WskazaniaProdukt jest wskazany do stosowania w leczeniu dystrofii mięśniowej Duchenne'a warunkowanej przez mutację nonsensowną w genie dystrofiny u pacjentów chodzących w wieku od 2 lat. Obecność mutacji nonsensownej w genie dystrofiny należy potwierdzić poprzez badania genetyczne.DawkowanieLeczenie produktem leczniczym powinno zostać rozpoczęte wyłącznie przez lekarza specjalistę z doświadczeniem w leczeniu dystrofii mięśniowej Duchenne'a/Beckera. Ataluren należy podawać doustnie codziennie w 3 dawkach. Pierwszą dawkę należy przyjmować rano, drugą - w południe, a trzecią - wieczorem. Zalecane odstępy pomiędzy dawkami wynoszą 6 h pomiędzy dawką poranną i południową, 6 h pomiędzy dawką południową i wieczorną oraz 12 h pomiędzy dawką wieczorną i pierwszą poranną dawką kolejnego dnia. Zalecana dawka wynosi 10 mg/kg mc. rano, 10 mg/kg mc. w południe i 20 mg/kg mc. wieczorem (przy całkowitej dawce dobowej wynoszącej 40 mg/kg mc.). Produkt leczniczy jest dostępny w saszetkach 125 mg, 250 mg i 1000 mg. Informacje dotyczące mocy dawek sasz., które należy wybrać do przygotowania zalecanych dawek według mc. - patrz ChPL. Pominięcie lub opóźnienie w przyjęciu dawki: jeśli opóźnienie w przyjęciu dawki atalurenu wynosi mniej niż 3 h w przypadku dawki porannej lub południowej, lub mniej niż 6 h w przypadku dawki wieczornej, należy przyjąć pominiętą dawkę, nie zmieniając dalszego schematu dawkowania. Jeśli opóźnienie wynosi więcej niż 3 h w przypadku dawki porannej lub południowej, lub więcej niż 6 h w przypadku dawki wieczornej, należy pominąć tę dawkę, a następnie powrócić do prawidłowego schematu dawkowania. Pacjent nie powinien przyjmować podwójnej lub dodatkowej dawki w celu uzupełnienia pominiętych dawek. Należy koniecznie podawać właściwą dawkę. Zwiększanie dawki powyżej zalecanego poziomu może zmniejszyć skuteczność leczenia. Osoby w podeszłym wieku. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności atalurenu u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Zaburzenie czynności nerek. Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym. Nie zaleca się stosowania tego leczenia u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR <30 ml/min) lub krańcową niewydolnością nerek. Zaburzenie czynności wątroby. Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Dzieci i młodzież. Dzieci i młodzież o mc. ł12 kg należy leczyć zgodnie z zaleceniami odnośnie dawkowania dla danego zakresu mc. Zalecana dawka jest taka sama dla wszystkich kategorii wiekowych, mianowicie 10 mg/kg mc. rano, 10 mg/kg mc. w południe i 20 mg/kg mc. wieczorem (całkowita dawka dobowa wynosi 40 mg/kg mc.). Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu u dzieci <12 kg i w wieku od 6 m-cy do 2 lat. Nie ma dostępnych danych.UwagiProdukt leczniczy należy podawać doust. po sporządzeniu zawiesiny w płynie lub półpłynnym jedzeniu. Sasz. należy otworzyć dopiero w momencie przygotowywania dawki. Pełną zawartość sasz. wymieszać z przynajmniej 30 ml płynu (woda, mleko, sok owocowy), lub 3 łyżeczkami półpłynnego jedzenia (jogurt lub mus jabłkowy). Przygotowaną dawkę należy dobrze wymieszać przed podaniem. Ilość płynu lub półpłynnego jedzenia można zwiększyć zgodnie z upodobaniami pacjenta. Pacjent powinien przyjąć pełną dawkę. Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz ChPL.PrzeciwwskazaniaNadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Jednoczesne stosowanie dożylnych aminoglikozydów.Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościNależy potwierdzić, że przyczyną stanu chorobowego u pacjenta jest mutacja nonsensowna genu dystrofiny, przeprowadzając badania genetyczne. Pacjenci bez mutacji nonsensownej nie powinni przyjmować atalurenu. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR < 30 ml/min) zgłaszano zwiększenie ekspozycji na ataluren i metabolity atalurenu. Toksyczność metabolitu jest nieznana. Większa ekspozycja na ataluren wiązała się z potencjalnym zmniejszeniem skuteczności. Z tego względu pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub krańcową niewydolnością nerek należy leczyć atalurenem tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści kliniczne przeważają nad potencjalnym ryzykiem. Pacjentów należy ściśle kontrolować w celu wykrycia toksyczności metabolitu i zmniejszenia skuteczności. Należy rozważyć zmniejszenie dawki. Nie należy rozpoczynać leczenia u wcześniej nieleczonych pacjentów z eGFR <30 ml/min. Jako że istnieją doniesienia z badań klinicznych o występujących u niektórych pacjentów zmianach profilu lipidowego (zwiększone stężenie triglicerydów i cholesterolu), u pacjentów z mutacją nonsensowną wywołującą dystrofię mięśniową Duchenne'a (nmDMD) leczonych atalurenem zaleca się wykonywanie kontroli stężenia cholesterolu całkowitego, LDL, HDL i triglicerydów raz w roku lub częściej, zależnie od stanu klinicznego pacjenta. Jako że istnieją doniesienia z badań klinicznych o występującym u niektórych pacjentów nadciśnieniu tętniczym po jednoczesnym stosowaniu układowych kortykosteroidów, u pacjentów z nmDMD leczonych atalurenem i stosujących jednocześnie układowe kortykosteroidy zaleca się wykonywanie kontroli spoczynkowego skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczego co 6 m-cy lub częściej, zależnie od stanu klinicznego pacjenta. Jako że w badaniach dotyczących nmDMD z grupą kontrolną obserwowano niewielkie zwiększenie średniego stężenia kreatyniny w surowicy, azotu mocznika we krwi oraz cystatyny C, u pacjentów z nmDMD leczonych atalurenem zaleca się wykonywanie kontroli poziomu kreatyniny w surowicy, azotu mocznika oraz cystatyny C co 6-12 m-cy lub częściej, zależnie od stanu klinicznego pacjenta. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania atalurenu z produktami leczniczymi, które są induktorami UGT1A9 lub substratami OAT1 bądź OAT3. Wykazano, że aminoglikozydy ograniczają wpływ atalurenu in vitro na odczyt transkryptu. Ponadto stwierdzono, że ataluren zwiększa toksyczność podawanych dożylnie aminoglikozydów względem nerek. Należy unikać jednoczesnego podawania tych produktów leczniczych z atalurenem. Jako że nie jest znany mechanizm zwiększania przez ataluren toksyczności podawanych dożylnie aminoglikozydów względem nerek, nie zaleca się stosowania jednocześnie z atalurenem innych nefrotoksycznych produktów leczniczych. Jeśli nie da się tego uniknąć (np. konieczne jest leczenie zakażenia MRSA wankomycyną), zaleca się ścisłe kontrolowanie czynności nerek. Nie badano wpływu atalurenu na zdolność prowadzenia samochodu lub roweru ani obsługiwania maszyn. Pacjenci, u których występują zawroty głowy powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia samochodu lub roweru bądź obsługiwania maszyn.InterakcjeAtalurenu nie należy podawać jednocześnie z dożylnymi aminoglikozydami, ponieważ w badaniach klinicznych wystąpiły przypadki pogorszenia czynności nerek u pacjentów z mukowiscydozą warunkowaną przez mutację nonsensowną (nmCF). U kilku pacjentów z nmCF stwierdzono zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy w przypadku jednoczesnego stosowania atalurenu i dożylnych aminoglikozydów w skojarzeniu z innymi antybiotykami podawanymi w zaostrzeniach mukowiscydozy. We wszystkich przypadkach nastąpiło unormowanie stężenia kreatyniny w surowicy po odstawieniu dożylnych aminoglikozydów i odstawieniu lub dalszym podawaniu produktu leczniczego. Wyniki te sugerują, że jednoczesne podawanie produktu leczniczego i dożylnych aminoglikozydów może nasilać nefrotoksyczne działanie aminoglikozydów. W związku z tym, jeśli leczenie dożylnymi aminoglikozydami jest niezbędne, produkt leczniczy należy odstawić i wznowić jego stosowanie po 2 dniach od zakończenia podawania aminoglikozydu. Skutki jednoczesnego podawania atalurenu i innych produktów leczniczych o działaniu nefrotoksycznym są nieznane. W niektórych ze wspomnianych przypadków czynnikiem sprzyjającym nefrotoksyczności mogło być odwodnienie. Podczas leczenia atalurenem należy zapewnić właściwe nawodnienie pacjentów. Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę atalurenu: w badaniach in vitro stwierdzono, że ataluren jest substratem UGT1A9. Jednoczesne stosowanie ryfampicyny, będącej silnym aktywatorem enzymów metabolicznych, w tym również UGR1A9, prowadziło do zmniejszenia ekspozycji na ataluren o 29%. Nie wiadomo, jakie znaczenie mają te odkrycia w przypadku ludzi. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania atalurenu z produktami leczniczymi będącymi aktywatorami UGT1A9 (np. ryfampicyna). Wpływ atalurenu na farmakokinetykę innych produktów leczniczych: w badaniach in vitro stwierdzono, że ataluren może wykazywać działanie hamujące wobec UGT1A9, nośnika anionów organicznych 1 (OAT1), nośnika anionów organicznych 3 (OAT3) oraz polipeptydowego nośnika anionów organicznych 1B3 (OATP1B3). Jednoczesne stosowanie atalurenu i mykofenolanu mofetylu przez osoby zdrowe nie miało żadnego wpływu na ekspozycję na jego aktywny metabolit, kwas mykofenolowy (substrat UGT1A9). Nie ma konieczności korygowania dawki w przypadku jednoczesnego stosowania atalurenu z innymi produktami leczniczymi będącymi substratami UGT1A9. W badaniu klinicznym oceniającym możliwość wykazywania przez ataluren działania hamującego transport za pośrednictwem nośnika OATP1B3 przy zastosowaniu pojedynczej dawki 80 mg telmisartanu, selektywnego substratu in-vitro OATP1B3, ataluren prowadził do zwiększenia ekspozycji na telmisartan o 28%. To działanie nie jest uznawane za istotne klinicznie. To działanie może jednak mieć większy wpływ w przypadku dawki 40 mg telmisartanu. Należy więc zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania atalurenu z produktami leczniczymi będącymi substratami OAT1 lub OATP1B3 (np. oseltamiwir, acyklowir, kaptopryl, furosemid, bumetanid, walsartan, prawastatyna, rozuwastatyna, atorwastatyna, pitawastatyna) z uwagi na ryzyko zwiększenia stężenia tych produktów leczniczych. Należy również zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania atalurenu z substratami OAT3 (np. cyprofloksacyna), w szczególności z tymi substratami OAT3, które mają wąski przedział terapeutyczny. Podczas badania klinicznego zakres ekspozycji na cyprofloksacynę był o 32% większy w obecności atalurenu. Podczas odrębnego badania klinicznego zakres ekspozycji na adefowir był o 60% większy w obecności atalurenu. Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego podawania atalurenu z adefowirem. Na podstawie badań in vitro nie oczekuje się, by ataluren był inhibitorem transportu za pośrednictwem P-gp ani metabolizmu katalizowanego przez cytochrom P450. Nie oczekuje się też, by ataluren był induktorem izoform cytochromu P450 in vivo. Jednoczesne podawanie kortykosteroidów (np. deflazakort, prednizon lub prednizolon) i atalurenu nie miało wpływu na stężenie atalurenu w osoczu. Nie stwierdzono istotnych klinicznie zmian w stężeniu kortykosteroidów w osoczu podczas jednoczesnego stosowania atalurenu. Te dane wskazują, że nie ma wyraźnych interakcji lekowych między kortykosteroidami i atalurenem, a więc nie jest wymagane dostosowanie dawki. Produkty lecznicze, które wpływają na glikoproteinę P: w badaniach in vitro ataluren nie był substratem nośnika glikoproteiny P. Jest mało prawdopodobne, aby na farmakokinetykę atalurenu wpływały produkty lecznicze będące inhibitorami transportu za pośrednictwem glikoproteiny P.Ciąża i laktacjaBrak wystarczających danych dotyczących stosowania atalurenu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję tylko w przypadku dawek szkodliwych dla matki. W ramach środków ostrożności zaleca się unikanie stosowania atalurenu w okresie ciąży. Nie wiadomo, czy ataluren/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych farmakodynamicznych/toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie atalurenu/metabolitów do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla karmionych piersią noworodków/niemowląt. Podczas leczenia atalurenem należy przerwać karmienie piersią. Dane niekliniczne ze standardowych badań płodności samców i samic szczura nie wykazały zagrożeń dla ludzi.Działania niepożądaneProfil bezpieczeństwa atalurenu ustalono na podstawie zbiorczych danych z dwóch randomizowanych, 48-tyg. badań klinicznych prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, z udziałem łącznie 232 pacjentów płci męskiej z dystrofią mięśniową Duchenne'a warunkowaną przez mutację nonsensowną (nmDMD) leczonych z zastosowaniem zalecanej dawki 40 mg/kg/dobę (10, 10, 20 mg/kg; n=172) lub dawki 80 mg/kg/dobę (20, 20, 40 mg/kg; n=60) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (n=172). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi zgłoszonymi przez co najmniej 5% wszystkich pacjentów leczonych atalurenem w ramach tych 2 badań z grupą kontrolną placebo były: wymioty, biegunka, nudności, ból głowy, ból w nadbrzuszu, nadmiar gazów jelitowych. W tych dwóch badaniach 1 pacjent na 232 (0,43%) pacjentów leczonych atalurenem przerwał stosowanie leku z powodu działania niepożądanego w postaci zaparcia i 1 na 172 (0,58%) przerwał leczenie z powodu działania niepożądanego w postaci progresji choroby (utrata zdolności chodu). W celu oceny farmakokinetyki (PK) i bezpieczeństwa atalurenu przeprowadzono otwarte badanie z udziałem pacjentów w wieku 2 do 5 lat (n=14). W porównaniu z pacjentami w wieku 5 lat i starszymi w kategorii wiekowej 2-5 lat zgłaszano z większą częstością występowanie złego samopoczucia (7,1%), gorączki (42,9%), zakażenia ucha (28,6%) oraz wysypki (21,4%). Te dolegliwości zgłaszane są jednak ogólnie częściej u młodszych dzieci. Dane zgromadzone do oceny bezpieczeństwa w ciągu 28 tyg. leczenia wskazywały na podobny profil bezpieczeństwa atalurenu u pacjentów w wieku 2-5 lat w porównaniu z pacjentami w wieku 5 lat i starszymi. Działania niepożądane miały zazwyczaj nasilenie łagodne do umiarkowanego i nie zgłoszono poważnych zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem u pacjentów leczonych atalurenem w ramach tych 2 badań. Reakcje niepożądane odnotowane u więcej niż 1 pacjenta z nmDMD leczonego atalurenem z częstością większą niż w grupie placebo podczas 2 badań z grupą kontrolną placebo (analiza zbiorcza). Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (często) zmniejszenie apetytu, hipertriglicerydemia; (nieznana) zmiany profilu lipidowego (zwiększone stężenie triglicerydów i cholesterolu). Zaburzenia układu nerwowego: (często) ból głowy. Zaburzenia naczyniowe: (często) nadciśnienie tętnicze. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (często) kaszel, krwawienie z nosa. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) wymioty; (często) nudności, ból nadbrzusza, nadmiar gazów jelitowych, dyskomfort w obrębie jamy brzusznej, zaparcie. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) wysypka rumieniowa. Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej: (często) ból kończyn, ból mięśniowo-szkieletowy w obrębie klatki piersiowej. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (często) krwiomocz, nietrzymanie moczu; (nieznana) zmiany w wynikach badań czynności nerek (zwiększenie stężenia kreatyniny, azotu mocznika we krwi oraz cystatyny C). Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (często) gorączka, zmniejszenie mc. W 48-tyg. kontynuacji badania prowadzonej metodą otwartej próby z udziałem pacjentów z nmDMD, pacjenci chodzący i pacjenci niechodzący wykazali podobny profil bezpieczeństwa stosowania leku. Dane dotyczące długofalowego bezpieczeństwa leku nie są dostępne. Opis wybranych reakcji niepożądanych (nieprawidłowości w zakresie wyników badań laboratoryjnych). Stężenie lipidów w surowicy: zaobserwowano zwiększenie stężenia lipidów - cholesterolu i triglicerydów - w surowicy. W niektórych przypadkach podwyższenie stężenia do nieprawidłowo wysokiego notowano już po 4 tyg. Badania czynności nerek: w randomizowanych badaniach z grupą kontrolną otrzymującą placebo obserwowano niewielkie zwiększenie średniego stężenia kreatyniny w surowicy, azotu mocznika we krwi oraz cystatyny C. Istniała tendencja do stabilizowania się tych wartości na wczesnym etapie badania - nie zwiększały się one wraz z kontynuacją leczenia.PrzedawkowaniePo podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej doustnej dawki atalurenu wynoszącej 200 mg/kg występowały u nich przemijające objawy o łagodnym nasileniu w postaci bólu głowy, nudności, wymiotów i biegunki. Nie zaobserwowano poważnych reakcji niepożądanych u tych osób. W razie podejrzewania przedawkowania należy zastosować leczenie podtrzymujące, skonsultować się z personelem medycznym i ściśle obserwować stan kliniczny pacjenta.DziałanieMutacja nonsensowna DNA polega na zbyt wczesnym występowaniu kodonu stop w mRNA. To zbyt wczesne występowanie kodonu stop w sekwencji mRNA powoduje terminację translacji przed uzyskaniem pełnej długości łańcucha białkowego, co z kolei jest przyczyną choroby. Ataluren umożliwia rybosomom translację pełnej cząsteczki mRNA mimo zbyt wcześnie występującego kodonu stop i tym samym wytworzenie łańcucha białkowego o pełnej długości.SkładTranslarna 125 mg, 250 mg lub 1000 mg granulki do przygotowywania zawiesiny doust. 1 sasz. zawiera 125 mg, 250 mg lub 1000 mg atalurenu.
Rx-z
LaktacjaLek może przenikać do mleka kobiet karmiących piersią.
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Produkt leczniczy podlega dodatkowemu monitorowaniuPacjentów i pracowników opieki zdrowotnej szczególnie zachęca się do zgłaszania wszelkich działań niepożądanych leków oznaczonych symbolem czarnego trójkąta tak, by możliwa była efektywna analiza wszystkich nowych informacji.
Komentarze
[ z 0]