WskazaniaProdukt, w skojarzeniu z metotreksatem (MTX), jest wskazany: w leczeniu dorosłych pacjentów z czynnym, postępującym reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) o ciężkim nasileniu, nieleczonych dotychczas MTX; w leczeniu dorosłych pacjentów z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na leczenie lub nietolerancję dotychczasowego leczenia jednym lub kilkoma lekami przeciwreumatycznymi modyfikującymi przebieg choroby (LMPCh) lub inhibitorami czynnika martwicy nowotworu (ang. anti-TNF). U tych pacjentów produkt może być podawany w monoterapii w przypadku nietolerancji metotreksatu lub jeśli kontynuacja leczenia metotreksatem nie jest wskazana. Wykazano, że tocilizumab zmniejsza szybkość postępu uszkodzenia stawów mierzonego radiologicznie oraz powoduje poprawę sprawności fizycznej podczas podawania w skojarzeniu z metotreksatem. Produkt jest wskazany w leczeniu czynnego, uogólnionego, młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów (uMIZS) u młodzieży w wieku od 12 lat, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na leczenie NLPZ i kortykosteroidami ogólnoustrojowymi. Produkt może być podawany w monoterapii (w przypadku nietolerancji MTX oraz u pacjentów, u których leczenie MTX nie jest wskazane) lub w skojarzeniu z MTX. Produkt w skojarzeniu z metotreksatem (MTX) jest wskazany w leczeniu wielostawowego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów (wMIZS; czynnik reumatoidalny pozytywny lub negatywny oraz postać nielicznostawowa, rozszerzająca) u młodzieży w wieku od 12 lat, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na wcześniejsze leczenie MTX. Produkt może być podawany w monoterapii w przypadku nietolerancji MTX lub jeśli kontynuacja leczenia MTX nie jest wskazana. Produkt jest wskazany w leczeniu olbrzymiokomórkowego zapalenia tętnic (OlZT) u dorosłych pacjentów.DawkowanieProdukt jest podawany za pomocą jednorazowego wstrzykiwacza. Leczenie powinien rozpoczynać lekarz doświadczony w rozpoznawaniu i leczeniu RZS, uMIZS, wMIZS i/lub OlZT. Wstrzykiwacz nie powinien być stosowany u dzieci <12 lat ze względu na potencjalne ryzyko wykonania wstrzyknięcia domięśniowego ze wzgledu na cieńszą tkankę podskórną u tej grupy pacjentów. Pierwsze wstrzyknięcie należy wykonać pod nadzorem wykwalifikowanego personelu medycznego. Pacjent może samodzielnie wstrzykiwać sobie produkt lub może to zrobić rodzic/opiekun pacjenta tylko gdy lekarz stwierdzi, że jest to właściwe, a w razie konieczności pacjent lub rodzic/opiekun wyrazi zgodę na obserwację medyczną i zostanie przeszkolony w zakresie właściwej techniki wykonania wstrzyknięcia. Pacjenci, którzy zmieniają leczenie z tocilizumabu w postaci dożylnej na podskórną, powinni podać pierwszą dawkę podskórną w terminie planowanej kolejnej dawki dożylnej, pod nadzorem wykwalifikowanego fachowego personelu medycznego. Wszyscy pacjenci leczeni produktem powinni otrzymać Kartę Ostrzegawczą dla Pacjenta. Należy ocenić możliwość samodzielnego, podskórnego podawania leku przez pacjenta lub rodzica/opiekuna w domu oraz należy poinstruować pacjenta lub rodzica/opiekuna o konieczności poinformowania lekarza przed podaniem kolejnej dawki, jeśli u pacjenta wystąpią objawy reakcji alergicznej. Jeśli u pacjenta wystąpią objawy ciężkiej reakcji alergicznej, powinien bezzwłocznie skorzystać z pomocy lekarza. RZS. Zalecana dawka wynosi 162 mg, podawane podskórnie raz/tydz. Istnieją ograniczone dane dotyczące zmiany podawania tocilizumabu z postaci dożylnej na podskórną w stałej dawce. Podawanie należy kontynuować w odstępach cotygodniowych. Pacjenci, u których zmieniono sposób podawania z dożylnego na podskórny, muszą przyjąć 1-szą, podawaną podskórnie dawkę zamiast zaplanowanej dawki dożylnej pod nadzorem wykwalifikowanego fachowego personelu medycznego. OlZT. Zalecana dawka wynosi 162 mg podawane podskórnie raz/tydz. w skojarzeniu z leczeniem glikokortykosteroidami w malejących dawkach. Produkt może być stosowany w monoterapii po zakończeniu stosowania glikokortykosteroidów. Produkt w monoterapii nie powinien być stosowany w leczeniu ostrych nawrotów choroby. W związku z przewlekłym charakterem OlZT, leczenie trwające powyżej 52 tyg. powinno być prowadzone na podstawie przebiegu choroby, oceny lekarza i wyboru pacjenta. RZS i OlZT. Nieprawidłowa aktywność enzymów wątrobowych. >1 do 3 x GGN: należy zmodyfikować dawki podawanych równocześnie leków z grupy LMPCh (RZS) lub leków immunomodulujących (OlZT) w przypadkach, gdy jest to właściwe. W przypadku utrzymywania się podwyższonych wartości w tym zakresie, należy zmniejszyć częstość podawania produktu do 1 dawki co 2. tydz. lub przerwać jego podawanie do czasu powrotu do prawidłowych wartości aktywności AlAT lub AspAT. Należy wrócić do wykonywania iniekcji co tydz. lub co 2. tydz., jeśli jest to klinicznie uzasadnione. >3 do 5 x GGN: przerwanie podawania produktu do czasu, gdy wartości aminotransferaz osiągną poziom <3 x GGN i postępować zgodnie z zaleceniami podanymi powyżej dla >1 do 3 x GGN. W przypadku utrzymywania się podwyższonych wartości >3 x GGN (potwierdzonych w powtórzonym badaniu), należy zaprzestać podawanie produktu. >5 x GGN: zaprzestanie podawania produktu. Mała bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych (ang. ANC). Nie zaleca się rozpoczynania leczenia pacjentów z bezwzględną liczbą granulocytów obojętnochłonnych (ANC) <2 x 109/l, nieleczonych wcześniej tocilizumabem. ANC >1 x 109/l: utrzymanie dotychczasowej dawki. ANC 0,5-1 x 109/l: przerwanie podawania produktu. Gdy wartość ANC wzrośnie >1 x 109/, należy wznowić podawanie produktu co 2. tydz. i przejść do podawania cotygodniowego, gdy stan kliniczny pacjenta na to pozwala. ANC <1 x 109/l: zaprzestanie podawania produktu. Mała liczba płytek krwi. 50-100 x 103/µl: przerwanie podawania produktu. Gdy liczba płytek krwi wzrośnie powyżej >100 x 103/µl, należy wznowić podawanie produktu co 2. tydz. i przejść do podawania cotyg., gdy stan kliniczny pacjenta na to pozwala. <50 x 103/µl: zaprzestanie podawania produktu. RZS i OlZT. Pominięcie dawki. Jeśli pacjent pominie dawkę produktu podawanego cotygodniowo podskórnie w ciągu 7 dni od zaplanowanego dnia podania dawki, należy go pouczyć o konieczności przyjęcia leku w kolejnym zaplanowanym dniu. Jeśli pacjent pominie dawkę produktu podawanego podskórnie co 2. tydz. w ciągu 7 dni od dnia zaplanowanej dawki, należy go pouczyć o konieczności natychmiastowego przyjęcia pominiętej dawki i przyjęcia kolejnej dawki leku w kolejnym planowanym dniu. Pacjenci w podeszłym wieku. Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów >65 lat. Zaburzenia czynności nerek. Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek. Tocilizumab nie został przebadany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. U tych pacjentów należy ściśle kontrolować czynność nerek. Zaburzenia czynności wątroby. Tocilizumab nie został przebadany u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. W związku z tym brak jest zaleceń dotyczących dawkowania. Pacjenci pediatryczni. Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności tocilizumabu w postaci podskórnej u dzieci <1 roku. Brak dostępnych danych. Dawka może być zmieniana wyłącznie na podstawie zaistniałych zmian mc. pacjenta. Tocilizumab może być stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z MTX. Pacjenci z uMIZS. Zalecana dawka u młodzieży >12 lat wynosi 162 mg podawane podskórnie raz/tydz. u pacjentów o mc. ł30 kg, lub 162 mg podawane podskórnie raz/2 tyg. u pacjentów o mc. <30 kg. U dzieci <12 lat nie należy stosować wstrzykiwacza. Masa ciała pacjentów musi wynosić minimum 10 kg w chwili otrzymania produktu w postaci podawanej podskórnie. Pacjenci z wMIZS. Zalecana dawka u młodzieży >12 rż. wynosi 162 mg podawane podskórnie raz/2 tyg. u pacjentów o mc. ł30 kg lub 162 mg podawane podskórnie raz/3 tyg. u pacjentów o mc. <30 kg. U dzieci <12 lat nie należy stosować wstrzyk. Gdy jest to właściwe, dawka przyjmowanego jednocześnie MTX i/lub innych leków powinna zostać zmodyfikowana lub należy zaprzestać ich podawania oraz przerwać podawanie tocilizumabu do czasu uzyskania oceny sytuacji klinicznej. Ponieważ wiele współistniejących chorób może wpływać na wyniki badań laboratoryjnych u pacjentów z uMIZS lub wMIZS, decyzja o przerwaniu podawania tocilizumabu w związku z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych powinna być podjęta na podstawie badania lekarskiego danego pacjenta. Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych dotyczących enzymów wątrobowych. >1 do 3 x GGN: należy zmodyfikować dawkę podawanego jednocześnie MTX, w przypadkach, gdy jest to właściwe. W przypadku utrzymywania się podwyższonych wartości w tym zakresie należy przerwać podawanie produktu do czasu powrotu do prawidłowych wartości aktywności AlAT lub AspAT. > 3 x GGN do 5x GGN: należy zmodyfikować dawkę podawanego jednocześnie MTX, w przypadkach, gdy jest to właściwe. Przerwanie podawania produktu do czasu, gdy wartości osiągną poziom <3x GGN i postępować zgodnie z zaleceniami podanymi powyżej dla >1 do 3x GGN. >5x GGN: zaprzestanie podawania produktu. Decyzja o przerwaniu podawania produktu u pacjenta z uMIZS lub wMIZS w związku z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych powinna być podjęta po ocenie medycznej danego pacjenta. Mała bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych (ANC). ANC >1 x 109/l: utrzymanie dotychczasowej dawki. ANC 0,5-1 x 109/l: przerwanie podawania produktu. Gdy wartość ANC wzrośnie do >1 x 109/l należy wznowić podawanie produktu. ANC <0,5 x 109/l: zaprzestanie podawania produktu. Decyzja o zaprzestaniu podawania produktu u pacjenta z uMIZS lub wMIZS w związku z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych powinna być podjęta po ocenie medycznej danego pacjenta. Mała liczba płytek krwi. 50-100 x 103/µl: należy zmodyfikować dawkę podawanego jednocześnie MTX w przypadkach, gdy jest to właściwe. Przerwanie podawania produktu. Gdy liczba płytek krwi wzrośnie do >100 x 103/µl, należy wznowić podawanie produktu. <50 x 103/µl: zaprzestanie podawania produktu. Decyzja o przerwaniu podawania produktu u pacjenta z uMIZS lub wMIZS w związku z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych powinna być podjęta po ocenie medycznej danego pacjenta. Pominięta dawka. Jeśli pacjent z uMIZS pominie dawkę produktu podawanego podskórnie raz/tydz. i upłynie nie więcej niż 7 dni od zaplanowanego dnia podania dawki, powinien zostać poinstruowany by przyjąć pominiętą dawkę w kolejnym zaplanowanym terminie. Jeśli pacjent pominie dawkę produktu podawanego podskórnie raz/2 tyg. i upłynie nie więcej niż 7 dni od dnia zaplanowanej dawki, powinien zostać poinstruowany by jak najszybciej przyjąć pominiętą dawkę, a kolejną dawkę w następnym zaplanowanym terminie. Jeśli pacjent z wMIZS pominie dawkę produktu podawanego podskórnie i upłynie nie więcej niż 7 dni od zaplanowanego dnia podania dawki, powinien jak najszybciej przyjąć pominiętą dawkę, a następnie przyjąć kolejną dawkę w pierwotnie planowanym terminie. Jeśli pacjent pominie dawkę produktu podawanego podskórnie i upłynie więcej niż 7 dni od dnia zaplanowanej dawki lub pacjent nie jest pewien, kiedy należy wstrzyknąć produkt, powinien skontaktować się z lekarzem lub farmaceutą.UwagiProdukt jest przeznaczony do stosowania podskórnego. Pacjenci mogą samodzielnie wstrzykiwać sobie produkt po właściwym przeszkoleniu z zakresu techniki wstrzyknięć, jeśli ich lekarz uzna to za właściwe. Cała zawartość (0,9 ml) wstrzykiwacza musi być podana w iniekcji podskórnej. Zalecane obszary wstrzykiwania (brzuch, udo i górna część ramienia) należy zmieniać, a zastrzyku nigdy nie należy wykonywać w znamiona, blizny lub obszary, gdzie skóra jest wrażliwa, zasiniona, zaczerwieniona, twarda lub uszkodzona. Nie należy wstrząsać wstrzykiwaczem. Dokładne instrukcje dotyczące podawania produktu we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym podano w ulotce dołączonej do opakowania.PrzeciwwskazaniaNadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Czynne, ciężkie zakażenia.Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościTocilizumab w postaci do podawania podskórnego nie jest przeznaczony do podawania dożylnego. W celu poprawy identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych, należy czytelnie zapiasać nazwę handlową i numer serii podawanego produktu leczniczego. U pacjentów otrzymujących leki immunosupresyjne, w tym tocilizumab, zgłaszano ciężkie zakażenia, niekiedy zakończone zgonem. Nie należy rozpoczynać leczenia tocilizumabem u pacjentów z czynnym zakażeniem. Jeśli w trakcie leczenia rozwinie się u pacjenta ciężkie zakażenie, podawanie tocilizumabu należy przerwać do czasu opanowania zakażenia. Zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności podczas podejmowaniu decyzji o zastosowaniu leczenia tocilizumabem u pacjentów z nawracającymi zakażeniami w wywiadzie lub przewlekłymi zakażeniami, lub z chorobami współistniejącymi (np. zapalenie uchyłków jelita, cukrzyca oraz choroba śródmiąższowa płuc), które mogą predysponować do zakażeń. Zalecane jest zachowanie szczególnej czujności w celu odpowiednio wczesnego wykrycia ciężkiego zakażenia u pacjentów otrzymujących leczenie biologiczne, takie jak tocilizumab, gdyż przedmiotowe i podmiotowe objawy kliniczne ostrego zapalenia mogą być słabiej wyrażone, co jest związane ze stłumieniem reakcji ostrej fazy. Oceniając pacjenta pod względem możliwości wystąpienia zakażenia, należy rozważyć działanie tocilizumabu na białko C-reaktywne (CRP), granulocyty obojętnochłonne oraz przedmiotowe i podmiotowe objawy zakażenia. Pacjentów raz rodziców/opiekunów pacjentów z uMIZS lub wMIZS należy poinstruować, aby w razie wystąpienia jakichkolwiek objawów wskazujących na zakażenie niezwłocznie zgłosili się do lekarza w celu szybkiej oceny stanu klinicznego i zastosowania właściwego leczenia. Wszyscy pacjenci przed rozpoczęciem podawania tocilizumabu powinni zostać poddani badaniom przesiewowym w kierunku występowania utajonej gruźlicy (TB). U pacjentów z utajoną gruźlicą należy przed rozpoczęciem leczenia tocilizumabem zastosować standardowe leczenie przeciwprątkowe. Lekarze powinni pamiętać o ryzyku fałszywie ujemnych wyników tuberkulinowego testu skórnego oraz testu gamma interferonowego wykonywanego na podstawie badania krwi, zwłaszcza u pacjentów ciężko chorych lub u pacjentów o obniżonej odporności. Należy poinstruować pacjentów oraz rodziców/opiekunów pacjentów z uMIZS lub wMIZS, aby zwrócili się do lekarza, jeśli w trakcie lub po terapii tocilizumabem wystąpią objawy wskazujące na zakażenie gruźlicą (np. uporczywy kaszel, wyniszczenie/zmniejszenie masy ciała, niewielka gorączka). W trakcie leczenia biologicznego pacjentów z RZS zgłaszano przypadki reaktywacji zakażenia wirusowego (np. wirusem zapalenia wątroby typu B). Do badań klinicznych z tocilizumabem nie włączano pacjentów, którzy w badaniach przesiewowych mieli dodatni wynik testu w kierunku wirusowego zapalenia wątroby. Niezbyt często zgłaszano przypadki perforacji uchyłków jako powikłanie zapalenia uchyłków u pacjentów leczonych tociliuzmabem. Należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania tocilizumabu u pacjentów z owrzodzeniem jelita lub zapaleniem uchyłków w wywiadzie. Pacjenci zgłaszający się z objawami klinicznymi wskazującymi na powikłane zapalenie uchyłków, takimi jak: ból brzucha, krwotok i (lub) niewyjaśniona zmiana w rytmie wypróżnień z towarzyszącą gorączką powinni zostać poddani natychmiastowej ocenie klinicznej pod kątem wczesnego wykrycia zapalenia uchyłków, które może prowadzić do perforacji przewodu pokarmowego. Zgłaszano występowanie ciężkich reakcji alergicznych, w tym anafilaksji, w związku z podawaniem tocilizumabu. Stopień nasilenia takich reakcji może być duży i mogą one stanowić potencjalne zagrożenie dla życia pacjentów, u których wystąpiły reakcje nadwrażliwości podczas wcześniejszego podawania tocilizumabu, nawet jeżeli otrzymali oni w ramach premedykacji steroidy i leki przeciwhistaminowe. W przypadku wystąpienia reakcji anafilaktycznej lub innej ciężkiej reakcji nadwrażliwości, podawanie tocilizumabu należy natychmiast przerwać, rozpocząć odpowiednie leczenie i na stałe odstawić tocilizumab. W trakcie leczenia tocilizumabem, zwłaszcza gdy jest on podawany równocześnie z metotreksatem, może dojść do zwiększenia aktywności aminotransferaz wątrobowych. Dlatego też należy zachować szczególną ostrożność, rozważając leczenie u pacjentów z czynną chorobą wątroby lub zaburzoną czynnością wątroby. W trakcie leczenia tocilizumabem zgłaszano często przejściowe lub okresowe zwiększenia aktywności aminotransferaz wątrobowych o nasileniu łagodnym i umiarkowanym. Obserwowano częstsze przypadki zwiększenia aktywności aminotransferaz, gdy jednocześnie z tocilizumabem podawano leki potencjalnie hepatotoksyczne (np. metotreksat). W przypadku wskazań klinicznych należy rozważyć wykonanie dodatkowych badań oceniających czynność wątroby, w tym oznaczenie stężenia bilirubiny. U pacjentów otrzymujących tocilizumab obserwowano przypadki ciężkiego uszkodzenia wątroby wywołanego przez lek, w tym ostrą niewydolność wątroby, zapalenie wątroby i żółtaczkę. Ciężkie uszkodzenie wątroby występowało w okresie od 2 tyg. do ponad 5 lat po rozpoczęciu leczenia tocilizumabem. Opisywano przypadki niewydolności wątroby prowadzącej do przeszczepu wątroby. Należy poinformować pacjentów o konieczności natychmiastowego zgłoszenia się do lekarza w przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych uszkodzenia wątroby. Należy zachować szczególną ostrożność, rozważając rozpoczęcie leczenia tocilizumabem u pacjentów ze zwiększoną aktywnością AlAT lub AspAT >1,5 x GGN. Nie zaleca się leczenia tocilizumabem pacjentów z aktywnością AlAT lub AspAT przekraczającą >5 x GGN. U pacjentów z RZS, OlZT, uMIZS i wMIZS, AlAT/AspAT należy kontrolować co 4-8 tyg. przez 1-sze 6 m-cy leczenia, a następnie co 12 tyg. Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki, w tym przerwania podawania tocilizumabu, w oparciu o aktywności aminotransferaz. W przypadkach zwiększenia aktywności AlAT lub AspAT >3-5 x GGN należy przerwać leczenie tocilizumabem. W trakcie stosowania leczenia skojarzonego tocilizumabem w dawce 8 mg/kg mc. z metotreksatem odnotowano obniżenie liczby granulocytów obojętnochłonnych i płytek krwi. Istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia neutropenii u pacjentów uprzednio leczonych inhibitorem TNF. U pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej tocilizumabu, nie zaleca się rozpoczynania leczenia, jeśli wartość ANC jest niższa od 2 x 109/l. Należy zachować ostrożność, rozważając rozpoczęcie leczenia tocilizumabem u pacjentów z niską liczbą płytek krwi (np. liczba płytek krwi poniżej 100 x 103/µl). Nie zaleca się kontynuowania leczenia u pacjentów z ANC <0,5 x 109/l lub liczbą płytek krwi <50 x 103/µl. Ciężka neutropenia może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia ciężkich zakażeń, chociaż u pacjentów otrzymujących tocilizumab w badaniach klinicznych dotychczas nie stwierdzono jednoznacznego związku pomiędzy zmniejszeniem liczby granulocytów obojętnochłonnych a występowaniem ciężkich zakażeń. U pacjentów z RZS i OlZT liczbę granulocytów obojętnochłonnych i płytek krwi należy kontrolować 4-8 tyg. po rozpoczęciu leczenia, a następnie zgodnie z zasadami praktyki klinicznej. Zalecenia dotyczące zmiany dawkowania w oparciu o bezwzględną liczbę granulocytów obojętnochłonnych (ANC) i liczbę płytek krwi. U pacjentów z uMIZS i wMIZS liczbę granulocytów obojętnochłonnych i płytek krwi należy kontrolować podczas drugiego podania produktu leczniczego, a następnie zgodnie z zasadami dobrej praktyki klinicznej. U pacjentów leczonych tocilizumabem obserwowano zwiększone wartości parametrów gospodarki lipidowej, takich jak stężenie cholesterolu całkowitego, frakcji lipoprotein o niskiej gęstości (LDL), frakcji lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL) oraz triglicerydów. U większości pacjentów nie stwierdzono zwiększenia wskaźników aterogennych, a podwyższone stężenia cholesterolu całkowitego odpowiadały na leczenie lekami obniżającymi stężenie lipidów. U pacjentów z RZS i OlZT ocenę parametrów lipidowych należy wykonać 4-8 tyg. po rozpoczęciu leczenia tocilizumabem. W dalszym postępowaniu z pacjentami należy kierować się przyjętymi lokalnie wytycznymi klinicznymi dotyczącymi leczenia hiperlipidemii. Lekarze powinni zachować czujność w celu wykrycia wszelkich objawów mogących wskazywać na wystąpienie nowopowstałych zmian demielinizacyjnych w ośrodkowym układzie nerwowym. W chwili obecnej nie jest znana zdolność tocilizumabu na powstawanie zmian demielinizacji w ośrodkowym układzie nerwowym. U pacjentów z RZS istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia nowotworów złośliwych. Immunomodulujące produkty lecznicze mogą zwiększać ryzyko rozwinięcia się złośliwego procesu nowotworowego. Z uwagi na brak danych klinicznych dotyczących bezpieczeństwa nie należy podawać szczepionek żywych i żywych, atenuowanych (pozbawionych zjadliwości) podczas leczenia tocilizumabem. W randomizowanym badaniu otwartym, dorośli z RZS leczeni tocilizumabem i metotreksatem uzyskali skuteczną odpowiedź na szczepienie 23-walentną polisacharydową szczepionką przeciw pneumokokom oraz szczepionką przeciw tężcowi, co było porównywalne do odpowiedzi obserwowanej u pacjentów leczonych tylko metotreksatem. Zaleca się, aby przed rozpoczęciem leczenia tocilizumabem u wszystkich pacjentów, a szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku, uzupełnić wszystkie ewentualne braki w realizacji programu szczepień ochronnych, zgodnie z aktualnymi wytycznymi. Przerwa między podaniem żywych szczepionek a rozpoczęciem terapii tocilizumabem powinna być zgodna z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi szczepień ochronnych w odniesieniu do stosowania leków immunosupresyjnych. U pacjentów z RZS istnieje zwiększone ryzyko chorób sercowo-naczyniowych i w ramach standardowej opieki medycznej należy u nich ustabilizować czynniki ryzyka (np. nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemię). Brak danych klinicznych dotyczących stosowania tocilizumabu w skojarzeniu z inhibitorami TNF lub innymi lekami biologicznymi u pacjentów z RZS. Nie zaleca się podawania tocilizumabu w skojarzeniu z innymi lekami biologicznymi. Tocilizumab nie powinien być stosowany w monoterapii w leczeniu ostrych nawrotów choroby, ponieważ skuteczność w takich przypadkach nie została określona. Glikokortykosteroidy powinny być stosowane zgodnie z oceną medyczną i zaleceniami dotyczącymi praktyki klinicznej. Zespół aktywacji makrofagów (ZAM) jest ciężkim schorzeniem zagrażającym życiu, które może wystąpić u chorych na uMIZS. W badaniach klinicznych nie oceniano stosowania tocilizumabu u pacjentów w czasie epizodu czynnego ZAM. Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg)/dawkę 0,9 ml, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”. Tocilizumab ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.InterakcjeBadania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych pacjentów. Jednoczesne podanie pojedynczej dawki tocilizumabu wynoszącej 10 mg/kg mc. razem z metotreksatem w dawce 10-25 mg raz/tydz. nie miało klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na metotreksat. Populacyjna analiza farmakokinetyki nie wykazała wpływu metotreksatu, NLPZ lub glikokortykosteroidów na klirens tocilizumabu u pacjentów z RZS. U pacjentów z OlZT nie obserwowano wpływu skumulowanej dawki kortykosteroidów na ekspozycję na tocilizumab. Ekspresja wątrobowych enzymów kompleksu CYP450 jest hamowana przez cytokiny, takie jak IL-6, które stymulują przewlekły proces zapalny. Dlatego też leczenie silnym inhibitorem cytokin, takim jak tocilizumab, może spowodować odwrócenie tej tendencji z następczym zwiększeniem aktywności CYP450. Badania in vitro na hodowli ludzkich hepatocytów wykazały, że IL-6 powoduje zmniejszenie ekspresji enzymów CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 oraz CYP3A4. Tocilizumab normalizuje ekspresję tych enzymów. W badaniu u pacjentów z RZS po tygodniu od podania pojedynczej dawki tocilizumabu poziomy symwastatyny (CYP3A4) zmniejszyły się o 57%, do poziomu porównywalnego lub nieznacznie wyższego, jaki obserwowano u zdrowych ochotników. Rozpoczynając lub kończąc leczenie tocilizumabem, należy monitorować pacjentów przyjmujących leki, których dawki dobiera się indywidualnie, a które są metabolizowane przez enzymy CYP450 3A4, 1A2 lub 2C9 (np. metyloprednizolon, deksametazon, (z możliwością wystąpienia zespołu odstawienia sterydów), atorwastatyna, blokery kanału wapniowego, teofilina, fenprokumon, warfaryna, fenytoina, cyklosporyna lub benzodiazepiny), gdyż może być konieczne zwiększenie dawek poszczególnych leków w celu utrzymania właściwego efektu teraputycznego. Ze względu na długi T0,5 wpływ tocilizumabu na aktywność enzymów CYP450 może utrzymywać się kilka tyg. po zaprzestaniu podawania leku.Ciąża i laktacjaKobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia tocilizumabem i do 3 m-cy po zakończeniu leczenia. Brak wystarczających danych klinicznych dotyczących stosowania tocilizumabu u kobiet w ciąży. Badanie na zwierzętach wykazało zwiększone ryzyko spontanicznego wystąpienia poronienia, śmierci zarodka lub płodu przy podawaniu dużych dawek. Potencjalne ryzyko dla człowieka nie jest znane. Nie należy stosować tocilizuambu u kobiet w ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Nie wiadomo, czy tocilizumab przenika do mleka kobiecego. Nie badano przenikania tocilizumabu do mleka u zwierząt. Decyzję o kontynuacji lub przerwaniu karmienia piersią bądź kontynuacji lub przerwaniu podawania tociliuzmabu należy podejmować, mając na uwadze korzyści dla dziecka karmionego piersią oraz korzyści z leczenia produktem leczniczym Tyenne dla pacjentki. Dostępne dane niekliniczne nie wskazują na istnienie wpływu leczenia tocilizumabem na płodność.Działania niepożądaneProfil bezpieczeństwa opiera się na danych uzyskanych w badaniach klinicznych, obejmujących 4510 pacjentów eksponowanych na tocilizumab; większość z tych pacjentów uczestniczyła w badaniu z RZS u dorosłych pacjentów (n=4009), natomiast pozostałe dane pochodzą z badań w grupach pacjentów leczonych na OlZT (n=149), wMIZS (n=240) i uMIZS (n=112). Profil bezpieczeństwa tocilizumabu w tych wskazaniach pozostaje podobny i niezróżnicowany. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należały: zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenie jamy noso-gardłowej, ból głowy, nadciśnienie tętnicze i zwiększenie aktywności AlAT. Do cięższych działań niepożądanych należały ciężkie zakażenia, powikłania zapalenia uchyłków jelita oraz reakcje nadwrażliwości. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (bardzo często) zakażenie górnych dróg oddechowych; (często) zapalenie podskórnej tkanki łącznej, zapalenie płuc, opryszczka wargowa, półpasiec; (niezbyt często) zapalenie uchyłków jelita. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (często) leukopenia, neutropenia, hipofibrynogenemia. Zaburzenia układu immunologicznego: (rzadko) anafilaksja (ze skutkiem śmiertelnym). Zaburzenia endokrynologiczne: (niezbyt często) niedoczynność tarczycy. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) hipercholesterolemia; (niezbyt często) hipertriglicerydemia. Zaburzenia układu nerwowego: (często) ból głowy, zawroty głowy. Zaburzenia oka: (często) zapalenie spojówek. Zaburzenia naczyniowe: (często) nadciśnienie tętnicze. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (często) kaszel, duszność. Zaburzenia żołądka i jelit: (często) ból brzucha, owrzodzenie jamy ustnej, zapalenie błony śluzowej żołądka; (niezbyt często) zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, wrzody żołądka. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (rzadko) polekowe uszkodzenie wątroby, zapalenie wątroby, żółtaczka; (bardzo rzadko) niewydolność wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) wysypka, świąd, pokrzywka; (rzadko) zespół Stevens-Johnsona. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (niezbyt często) kamica nerkowa. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) reakcja w miejscu wstrzyknięcia; (często) obrzęki obwodowe, reakcje nadwrażliwości. Badania diagnostyczne: (często) zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych, zwiększenie mc., zwiększenie bilirubiny całkowitej. Profil bezpieczeństwa podskórnie podawanego tocilizumabu u pacjentów z RZS oceniono w wieloośrodkowym badaniu SC-I, prowadzonym metodą podwójnie zaślepionej próby z grupą kontrolną. SC-I było badaniem równoważności (non-inferiority) obejmującym 1262 pacjentów z RZS, służącym ocenie skuteczności i bezpieczeństwa tocilizumabu podawanego w dawce 162 mg co tydz. w porównaniu do dawki 8 mg/kg mc. podawanej dożylnie. Wszyscy pacjenci otrzymywali wcześniej leczenie niebiologicznymi lekami LMPCh. Bezpieczeństwo i immunogenność określone dla tocilizumabu podawanego podskórnie były spójne ze znanym profilem bezpieczeństwa tocilizumabu podawanego dożylnie. Nie zaobserwowano nowych ani niespodziewanych działań niepożądanych tocilizumabu. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia były częstsze w grupie otrzymującej tocilizumab podskórnie w porównaniu z częstością reakcji w grupie otrzymującej tocilizumab dożylnie, w której podawano podskórnie placebo. W 6-m-cznych kontrolowanych badaniach klinicznych SC-I częstość zgłoszonych odczynów w miejscu wstrzyknięcia dla podawanego podskórnie, cotygodniowo tociliuzmabu wynosiła 10,1% (64/631) i placebo (dożylne podawanie) 2,4% (15/631). Odczyn w miejscu wstrzyknięcia (jak rumień, świąd, ból i krwiak) miał nasilenie od łagodnego do umiarkowanego. Większość objawów ustępowała bez leczenia i bez konieczności odstawienia badanego leczenia. Podczas rutynowych badań laboratoryjnych, w trwającym 6 m-cy badaniu klinicznym SC-I z grupą kontrolną otrzymującą tocilizumab, u 2,9% pacjentów otrzymujących cotygodniową dawkę podskórną zaobserwowano zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych <1 x 109/l. Nie stwierdzono jednoznacznego związku pomiędzy zmniejszeniem liczby granulocytów obojętnochłonnych <1 x 109/l a występowaniem ciężkich zakażeń. Podczas rutynowych badań laboratoryjnych, w trwającym 6 m-cy badaniu klinicznym SC-I z grupą kontrolną otrzymującą tocilizumab, u żadnego z pacjentów otrzymujących cotygodniową dawkę podskórną nie wystąpił spadek liczby płytek krwi Ł50 x 103/µl. Podczas rutynowych badań laboratoryjnych, w trwającym 6 m-cy badaniu klinicznym SC-I z grupą kontrolną otrzymującą tocilizumab, u odpowiednio 6,5% i 1,4% pacjentów otrzymujących cotygodniową dawkę podskórną wystąpił wzrost aktywności AlAT lub AspAT ł3 x GGN. Podczas rutynowych badań laboratoryjnych, w trwającym 6 m-cy badaniu klinicznym SC-I z grupą kontrolną otrzymującą tocilizumab, u 19% pacjentów wystąpiło trwałe podwyższenie stężenia cholesterolu całkowitego >6,2 mmol/l (240 mg/dl), z czego u 9% pacjentów otrzymujących cotygodniową dawkę podskórną wystąpiło trwałe podwyższenie LDL do ł4,1 mmol/l (160 mg/dl). Profil bezpieczeństwa stosowania tocilizumabu w postaci podskórnej oceniano u 51 pacjentów należących do populacji pediatrycznej (w wieku 1-17 lat) z uMIZS. Działania niepożądane obserwowane u pacjentów z uMIZS były na ogół podobne pod względem rodzaju do działań niepożądanych obserwowanych u pacjentów z RZS. Częstość występowania zakażeń u pacjentów z uMIZS leczonych tocilizumabem w postaci podskórnej była porównywalna, z częstością u pacjentów z uMIZS leczonych tocilizumabem w postaci dożylnej. W badaniu z podskórnym podaniem tocilizumabu (badanie WA28118) łącznie u 41,2% (21/51) pacjentów z uMIZS wystąpiły reakcje w miejscu wstrzyknięcia. Najczęstszymi reakcjami w miejscu wstrzyknięcia był rumień, świąd, ból i obrzęk w miejscu wstrzyknięcia. Większość zgłaszanych reakcji w miejscu wstrzyknięcia miała nasilenie stopnia 1. i wszystkie reakcje w miejscu wstrzyknięcia były zgłaszane jako niecieżkie działanie niepożądane i żadna reakcja w miejscu wstrzyknięcia nie wymagała zakończenia lub przerwania badanego leczenia. W 52-tyg. otwartym badaniu (WA28118) zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych do wartości poniżej 1x 109/l wystąpiło u 23,5% pacjentów leczonych tocilizumabem w postaci podskórnej. Zmniejszenie liczby płytek krwi do wartości <100x103/µl wystąpiło u 2% pacjentów leczonych tocilizumabem w postaci podskórnej. Zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT ł3 x GGN wystąpiło odpowiednio u 9,8% i 4,0% pacjentów leczonych tocilizumabem w postaci podskórnej. W 52-tyg. otwartym badaniu (WA28118) u 23,4% i 35,4% pacjentów wystąpiło zwiększenie odpowiednio frakcji LDL cholesterolu do wartości ł130 mg/dl oraz cholesterolu całkowitego do wartości ł200 mg/dl w pewnym momencie trwania badania względem wartości wyjściowych. Profil bezpieczeństwa stosowania tocilizumabu w postaci podskórnej oceniano także u 52 pacjentów należących do populacji pediatrycznej z wMIZS. Całkowita ekspozycja na tocilizumab w populacji z wMIZS przyjmującej badane leczenie wynosiła 184,4 pacjentolat w przypadku postaci dożylnej i 50,4 pacjentolat w przypadku postaci podskórnej tocilizumabu. Ogólnie, profil bezpieczeństwa obserwowany u pacjentów z wMIZS był zgodny ze znanym profilem bezpieczeństwa tocilizumabu z wyjątkiem reakcji w miejscu wstrzyknięcia. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia występowały częściej u pacjentów z wMIZS po otrzymaniu tocilizumabu we wstrzyknięciu podskórnym w porównaniu z dorosłymi pacjentami z RZS. Częstość występowania zakażeń u pacjentów z wMIZS leczonych tocilizumabem w postaci podskórnej była porównywalna z częstośćią u pacjentów z wMIZS leczonych tocilizumabem w postaci dożylnej. Łącznie u 28,8% (15/52) pacjentów z wMIZS wystąpiły reakcje w miejscu wstrzyknięcia po podskórnym podaniu tocilizumabu. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia wystąpiły u 44% pacjentów o mc. ł30 kg w porównaniu z 14,8% pacjentów o mc. <30 kg. Najczęstszymi reakcjami w miejscu wstrzyknięcia był rumień, obrzęk, krwiak, ból i świąd. Wszystkie reakcje w miejscu wstrzyknięcia były zgłaszane jako nieciężkie działania niepożądane stopnia 1. i żadna reakcja w miejscu wstrzyknięcia nie wymagała zakończenia lub przerwania podawania badanego leczenia. Podczas rutynowych badań laboratoryjnych w populacji przyjmującej tocilizumab zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych do wartości <1 x 109/l wystąpiło u 15,4% pacjentów leczonych tocilizumabem w postaci podskórnej. Zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT ł3 x GGN wystąpiło odpowiednio u 9,6% i 3,8% pacjentów leczonych podskórną postacią tocilizumabu. U żadnego z pacjentów leczonych tocilizumabem nie doszło do zmniejszenia liczby płytek krwi do wartości Ł50 x 103/µl. W badaniu z postacią podskórną u 14,3% i 12,8% pacjentów wystąpiło zwiększenie odpowiednio frakcji LDL cholesterolu do wartości ł130 mg/dl oraz cholesterolu całkowitego do wartości ł200 mg/dl w pewnym momencie trwania badania względem wartości wyjściowych. Bezpieczeństwo podskórnego stosowania tocilizumabu oceniano w jednym badaniu III fazy (WA28119) z udziałem 251 pacjentów z OlZT. Całkowity czas trwania wyrażony w liczbie pacjentolat w populacji leczonej tocilizumabem wyniósł 138,5 pacjentolat w trwającej 12 tyg. fazie badania klinicznego podwójnie zaślepionego z grupą kontrolną otrzymującą placebo. Ogólny profil bezpieczeństwa obserwowany w grupach przyjmujących tocilizumab był spójny ze znanym profilem bezpieczeństwa tocilizumabu. Częstość występowania zakażeń/ciężkich zakażeń była porównywalna pomiędzy grupą otrzymującą tocilizumab raz/tydz. (200,2/ 9,7 zdarzeń na 100 pacjentolat), a grupą otrzymującą placebo w skojarzeniu z 26-tyg. leczeniem prednizonem w malejących dawkach (156,0/4,2 przypadków na 100 pacjentolat) i grupą otrzymującą placebo w skojarzeniu z 52-tyg. leczeniem prednizonem w malejących dawkach (210,2/12,5 przypadków na 100 pacjentolat). W grupie otrzymującej tocilizumab podskórnie raz/tydz., łącznie 6% (6/100) pacjentów zgłaszało występowanie działania niepożądanego w miejscu podskórnego wstrzyknięcia. Żadna z reakcji w miejscu wstrzyknięcia nie była zgłaszana jako ciężkie działanie niepożądane, wymagające zakończenia badanego leczenia. Podczas rutynowych badań laboratoryjnych w kontrolowanym, trwającym 12 m-cy badaniu, nastąpiło zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych do wartości <1 x 109/l u 4% pacjentów z grupy otrzymującej podskórnie tocilizumab raz/tydz. Takie zmniejszenie nie było obserwowane w żadnej z grup otrzymujących placebo w skojarzeniu z malejącymi dawkami prednizonu. Podczas rutynowych badań laboratoryjnych w kontrolowanym, trwającym 12 m-cy badaniu, u 1 pacjenta (1%, 1/100) z grupy otrzymującej podskórnie tocilizumab raz w tygodniu wystąpiło pojedyncze przejściowe zmniejszenie liczby płytek krwi do <100 x 103/µl bez powiązanych z nim zdarzeń w postaci krwawienia. Zmniejszenie liczby płytek krwi do wartości <100 x 103/µl nie było obserwowane w żadnej z grup otrzymujących placebo w skojarzeniu z malejącymi dawkami prednizonu. Podczas rutynowych badań laboratoryjnych w kontrolowanym, trwającym 12 m-cy badaniu, zwiększenie aktywności AlAT ł3 x GGN wystąpiło u 3% pacjentów z grupy otrzymującej podskórnie tocilizumab raz/tydz. w porównaniu z 2% pacjentów z grupy otrzymującej placebo w skojarzeniu z 52-tyg. terapią malejącymi dawkami prednizonu oraz u żadnego pacjenta z grupy otrzymującej placebo w skojarzeniu z 26-tyg. terapią malejącymi dawkami prednizonu. Zwiększenie aktywności AspAT >3 GGN wystąpiło u 1% pacjentów z grupy otrzymującej podskórnie tocilizumab raz/tydz. w porównaniu z żadnym pacjentem z grup otrzymujących placebo w skojarzeniu z malejącymi dawkami prednizonu. Podczas rutynowych badań laboratoryjnych w kontrolowanym, trwającym 12 m-cy badaniu, u 34% pacjentów z grupy otrzymującej podskórnie tocilizumab raz/tydz. wystąpiło trwałe zwiększenie stężenia cholesterolu całkowitego >6,2 mmol/l (240 mg/dl), przy czym u 15% pacjentów wystąpiło trwałe zwiększenie frakcji LDL do ł4,1 mmol/l (160 mg/dl). Bezpieczeństwo stosowania tocilizumabu oceniano w 5 kontrolowanych badaniach III fazy prowadzonych metodą podwójnie zaślepionej próby i fazach przedłużonych tych badań. Cała populacja kontrolna obejmuje wszystkich pacjentów uczestniczących w fazach leczenia prowadzonych metodą podwójnie zaślepionej próby każdego badania głównego od randomizacji do 1-szej zmiany w schemacie leczenia lub do upływu 2 lat. Okres leczenia kontrolowanego w 4 badaniach wynosił 6 m-cy, a w 1 badaniu wynosił on do 2 lat. W kontrolowanych badaniach prowadzonych metodą podwójnie zaślepionej próby 774 pacjentów otrzymywało tocilizumab w dawce 4 mg/kg mc. w skojarzeniu z metotreksatem, 1870 pacjentów otrzymywało tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z metotreksatem/innymi lekami z grupy LMPCh, a 288 pacjentów otrzymywało tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w monoterapii. Cała populacja z ekspozycją na lek obejmowała wszystkich pacjentów, którzy otrzymali przynajmniej jedną dawkę tocilizumabu w okresie leczenia kontrolowanego, prowadzonego metodą podwójnie zaślepionej próby lub w otwartej fazie przedłużonej badań. Spośród 4009 pacjentów stanowiących tę populację, 3577 otrzymywało leczenie przez co najmniej 6 m-cy, 3296 otrzymywało leczenie przez co najmniej 1 rok; 2806 otrzymywało leczenie przez co najmniej 2 lata, a 1222 otrzymywało leczenie przez 3 lata. W trwających 6 m-cy kontrolowanych badaniach klinicznych częstość wszystkich zgłoszonych przypadków zakażeń podczas stosowania tocilizumabu w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekami z grupy LMPCh wynosiła 127 przypadków na 100 pacjentolat w porównaniu do 112 przypadków na 100 pacjentolat w przypadku podawania placebo w skojarzeniu z lekami z grupy LMPCh. W populacji z długookresową ekspozycją na tocilizumab całkowita częstość zakażeń podczas leczenia tocilizumabem wynosiła 108 przypadków na 100 pacjentolat ekspozycji. W trwających 6 m-cy kontrolowanych badaniach klinicznych częstość ciężkich zakażeń podczas stosowania tocilizumabu w dawce 8 mg/kg mc. razem z lekami z grupy LMPCh wynosiła 5,3 przypadków na 100 pacjentolat ekspozycji w porównaniu do 3,9 przyadków na 100 pacjentolat ekspozycji w przypadku podawania placebo w skojarzeniu z lekami z grupy LMPCh. W badaniu, w trakcie którego podawano leki w monoterapii, częstość ciężkich zakażeń wynosiła 3,6 przypadków na 100 pacjentolat ekspozycji w grupie przyjmującej tocilizumab i 1,5 przypadków na 100 pacjentolat ekspozycji w grupie otrzymującej metotreksat. W całej populacji z ekspozycją na tocilizumab całkowita częstość ciężkich zakażeń wyniosła 4,7 przypadków na 100 pacjentolat. Zgłoszone ciężkie zakażenia, niektóre zakończone zgonem, obejmowały zapalenie płuc, zapalenie podskórnej tkanki łącznej, półpasiec, zapalenie błony śluzowej żołądka i jelit, zapalenie uchyłków jelita, sepsę i bakteryjne zapalenie stawów. Zgłaszano również przypadki zakażeń oportunistycznych. Zaburzona czynność płuc może zwiększać ryzyko rozwoju zakażeń. Po wprowadzeniu tocilizumabu do obrotu zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc (w tym zapalenie płuc i zwłóknienie płuc), które w niektórych przypadkach zakończyły się zgonem. W trwających 6 m-cy kontrolowanych badań klinicznych całkowita częstość perforacji przewodu pokarmowego u pacjentów leczonych tocilizumabem wynosiła 0,26 przypadków na 100 pacjentolat. W populacji z długookresową ekspozycją na tocilizumab całkowita częstość perforacji przewodu pokarmowego wynosiła 0,28 przypadków na 100 pacjentolat. Przypadki perforacji przewodu pokarmowego u pacjentów leczonych tocilizumabem pierwotnie zgłaszano jako powikłania zapalenia uchyłków jelita, włączając uogólnione ropne zapalenie otrzewnej, perforację w obrębie dolnego odcinka przewodu pokarmowego, przetokę i ropień. W trwających 6 m-cy kontrolowanych badaniach klinicznych działaia niepożądane związane z infuzją (wybrane działania niepożadane występujące w ciągu 24 h od inf.) zgłoszono u 6,9% pacjentów przyjmujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekami z grupy LMPCh i u 5,1% pacjentów otrzymujących placebo w skojarzeniu z lekiem z grupy LMPCh. Działania niepożadane zgłaszane w trakcie podawania infuzji obejmowały głównie epizody nadciśnienia; zdarzenia zgłaszane w ciągu 24 h od zakończenia podawania inf. obejmowały ból głowy i reakcje skórne (wysypka, pokrzywka). Działania niepożadane te nie wymagały zmiany leczenia. Częstość reakcji anafilaktycznych (które wystąpiły ogółem u 6 na 3778 (0,2%)) była kilkakrotnie wyższa w przypadku dawki 4 mg/kg mc. w porównaniu do dawki 8 mg/kg mc. Klinicznie istotne reakcje nadwrażliwości związane z podawaniem tocilizumabu i wymagające przerwania badanego leczenia zgłoszono ogółem u 13 na 3778 pacjentów (0,3%) leczonych tocilizumabem w ramach badań klinicznych kontrolowanych i otwartych. Reakcje te zazwyczaj obserwowano podczas drugiej do piątej inf. tocilizumabu. Po uzyskaniu pozwolenia na dopuszczenie do obrotu zgłaszano występowanie śmiertelnych przypadków anafilaksji w czasie leczenia z dożylnym podawaniem tocilizumabu. W trwających 6 m-cy kontrolowanych badaniach klinicznych zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych poniżej 1 x 109/l wystąpiło u 3,4% pacjentów otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekami z grupy LMPCh w porównaniu do <0,1% pacjentów przyjmujących placebo razem z lekami z grupy LMPCh. U ok. połowy pacjentów, u których ANC wynosiła <1 x 109/l, zaburzenie to wystąpiło w ciągu 8 tyg. od rozpoczęcia leczenia. Zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych poniżej 0,5 x 109/l zgłoszono u 0,3% pacjentów otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekiem z grupy LMPCh. Zgłaszano przypadki zakażeń z neutropenią. W trakcie kontrolowanych badań klinicznych z podwójnie zaślepioną próbą i w trakcie długookresowego leczenia, sposób oraz częstość występowania zmniejszenia liczby granulocytów obojętnochłonnych była zgodna z danymi, które zgłoszono w 6 m-cznych kontrolowanych badaniach klinicznych. W trwających 6 m-cy kontrolowanych badaniach klinicznych zmniejszenie liczby płytek krwi <100 x 103/µl wystąpiło u 1,7% pacjentów otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekiem z grupy LMPCh w porównaniu do <1% pacjentów przyjmujących placebo razem z lekiem z grupy LMPCh. Zmniejszeniom liczby płytek krwi nie towarzyszyły zdarzenia w postaci krwawienia. W trakcie kontrolowanych badań klinicznych z podwójnie zaślepioną próbą i w trakcie długookresowego leczenia sposób oraz częstość występowania zmniejszenia liczby płytek krwi były zgodne z danymi, które zgłoszono w trwających 6 miesięcy kontrolowanych badaniach klinicznych. Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki pancytopenii po dopuszczeniu tocilizumabu do obrotu. W trwających 6 m-cy kontrolowanych badaniach klinicznych przejściowe zwiększenie aktywności AlAT/AspAT >3 x GGN obserwowano u 2,1% pacjentów otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w porównaniu do 4,9% pacjentów przyjmujących metotreksat i u 6,5% pacjentów otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z LMPCh w porównaniu do 1,5% u pacjentów przyjmujących placebo w skojarzeniu z LMPCh. Dołączenie leków potencjalnie hepatotoksycznych (np. metotreksatu) do tocilizumabu podawanego w monoterapii powodowało zwiększenie częstości występowania wzrostów aktywności enzymów wątrobowych. Zwiększenie aktywności AlAT/AspAT >5 x GGN stwierdzono u 0,7% pacjentów otrzymujących tocilizumab w monoterapii oraz u 1,4% pacjentów przyjmujących tocilizumab w skojarzeniu z LMPCh, przy czym u większości z tych pacjentów na stałe przerwano leczenie tocilizumabem. W okresie kontrolowanego badania z podwójnie zaślepioną próbą, częstość występowania zwiększonego stężenia bilirubiny pośredniej powyżej górnej granicy normy, ocenionej podczas rutynowego monitorowania parametrów laboratoryjnych wynosiła 6,2% u pacjentów otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z LMPCh. Całkowita częstość występowania zwiększenia stężenia bilirubiny pośredniej >1-2 x GGN wynosiła 5,8%, natomiast u 0,4% pacjentów odnotowano zwiększenie stężenia bilirubiny pośredniej >2 x GGN. W trakcie kontrolowanych badań klinicznych z podwójnie zaślepioną próbą i w trakcie długookresowego leczenia sposób oraz częstość występowania zwiększonej aktywności AlAT/AspAT były zgodne z danymi, które zgłoszono w trwających 6 m-cy kontrolowanych badaniach klinicznych. W trwających 6 m-cy kontrolowanych badań klinicznych często zgłaszano zwiększenie wartości parametrów gospodarki lipidowej obejmujące: stężenie cholesterolu całkowitego, triglicerydów, cholesterolu LDL i/lub cholesterolu HDL. Na podstawie rutynowego monitorowania laboratoryjnego u ok. 24% pacjentów otrzymującyh tocilizumab w badaniach klinicznych obserwowano utrzymujące się zwiększenie wartości cholesterolu całkowitego ł6,2 mmol/l, a u 15% pacjentów obserwowano utrzymujące się zwiększenie wartości LDL ł4,1 mmol/l. Zwiększone stężenia parametrów lipidowych ulegały normalizacji po wdrożeniu leczenia obniżającego stężenia lipidów.
W trakcie kontrolowanych badań klinicznych z podwójnie zaślepioną próbą i w trakcie długookresowego leczenia, sposób oraz częstość występowania zwiększonych wartości parametrów lipidowych była zgodna z danymi uzyskanymi w trwających 6 m-cy kontrolowanych badaniach klinicznych. Dane kliniczne są niewystarczające do oceny potencjalnej częstości występowania nowotworów złośliwych w następstwie ekspozycji na tocilizumab. Trwają długoterminowe badania oceniające bezpieczeństwo tocilizumabu. Rzadko zgłaszano przypadki występowania zespołu Stevens-Johnsona po dopuszczeniu tocilizumabu do obrotu. Podczas leczenia tocilizumabem mogą powstawać przeciwciała przeciwko tocilizumabowi. Można zaobserwować związek pomiędzy rozwojem przeciwciał a odpowiedzią kliniczną lub zdarzeniami niepożądanymi.PrzedawkowanieDostępne dane dotyczące przedawkowania tocilizumabu są ograniczone. Zgłoszono 1 zdarzenie przypadkowego przedawkowania, w którym chory ze szpiczakiem mnogim otrzymał dożylnie pojedynczą dawkę w wysokości 40 mg/kg mc. Nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych. U zdrowych ochotników, którzy otrzymali pojedynczą dawkę w wysokości do 28 mg/kg mc. nie zaobserwowano ciężkich działań niepożądanych, aczkolwiek wystąpiła neutropenia wymagająca zmniejszenia dawki leczniczej.DziałanieTocilizumab wiąże się swoiście z receptorami IL-6, zarówno rozpuszczalnymi, jak i związanymi z błonami komórkowymi (sIL-6R i mIL-6R). Wykazano, że tocilizumab hamuje przekazywanie sygnału szlakiem pośredniczonym przez sIL-6R i mIL-6R. IL-6 jest plejotropową cytokiną prozapalną produkowaną przez wiele różnych komórek, w tym limfocyty T i B, monocyty i fibroblasty. IL-6 bierze udział w różnorodnych procesach fizjologicznych, takich jak aktywacja limfocytów T, indukcja wydzielania immunoglobulin, indukcja wytwarzania białek ostrej fazy w wątrobie i stymulacja hematopoezy. IL-6 odgrywa również rolę w patogenezie chorób, w tym chorób zapalnych, osteoporozy i chorób nowotworowych.Skład1 wstrzyk. zawiera 162 mg tocilizumabu w 0,9 ml. Tocilizumab jest rekombinowanym humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym podklasy immunoglobuliny G1 (IgG1), skierowanym przeciwko ludzkim rozpuszczalnym, jak i związanym z błonami komórkowymi receptorom interleukiny 6 (IL-6), wytwarzanym w komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO) z zastosowaniem technologii rekombinacji DNA.
Rx-z
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Upośledza !Produkt leczniczy, który może wpływać upośledzająco na sprawność psychofizyczną; jeżeli przepisana dawka i droga podania wskazują, że w okresie stosowania może pojawić się wyraźne upośledzenie sprawności psychomotorycznej, to należy udzielić pacjentowi wskazówek co do zachowania szczególnej ostrożności w zakresie prowadzenia pojazdów lub obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu bądź uprzedzić o konieczności czasowego zaniechania takich czynności.
Produkt leczniczy podlega dodatkowemu monitorowaniuPacjentów i pracowników opieki zdrowotnej szczególnie zachęca się do zgłaszania wszelkich działań niepożądanych leków oznaczonych symbolem czarnego trójkąta tak, by możliwa była efektywna analiza wszystkich nowych informacji.
Komentarze
[ z 0]