym wieku. Zaburzenie czynności nerek u pacjentów w podeszłym wieku występuje często i jest bezobjawowe. Należy zachować szczególną ostrożność w sytuacjach, w których możliwe jest zaburzenie czynności nerek, np. na początku leczenia przeciwnadciśnieniowego lub moczopędnego oraz na początku leczenia NLPZ. W badaniach klinicznych obejmujących empagliflozynę zgłaszano przypadki uszkodzenia wątroby. Nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego między stosowaniem empagliflozyny a uszkodzeniem wątroby. Donaczyniowe podawanie środków kontrastujących zawierających jod w ramach badań radiologicznych może prowadzić do niewydolności nerek . Może to wywoływać kumulację metforminy, co może zwiększyć ryzyko kwasicy mleczanowej. Z tego względu należy przerwać stosowanie tego produktu leczniczego przed lub w momencie badania i nie wznawiać stosowania przez 48 h po badaniu. Produkt leczniczy można ponownie zastosować dopiero po ponownej ocenie czynności nerek i stwierdzeniu, że jest prawidłowa. Ponieważ ten produkt leczniczy zawiera metforminę, należy przerwać jego podawanie na 48 h przed planowym zabiegiem chirurgicznym w znieczuleniu ogólnym, podpajęczynówkowym lub zewnątrzoponownym. Na ogół nie należy wznawiać leczenia wcześniej niż po upływie 48 h po zabiegu chirurgicznym – dopiero po ponownej ocenie czynności nerek i stwierdzeniu, że jest prawidłowa. Z uwagi na mechanizm działania inhibitorów SGLT-2, diureza osmotyczna towarzysząca glukozurii leczniczej może spowodować nieznacznie zmniejszenie ciśnienia krwi. W związku z tym należy zachować ostrożność u pacjentów, dla których taki spadek ciśnienia krwi spowodowany przez empagliflozynę mógłby stanowić zagrożenie, takich jak pacjenci z rozpoznaną chorobą układu krążenia, pacjenci stosujący leczenie przeciwnadciśnieniowe z niedociśnieniem w wywiadzie lub pacjenci w wieku 75 i więcej lat. W przypadku stanów, które mogą prowadzić do utraty płynów przez organizm (np. choroba przewodu pokarmowego) zaleca się dokładne monitorowanie stanu nawodnienia (np. badanie przedmiotowe, pomiar ciśnienia krwi, testy laboratoryjne włącznie z oznaczeniem hematokrytu) i stężenia elektrolitów u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy. Należy rozważyć tymczasowe wstrzymanie leczenia preparatem do czasu wyrównania utraty płynów. Ogólna częstość występowania zakażeń dróg moczowych zgłaszanych jako zdarzenie niepożądane była większa u pacjentów leczonych empagliflozyną w dawce 10 mg w skojarzeniu z metforminą niż u pacjentów otrzymujących placebo lub empagliflozynę w dawce 25 mg w skojarzeniu z metforminą. Powikłane zakażenia dróg moczowych (np. odmiedniczkowe zapalenie nerek lub posocznica moczopochodna) występowały z podobną częstością u pacjentów otrzymujących empagliflozynę i placebo. Jednakże należy rozważyć tymczasowe wstrzymanie leczenia u pacjentów z powikłanym zakażeniem dróg moczowych. Wpływ empagliflozyny na wydalanie glukozy z moczem związany jest z diurezą osmotyczną, co może mieć wpływ na stan nawodnienia. Pacjenci w wieku 75 lat i starsi mogą być bardziej zagrożeni zmniejszeniem objętości płynów. Doświadczenie dotyczące leczenia pacjentów w wieku 85 i więcej lat jest ograniczone. Nie zaleca się rozpoczynania leczenia w tej grupie wiekowej. Doświadczenie w leczeniu pacjentów z niewydolnością serca klasy NYHA I-II jest ograniczone i brak jest doświadczeń w stosowaniu empagliflozyny w badaniach klinicznych u pacjentów z klasą NYHA III-IV. Z uwagi na mechanizm działania produktu, pacjenci przyjmujący go będą mieć dodatni wynik testu na zawartość glukozy w moczu. Produkt wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy pouczyć pacjentów o konieczności zachowania środków ostrożności w celu uniknięcia hipoglikemii podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn, zwłaszcza w razie stosowania preparatu w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika i/lub insuliną.InterakcjeJednoczesne stosowanie wielu dawek empagliflozyny i metforminy nie zmienia znacząco u osób zdrowych farmakokinetyki empagliflozyny ani metforminy. Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji produktu leczniczego. Poniższe stwierdzenia odzwierciedlają inf. dostępne w odniesieniu do poszczególnych substancji czynnych. Ponieważ produkt leczniczy zawiera empagliflozynę, może zwiększyć moczopędne działanie diuretyków tiazydowych i pętlowych oraz zwiększyć ryzyko odwodnienia i niedociśnienia. Insulina i substancje pobudzające wydzielanie insuliny, takie jak pochodne sulfonylomocznika, mogą zwiększyć ryzyko hipoglikemii. W związku z tym konieczne może być zmniejszenie dawki insuliny lub substancji pobudzającej wydzielanie insuliny w razie stosowania w skojarzeniu z empagliflozyną, w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii. Dane z badań in vitro sugerują, że głównym szlakiem metabolizmu empagliflozyny u ludzi jest sprzęganie z kwasem glukuronowym przez urydyno-5'-difosfo-glukuronylotransferazy UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 i UGT2B7. Empagliflozyna jest substratem ludzkich transporterów wychwytu nerkowego OAT3, OATP1B1 i OATP1B3, ale nie OAT1 ani OCT2. Empagliflozyna jest substratem glikoproteiny P (P-gp) i białka oporności raka sutka (BCRP). Jednoczesne podawanie empagliflozyny i probenecydu, inhibitora enzymów UGT i OAT3, spowodowało zwiększenie o 26% maks. stężenia empagliflozyny w osoczu (Cmax) i zwiększenie o 53% pola powierzchni pod krzywą (AUC). Zmiany te nie zostały uznane za znaczące klinicznie. Nie badano wpływu indukcji UGT na empagliflozynę. Należy unikać jednoczesnego podawania produktów o znanym działaniu indukującym enzymy UGT z uwagi na ryzyko zmniejszenia skuteczności. Badanie interakcji z gemfibrozylem, inhibitorem transporterów OAT3 i OATP1B1/1B3 w warunkach In vitro wykazało zwiększenie Cmax empagliflozyny o 15%, a AUC o 59% po jednoczesnym podaniu. Zmiany te nie zostały uznane za znaczące klinicznie. Zahamowanie transporterów OATP1B1/1B3 przez jednoczesne podawanie ryfampicyny spowodowało zwiększenie Cmax empagliflozyny o 75%, a AUC o 35%. Zmiany te nie zostały uznane za znaczące klinicznie. Ekspozycja na empagliflozynę była podobna w przypadku jednoczesnego podawania z werapamilem, inhibitorem P-gp, i bez werapamilu, co wskazuje, że hamowanie P-gp nie ma klinicznie znaczącego wpływu na empagliflozynę. Badania interakcji obejmujące zdrowych ochotników sugerują, że na farmakokinetykę empagliflozyny nie ma wpływu jednoczesne podawanie metforminy, glimepirydu, pioglitazonu, sitagliptyny, linagliptyny, warfaryny, werapamilu, ramiprylu, symwastatyny, torasemidu i hydrochlorotiazydu. Wyniki badań in vitro wskazują, że empagliflozyna nie hamuje, inaktywuje ani nie indukuje lizoform CYP450. Empagliflozyna nie hamuje UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 ani UGT2B7. W związku z tym interakcje obejmujące główne izoformy CYP450 i UGT pomiędzy empagliflozyną a jednocześnie podawanymi substratami tych enzymów są uważane za bardzo mało prawdopodobne. Empagliflozyna w dawkach leczniczych nie hamuje P-gp. Na podstawie badań w in vivo uważa się za bardzo mało prawdopodobne, by empagliflozyna powodowała interakcje z produktami leczniczymi będącymi substratami P-gp. Jednoczesne podawanie digoksyny, substratu P-gp, z empagliflozyną spowodowało zwiększenie AUC o 6% i zwiększenie Cmax digoksyny o 14%. Zmiany te nie zostały uznane za znaczące klinicznie. Empagliflozyna nie hamuje ludzkich transporterów wychwytu nerkowego, takich jak AT3, OATP1B1 i OATP1B3 w warunkach in vitro przy istotnych klinicznie stężeniach w osoczu, w związku z czym interakcje z substratami tych transporterów wychwytu nerkowego są uważane za bardzo mało prawdopodobne. Badania interakcji obejmujące zdrowych ochotników sugerują, że empagliflozyna nie ma klinicznie znaczącego wpływu na farmakokinetykę metforminy, glimepirydu, pioglitazonu, sitagliptyny, linagliptyny, symwastatyny, warfaryny, ramipirylu, digoksyny, leków moczopędnych i doustnych środków antykoncepcyjnych. W ostrym zatruciu alkoholowym (szczególnie w przypadku głodowania, niedożywienia lub zaburzeń czynności wątroby) istnieje ryzyko wystąpienia kwasicy mleczanowej ze względu na substancję czynną metforminę. Należy unikać spożywania alkoholu i produktów leczniczych zawierających alkohol. Substancje kationowe, które są wydalane w wyniku wydzielania w kanalikach nerkowych (np. cymetydyna) mogą wchodzić w interakcje z metforminą na zasadzie konkurencji o wspólne systemy transportowe w kanalikach nerkowych. Donaczyniowe podawanie środków kontrastujących zawierających jod w ramach badań radiologicznych może prowadzić do niewydolności nerek, co prowadzi do kumulacji metforminy i ryzyka kwasicy mleczanowej. Z tego względu należy przerwać stosowanie tego produktu leczniczego przed badaniem lub podczas badania i nie rozpoczynać ponownego stosowania przez 48 h po badaniu. Produkt leczniczy można ponownie zastosować dopiero po ponownej ocenie czynności nerek i stwierdzeniu, że że jest prawidłowa. Skojarzenia wymagające środków ostrożności podczas stosowania. Glikokortykoidy (podawane ogólnoustrojowo lub miejscowo), agoniści receptorów b-2 i leki moczopędne wykazują własne działanie hiperglikemizujące. Należy poinformować o tym pacjenta i częściej kontrolować stężenie glukozy we krwi, szczególnie na początku leczenia takimi produktami leczniczymi. W razie konieczności należy skorygować dawkę przeciwhiperglikemicznego preparatu w trakcie leczenia i po przerwaniu leczenia innym produktem leczniczym. Insulina i substancje pobudzające wydzielanie insuliny, takie jak pochodne sulfonylomocznika, mogą zwiększyć ryzyko hipoglikemii. W związku z tym konieczne może być zmniejszenie dawki insuliny lub substancji pobudzającej wydzielanie insuliny w razie stosowania w skojarzeniu z metforminą, w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii.Ciąża i laktacjaBrak danych dotyczących stosowania tego produktu leczniczego lub empagliflozyny u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały, że empagliflozyna przechodzi przez barierę łożyskową w bardzo ograniczonym stopniu w późnym okresie ciąży, ale nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na wczesny rozwój zarodkowy. Jednakże badania na zwierzętach wykazały niekorzystny wpływ na rozwój pourodzeniowy. Wyniki badań na zwierzętach, w których stosowano inne inhibitory SGLT-2 wskazują, że empagliflozyna może wpływać na rozwój i dojrzewanie nerek. Ograniczone dane sugerują, że stosowanie metforminy u kobiet w okresie ciąży nie jest związane ze zwiększonym ryzykiem wad wrodzonych. Badania na zwierzętach, w których stosowano skojarzenie empagliflozyny i metforminy lub samą metforminę, wykazały toksyczność reprodukcyjną tylko przy wyższych dawkach metforminy. Gdy pacjentka planuje zajść w ciążę oraz w okresie ciąży zaleca się, aby cukrzycę leczyć nie przy użyciu tego produktu leczniczego, ale stosować insulinę w celu utrzymania stężenia glukozy we krwi możliwie najbliżej wartości prawidłowych w celu zmniejszenia ryzyka wad płodu związanych z nieprawidłowymi stężeniem glukozy we krwi. Metformina przenika do mleka ludzkiego. Nie wykazano wpływu na noworodki i/lub niemowlęta karmione piersią przez matki, które przyjmowały lek. Nie ma danych dotyczących przenikania empagliflozyny do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie empagliflozyny i metforminy do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i/lub niemowląt. Lek nie powinien być stosowany w okresie karmienia piersią. Nie przeprowadzono żadnych badań nad wpływem tego produktu leczniczego lub empagliflozyny na płodność ludzi. Badania na zwierzętach dotyczące empagliflozyny i metforminy nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na płodność.Działania niepożądaneŁącznie 7052 pacjentów z cukrzycą typu 2 było leczonych w badaniach klinicznych oceniających bezpieczeństwo stosowania empagliflozyny w skojarzeniu z metforminą. Spośród nich 4740 pacjentów leczono empagliflozyną w skojarzeniu z metforminą. Prowadzone metodą podwójnie ślepej próby badania z grupami kontrolnymi przyjmującymi placebo, z okresem ekspozycji na badany lek wynoszącymi 18-24 tyg., objęły 3456 pacjentów, z których 1271 leczono empagliflozyną w dawce 10 mg w skojarzeniu z metforminą, a 1259 - empagliflozyną w dawce 25 mg w skojarzeniu z metforminą. Najczęściej zgłaszanym zdarzeniem niepożądanym w badaniach klinicznych była hipoglikemia podczas stosowania skojarzenia z insuliną i/lub pochodną sulfonylomocznika, zakażenia dróg moczowych, zakażenia dróg płciowych oraz zwiększone oddawanie moczu. W badaniach klinicznych, w których oceniano empagliflozynę w skojarzeniu z metforminą w porównaniu z działaniami niepożądanymi pojedynczych składników nie stwierdzono dodatkowych działań niepożądanych. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (często) kandydoza pochwy, zapalenie pochwy i sromu, zapalenie żołędzi i inne zakażenia narządów płciowych, zakażenie dróg moczowych. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) hipoglikemia (przy stosowaniu w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną); (bardzo rzadko) kwasica mleczanowa, niedobór wit. B12. Zaburzenia układu nerwowego: (często) zaburzenia smaku. Zaburzenia naczyniowe: (niezbyt często) zmniejszenie objętości płynów. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) objawy ze strony żołądka i jelit. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (bardzo rzadko) nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby, zapalenie wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) świąd (uogólniony); (bardzo rzadko) rumień, pokrzywka. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (często) zwiększone oddawanie moczu; (niezbyt często) dyzuria. Częstość występowania hipoglikemii zależała od leczenia podstawowego stosowanego w poszczególnych badaniach. Częstość występowania pacjentów z incydentami hipoglikemii była podobna w przypadku empagliflozyny i placebo stosowanych w skojarzeniu z metforminą. Zwiększoną częstość zaobserwowano w przypadku stosowania empagliflozyny w skojarzeniu z metforminą i pochodnymi sulfonylomocznika (10 mg empagliflozyny: 16,1%; 25 mg empagliflozyny: 11,5%; placebo: 8,4%) lub w skojarzeniu z metforminą i insuliną (10 mg empagliflozyny: 31,3%; 25 mg empagliflozyny: 36,2%; placebo: 34,7%). Częstość występowania pacjentów z incydentami ciężkiej hipoglikemii była mała (< 1%) i podobna w przypadku empagliflozyny i placebo stosowanych w skojarzeniu z metforminą. Incydenty ciężkiej hipoglikemii wystąpiły u, odpowiednio, 0,5%, 0% i 0,5% pacjentów leczonych empagliflozyną w dawce 10 mg, empagliflozyną w dawce 25 mg i placebo w skojarzeniu z metforminą i insuliną. U żadnego pacjenta nie wystąpił incydent ciężkiej hipoglikemii podczas stosowania w skojarzeniu z metforminą i pochodną sulfonylomocznika. Ogólna częstość występowania zakażeń dróg moczowych stanowiących zdarzenia niepożądane była większa u pacjentów otrzymujących metforminę, którzy otrzymywali 10 mg empagliflozyny (8,8%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi 25 mg empagliflozyny (6,6%) lub placebo (7,8%). Zakażenia dróg moczowych były zgłaszane częściej u pacjentów leczonych empagliflozyną z przewlekłymi lub nawracającymi zakażeniami dróg moczowych w wywiadzie. Nasilenie (łagodne, umiarkowane, ciężkie) zakażenia dróg moczowych było podobne u pacjentów otrzymujących placebo. Epizody zakażenia dróg moczowych zgłaszano częściej w przypadku przyjmowania empagliflozyny w dawce 10 mg w porównaniu z przyjmowaniem placebo przez kobiety, ale nie w przypadku przyjmowania empagliflozyny w dawce 25 mg. Częstość występowania zakażeń dróg moczowych była mała w przypadku mężczyzn i zrównoważona w poszczególnych grupach leczenia. Kandydoza pochwy, zapalenie pochwy i sromu, zapalenie żołędzi i inne zakażenia narządów płciowych obserwowano częściej u pacjentów leczonych metforminą, którzy otrzymywali empagliflozynę w dawce 10 mg (4,0%) i w dawce 25 mg (3,9%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (1,3%). Zgłaszano je częściej u kobiet w przypadku przyjmowania empagliflozyny niż przy przyjmowaniu placebo. Różnica ta była mniej wyraźna w przypadku mężczyzn. Zakażenia narządów płciowych miały nasilenie łagodne lub umiarkowane, żadne z nich nie było ciężkie. Zgodnie z oczekiwaniami wynikającymi z mechanizmu działania, zwiększone oddawanie moczu (w ocenie wyszukiwania określonych wcześniej terminów obejmujących częstomocz, wielomocz i oddawanie moczu w nocy) obserwowano częściej u pacjentów leczonych metforminą, którzy otrzymywali empagliflozynę w dawce 10 mg (3,0%) i 25 mg (2,9%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (1,4%) w skojarzeniu z terapią metforminą. Zwiększone oddawanie moczu miało przeważnie nasilenie łagodne lub umiarkowane. Częstość zgłaszanego oddawania moczu w nocy była podobna dla placebo i dla empagliflozyny (<1%). Ogólna częstość występowania zmniejszenia objętości płynów (obejmującego określone wcześniej takie terminy jak spadek ciśnienia krwi (określony ambulatoryjnie), spadek skurczowego ciśnienia krwi, odwodnienie, niedociśnienie, hipowolemia, hipotonia ortostatyczna oraz omdlenie) była mała u pacjentów leczonych metforminą i otrzymujących empagliflozynę:10 mg empagliflozyny - 0,6%; 25 mg empagliflozyny - 0,3% i placebo 0,1%. Wpływ empagliflozyny na wydalanie glukozy z moczem związany jest z diurezą osmotyczną, co może mieć wpływ na stan nawodnienia pacjentów w wieku 75 i więcej lat. W przypadku pacjentów w wieku ł75 lat epizody zmniejszenia objętości płynów zgłaszano u jednego pacjenta leczonego empagliflozyną w dawce 25 mg w skojarzeniu z metforminą.PrzedawkowanieW kontrolowanych badaniach klinicznych nie wykazano żadnego działania toksycznego przy podawaniu jednorazowej dawki do 800 mg empagliflozyny (co odpowiada 32-krotności maks. zalecanej dawki dobowej) zdrowym ochotnikom oraz wielokrotnym podawaniu dawek do 100 mg empagliflozyny (o odpowiada 4-krotności maks. zalecanej dawki dobowej) pacjentom z cukrzycą typu 2. Empagliflozyna zwiększała wydalanie glukozy z moczem, zwiększając objętość wydalanego moczu. Zaobserwowane zwiększenie objętości moczu nie zależy od dawki i nie jest znaczące klinicznie. Nie ma doświadczenia w stosowaniu dawek powyżej 800 mg u ludzi. Nie obserwowano hipoglikemii przy dawkach metforminy do 85 g, chociaż w takich warunkach występowała kwasica mleczanowa. Znaczne przedawkowanie metforminy lub towarzyszące czynniki ryzyka mogą prowadzić do wystąpienia kwasicy mleczanowej. Kwasica mleczanowa to stan nagły, który musi być leczony w szpitalu. W przypadku przedawkowania należy wdrożyć leczenie odpowiednie do stanu klinicznego pacjenta. Najskuteczniejszym sposobem usunięcia mleczanów i metforminy jest hemodializa. Nie badano możliwości usuwania empagliflozyny drogą hemodializy.DziałanieProdukt leczniczy łączy w sobie 2 leki zmniejszające stężenie glukozy okomplementarnych mechanizmach działania, mających na celu poprawę kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2: empagliflozynę, inhibitor kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2) i chlorowodorek metforminy, należący do klasy biguanidów. Empagliflozyna. Empagliflozyna jest odwracalnym, silnym (IC50 wynosi 1,3 nmol) i selektywnym konkurencyjnym inhibitorem SGLT2. Empagliflozyna nie hamuje innych transporterów glukozy ważnych dla transportu glukozy do tkanek obwodowych i jest 5000 razy bardziej selektywna wobec SGLT2 niż wobec SGLT1, głównego transportera odpowiedzialnego za wchłanianie glukozy z jelita. SGLT2 ulega dużej ekspresji w nerkach, natomiast jego ekspresja w innych tkankach jest mała lub zerowa. Odpowiedzialny jest, jako najważniejszy transporter, za resorpcję glukozy z przesączu kłębuszkowego z powrotem do krwiobiegu. U pacjentów z cukrzycą typu 2 i hiperglikemią większa ilość glukozy ulega filtracji i resorpcji. Empagliflozyna poprawia kontrolę glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2 zmniejszając wchłanianie zwrotne glukozy w nerkach. Ilość glukozy usuniętej przez nerki przez taki mechanizm wydalania z moczem zależy od stężenia glukozy we krwi oraz wartości GFR. Hamowanie SGLT2 u pacjentów z cukrzycą typu 2 i hiperglikemią powoduje wydalanie nadmiaru glukozy z moczem. U pacjentów z cukrzycą typu 2 wydalanie glukozy z moczem zwiększa się natychmiast po podaniu pierwszej dawki empagliflozyny i utrzymuje się przez 24-godz. okres pomiędzy kolejnymi dawkami. Zwiększone wydalanie glukozy z moczem utrzymywało się na koniec 4-tyg. okresu leczenia, osiągając przeciętnie około 78 g/dobę przy dawce empagliflozyny wynoszącej 25 mg. Zwiększone wydalanie glukozy z moczem powodowało natychmiastowe zmniejszenie stężenia glukozy w osoczu pacjentów z cukrzycą typu 2. Empagliflozyna poprawia stężenie glukozy w osoczu zarówno na czczo, jak i po posiłku. Mechanizm działania empagliflozyny jest niezależny od czynności komórek b i działania insuliny, w związku z czym wiąże się z małym ryzykiem hipoglikemii. Zaobserwowano poprawę zastępczych wskaźników oceny czynności komórek b, w tym modelu oceny homeostazy (ang.HOMA-b). Ponadto wydalanie glukozy z moczem wywoływało utratę kalorii, co wiązało się z ubytkiem tkanki tłuszczonej i zmniejszeniem mc. Glukozuria obserwowana przy leczeniu empagliflozyną wiąże się z łagodną diurezą, co może przyczynić się do trwałego i umiarkowanego zmniejszenia ciśnienia krwi. Metformina. Metformina jest biguanidem o działaniu przeciwhiperglikemicznym, obniżającym zarówno stężenie podstawowe glukozy w osoczu, jak również stężenie glukozy w osoczu po posiłkach. Nie stymuluje wydzielania insuliny i, tym samym, nie powoduje hipoglikemii. Metformina może działać poprzez 3 mechanizmy: zmniejszanie wytwarzania glukozy w wątrobie na drodze hamowania glukoneogenezy i glikogenolizy, w mięśniach, poprzez zwiększanie wrażliwości na insulinę, poprawianie wychwytu obwodowego i wykorzystania glukozy, oraz opóźnianie wchłaniania glukozy w jelicie. Metformina stymuluje wewnątrzkomórkową syntezę glikogenu poprzez wpływ na syntazę glikogenu. Metformina zwiększa wydolność transportu w odniesieniu do wszystkich znanych obecnie błonowych transporterów glukozy (GLUT). U ludzi, niezależnie od wpływu na glikemię, metformina wykazuje korzystny wpływ na metabolizm lipidów. Wykazano to działanie w dawkach terapeutycznych w średnioterminowych i długoterminowych badaniach klinicznych z grupą kontrolną: metformina zmniejsza stężenie cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL i trójglicerydów.Skład1 tabl. zawiera 5 mg lub 12, 5 mg empagliflozyny i 850 mg lub 1000 mg chlorowodorku metforminy.
Rx
Rx
LaktacjaLek może przenikać do mleka kobiet karmiących piersią.
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Upośledza !Produkt leczniczy, który może wpływać upośledzająco na sprawność psychofizyczną; jeżeli przepisana dawka i droga podania wskazują, że w okresie stosowania może pojawić się wyraźne upośledzenie sprawności psychomotorycznej, to należy udzielić pacjentowi wskazówek co do zachowania szczególnej ostrożności w zakresie prowadzenia pojazdów lub obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu bądź uprzedzić o konieczności czasowego zaniechania takich czynności.
Produkt leczniczy podlega dodatkowemu monitorowaniuPacjentów i pracowników opieki zdrowotnej szczególnie zachęca się do zgłaszania wszelkich działań niepożądanych leków oznaczonych symbolem czarnego trójkąta tak, by możliwa była efektywna analiza wszystkich nowych informacji.
Komentarze
[ z 0]