WskazaniaProdukt leczniczy jest wskazany do stosowania w długotrwałym leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego (TNP) u pacjentów dorosłych z klasą czynnościową II-III wg klasyfikacji WHO, w terapii skojarzonej u pacjentów, u których występują objawy niepoddające się leczeniu antagonistami receptorów endotelinowych (ang. ERA) i/lub inhibitorami fosfodiesterazy typu 5 (PDE-5) lub w monoterapii u pacjentów, którzy nie kwalifikują się do stosowania u nich tych leków. Wykazano skuteczność w populacji z TNP, w tym TNP idiopatycznym i dziedzicznym, TNP związanym z chorobami tkanki łącznej oraz TNP związanym ze skorygowanymi wrodzonymi prostymi wadami serca.DawkowanieLeczenie powinno być rozpoczynane i monitorowane przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu TNP. Indywidualne dobieranie dawki. U każdego pacjenta należy indywidualnie dobrać dawkę do największej tolerowanej dawki, która może wynosić od 200 µg podawanych 2x/dobę do 1 600 mikrogramów podawanych dwa razy na dobę (indywidualna dawka podtrzymująca). Zalecana dawka początkowa wynosi 200 µg podawana 2x/dobę, w odstępie ok. 12 h. Dawka jest zwiększana w przyrostach o 200 µg podawanych 2x/dobę, zwykle w odstępach tyg. Na początku leczenia i przy każdym zwiększeniu dawki zaleca się przyjmowanie pierwszej dawki wieczorem. Podczas zwiększania dawki mogą wystąpić niektóre działania niepożądane, odzwierciedlające mechanizm działania produktu (takie jak ból głowy, biegunka, nudności i wymioty, ból szczęki, ból mięśni, ból w kończynach, ból stawów i nagłe zaczerwienienie twarzy). Zwykle są one przemijające i można je ograniczyć stosując leczenie objawowe. Jednak jeśli dawka pacjenta została zwiększona do dawki, której pacjent nie może tolerować, dawkę należy zmniejszyć do poprzedniej tolerowanej wielkości dawki. U pacjentów, u których ograniczenie zwiększania dawki było spowodowane innymi przyczynami niż wystąpienie reakcji niepożądanych, odzwierciedlających mechanizm działania produktu leczniczego Uptravi, można rozważyć podjęcie drugiej próby zwiększania dawki do największej dawki indywidualnie tolerowanej aż do maks. dawki 1 600 µg 2x/dobę. Indywidualna dawka podtrzymująca. Należy utrzymać największą tolerowaną dawkę stosowaną w okresie dobierania dawki. Jeśli w miarę upływu czasu leczenie przestaje być tolerowane przez pacjenta, należy rozważyć zastosowanie leczenia objawowego i/lub zmniejszenie dawki do poprzedniej tolerowanej dawki. Przerwanie leczenia i odstawienie leku. Jeśli dawka produktu leczniczego została pominięta, pacjent powinien przyjąć ją jak najszybciej. Nie przyjmować pominiętej dawki, jeśli kolejna planowa dawka ma być przyjęta w ciągu 6 h. Jeśli pominięto przyjmowanie dawki przez 3 dni lub dłużej, należy ponownie rozpocząć podawanie produktu leczniczego w mniejszej dawce, a następnie ją zwiększyć. Istnieje ograniczone doświadczenie w zakresie nagłego przerwania przyjmowania produktu u pacjentów z TNP. Nie obserwowano ostrego efektu „z odbicia”. Niemniej, jeśli zostanie podjęta decyzja o przerwaniu przyjmowania produktu, należy to robić stopniowo podczas wprowadzania alternatywnego leku. Pacjenci w podeszłym wieku (ł 65 lat). Nie jest konieczne dostosowanie dawki u osób w podeszłym wieku. Doświadczenie kliniczne u pacjentów powyżej 75 lat jest ograniczone, dlatego w tej populacji należy zachować ostrożność podczas stosowania leku. Zaburzenia czynności wątroby. Produktu leczniczego nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (grupa C w skali Child-Pugha). W przypadku pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (grupa B w skali Child-Pugha), dawka początkowa produktu powinna wynosić 200 µg raz/dobę, i powinna być zwiększana w tyg. odstępach o 200 µg podawana raz/dobę aż do wystąpienia działań niepożądanych, odzwierciedlających mechanizm działania seleksypagu, które nie mogą być tolerowane lub ograniczone za pomocą leczenia. Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (grupa A w skali Child-Pugha). Zaburzenia czynności nerek. Nie jest konieczna zmiana dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Nie jest konieczna zmiana dawki początkowej u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (szacunkowa wielkość filtracji kłębuszkowej (ang. eGFR) <30 ml/min/1,73 m2); dobieranie dawki należy u tych pacjentów przeprowadzać ostrożnie. Dzieci i młodzież (<18 lat). Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu u dzieci poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych. Nie zaleca się stosowania seleksypagu u dzieci i młodzieży. Badania na zwierzętach wykazały zwiększone ryzyko wgłobienia, ale kliniczne znaczenie tych informacji nie jest znane.UwagiTabl. należy przyjmować doustnie rano i wieczorem. Aby poprawić tolerancję, zaleca się przyjmowanie produktu leczniczego z pokarmem, a 1-szą zwiększoną dawkę na początku każdej fazy przyjmowania większej dawki, należy przyjąć wieczorem. Tabl. nie wolno dzielić, kruszyć ani żuć. Należy je połknąć i popić wodą. Pacjentom z zaburzeniami wzroku lub niewidomym należy polecić zapewnienie pomocy innej osoby podczas przyjmowania produktu podczas okresu dobierania dawki.PrzeciwwskazaniaNadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Ciężka choroba wieńcowa lub niestabilna dławica piersiowa. Zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 m-cy. Niewyrównana niewydolność krążenia, jeśli pacjent nie jest pod ścisłą obserwacją lekarza. Ciężkie arytmie. Zdarzenia mózgowo-naczyniowe (np. przemijający napad niedokrwienny, udar) w ciągu ostatnich 3 m-cy. Wrodzone lub nabyte wady zastawkowe z klinicznie istotnymi zaburzeniami czynności serca nie związanymi z nadciśnieniem płucnym.Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościProdukt leczniczy ma własności rozszerzające naczynia krwionośne, co może powodować zmniejszenie ciśnienia krwi. Przed przepisaniem produktui, lekarze powinni dokładnie rozważyć, czy działanie rozszerzające naczynia krwionośne może wywierać niekorzystny wpływ u pacjentów z określonymi współistniejącymi chorobami (np. pacjenci przyjmujący leki przeciwnadciśnieniowe lub z niedociśnieniem spoczynkowym, hipowolemią, ciężkim zwężeniem drogi odpływu lewej komory lub dysfunkcją autonomiczną). Obserwowano nadczynność tarczycy u pacjentów przyjmujących produkt. Zaleca się przeprowadzanie badań czynnościowych tarczycy jako wskazanie kliniczne w przypadku obecności objawów podmiotowych lub przedmiotowych nadczynności tarczycy. Zgłaszano przypadki obrzęku płucnego podczas podawania leków rozszerzających naczynia (przede wszystkim prostacyklin) pacjentom z zarostową chorobą żył płucnych. Dlatego też w przypadku wystąpienia objawów obrzęku płucnego podczas podawania produktu chorym z TNP, należy uwzględnić możliwość wystąpienia zarostowej choroby żył płucnych. Jeśli zostanie to potwierdzone, należy przerwać leczenie produktem. Doświadczenie kliniczne w zakresie stosowania seleksypagu u pacjentów powyżej 75 lat jest ograniczone, dlatego w tej populacji należy zachować ostrożność podczas stosowania leku. Brak doświadczenia klinicznego w zakresie stosowania seleksypagu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (grupa C w skali Child-Pugha), dlatego produktu nie należy stosować u tych pacjentów. Ekspozycja na seleksypag i jego czynne metabolity jest zwiększona u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (grupa B w skali Child-Pugha). U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby produkt należy podawać raz/dobę. Należy zachować ostrożność podczas dobierania dawki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (eGFR <30 ml/min/1,73 m2). Nie ma doświadczenia w stosowaniu produktu u pacjentów dializowanych, dlatego nie należy stosować produktu u tych pacjentów. Podczas stosowania seleksypagu kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji. Produkt wywiera niewielki wpływ na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas rozważania zdolności pacjenta do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn należy uwzględnić jego stan kliniczny i profil reakcji na seleksypag (np. bóle głowy, niedociśnienie).InterakcjeSeleksypag jest hydrolizowany do czynnego metabolitu przez wątrobową karboksylesterazę 1 (CES1). Zarówno seleksypag, jak i jego czynny metabolit podlegają metabolizmowi utleniającemu przez CYP2C8 i CYP3A4. Glukuronidacja czynnego metabolitu jest katalizowana przez UGT1A3 i UGT2B7. Seleksypag i jego czynny metabolit są substratami OATP1B1 i OATP1B3. Seleksypag jest słabym substratem pompy wypływu P-gp. Czynny metabolit jest słabym substratem białka oporności raka piersi (ang. BCRP). Farmakokinetyka seleksypagu i jego czynnego metabolitu nie ulega zmianie pod wpływem warfaryny. Nie badano wpływu inhibitor ów CYP2C8 (gemfibrozyl), inhibitorów UGT1A3 i UGT2B7 (kwas walproinowy, probenecyd i flukonazol), leków indukujących CYP2C8 (ryfampicyna, ryfapentyna) lub leków indukujących UGT1A3 i UGT2B7 (ryfampicyna) na ekspozycję na seleksypag i jego czynne metabolity. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas podawania tych produktów leczniczych jednocześnie z produktem. Nie można wykluczyć potencjalnych interakcji farmakokinetycznych z silnymi inhibitorami lub lekami indukującymi te enzymy. W obecności podawanego 2x/dobę 400/100 mg lopinawiru/rytonawiru, silnego inhibitora CYP3A4, ekspozycja na seleksypag wzrastała w przybliżeniu 2-krotnie, natomiast ekspozycja na czynny metabolit seleksypagu pozostawała nie zmieniona. Biorąc pod uwagę 37-krotnie większą moc czynnego metabolitu, to działanie nie ma znaczenia klinicznego. Zważywszy, że silny inhibitor CYP3A4 nie wpłynął na farmakokinetykę czynnego metabolitu, wskazując tym samym, że szlak CYP3A4 nie ma znaczenia w jego eliminacji, zatem nie należy spodziewać się wpływu leków indukujących CYP3A4 na farmakokinetykę czynnego metabolitu. W badaniu III fazy, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, prowadzonym u pacjentów z TNP, stosowanie seleksypagu w skojarzeniu zarówno z ERA, jak i inhibitorem PDE-5 powodowało zmniejszenie o 30% ekspozycji na czynny metabolit. W obecności podawanego 2x/dobę 400/100 mg lopinawiru/rytonawiru, silnego inhibitora OATP (OATP1B1 i OATP1B3) i P-gp , ekspozycja na seleksypag wzrastała w przybliżeniu 2-krotnie, natomiast ekspozycja na czynny metabolit seleksypagu pozostawała nie zmieniona. Biorąc pod uwagę, że działanie farmakologiczne jest powodowane głównie przez czynny metabolit, to działanie nie ma znaczenia klinicznego. Seleksypag i jego czynny metabolit nie hamują izoenzymów cytochromu P450 w stężeniach klinicznie istotnych. Seleksypag i jego czynny metabolit nie hamują białek transportowych. Nie przewiduje się, aby seleksypag i jego czynny metabolit indukowały izoenzymy cytochromu P450 w wątrobie i nerkach w stężeniach klinicznie istotnych. Dane in vitro wskazują, że seleksypag może indukować zarówno CYP3A4, jak i CYP2C9 w jelitach. Seleksypag jest inhibitorem agregacji płytek in vitro. W badaniu III fazy, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, prowadzonym u pacjentów z TNP, nie stwierdzono zwiększonego ryzyka krwawienia w grupie otrzymującej seleksypag w porównaniu do grupy otrzymującej placebo, w tym u pacjentów otrzymujących seleksypag z lekami przeciwzakrzepowymi (takimi jak heparyna, leki przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny) lub inhibitorami agregacji płytek. W badaniu prowadzonym z udziałem zdrowych ochotników seleksypag (400 µg podawanych 2x/dobę) nie zmieniał ekspozycji na S-warfarynę (substratu CYP2C9) lub R-warfaryny (substratu CYP3A4) po podaniu pojedynczej dawki warfaryny wynoszącej 20 mg. Seleksypag nie wpływał na działanie farmakodynamiczne warfaryny na międzynarodowy współczynnik znormalizowany (ang. INR). Nie prowadzono specyficznych badań interakcji z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi. Ponieważ seleksypag nie wywierał wpływu na ekspozycję R-warfaryny (substrat CYP3A4) ani na S-warfaryny (substrat CYP2C9), nie przewiduje się zmniejszenia skuteczności hormonalnych środków antykoncepcyjnych.Ciąża i laktacjaKobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas stosowania seleksypagu. Brak danych dotyczących stosowania produktu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję. Seleksypag i jego główny metabolit, w przypadku gatunków zwierząt badanych podczas badań szkodliwego wpływu na rozród, wykazywały od 20 do 80-krotnie mniejsze potencjalne działanie na receptory prostacyklin (IP) in vitro w porównaniu do ludzi. Dlatego też marginesy bezpieczeństwa dla potencjalnych działań przebiegających za pośrednictwem receptorów IP na układ rozrodczy są odpowiednio mniejsze w porównaniu do działań nie związanych z IP. Nie zaleca się stosowania produktu w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym nie stosujących skutecznej metody antykoncepcji. Nie wiadomo, czy seleksypag lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. U szczurów seleksypag i jego metabolity przenikają do mleka samic.Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Nie należy stosować produktu Uptravi podczas karmienia piersią. Brak dostępnych danych klinicznych. U szczurów seleksypag w dużych dawkach powodował przemijające zaburzenia cykli estralnych, które nie wpływały na płodność. Znaczenie dla ludzi nie jest znane.Działania niepożądaneDo najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należą ból głowy, biegunka, nudności i wymioty, ból szczęki, ból mięśni, ból w kończynach, ból stawów i nagłe zaczerwienienia twarzy. Te reakcje występują częściej podczas fazy dobierania dawki. Większość tych działań niepożądanych ma łagodne lub umiarkowane nasilenie. Bezpieczeństwo stosowania seleksypagu oceniano w długoterminowym badaniu III fazy, prowadzonym z grupą kontrolną otrzymującą placebo przeprowadzonym u 1 156 pacjentów z objawowym TNP. W przypadku pacjentów otrzymujących seleksypag średni czas trwania leczenia wynosił 76,4 tyg. (mediana 70,7 tyg.) w porównaniu do 71,2 tyg. (mediana 63,7 tygodnia) w przypadku pacjentów otrzymujących placebo. Ekspozycja na seleksypag wynosiła maks. 4,2 roku. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (często) niedokrwistość, zmniejszenie hemoglobiny. Zaburzenia endokrynologiczne: (często) nadczynność tarczycy, zmniejszenie stężenia hormonu tyreotropowego. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (często) zmniejszone łaknienie, zmniejszenie mc. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) ból głowy. Zaburzenia serca: (bardzo często) tachykardia zatokowa. Zaburzenia naczyniowe: (bardzo często) nagłe zaczerwienienie twarzy; (często) niedociśnienie. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (bardzo często) zapalenie jamy nosowo-gardłowej (pochodzenia nie zakaźnego); (często) niedrożność nosa. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) biegunka, wymioty, nudności; (często) ból brzucha. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) wysypka, pokrzywka, rumień. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (bardzo często) ból szczęk, ból mięśni, ból stawów, ból w kończynach. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (często) ból. Działania niepożądane związane mechanizmem działania seleksypagu obserwuje się często, szczególnie w trakcie fazy dobierania indywidualnej dawki, szczegóły patrz ChPL. Działania są zwykle przemijające i można je ograniczyć stosując leczenie objawowe. 7,5% pacjentów w grupie otrzymującej seleksypag przerwało leczenie w związku z tymi działaniami niepożądanymi. Przybliżony odsetek reakcji niepożądanych, które były ciężkie wynosił 2,3%w grupie otrzymującej seleksypag i 0,5% w grupie placebo. W praktyce klinicznej obserwowano, że objawy ze strony przewodu pokarmowego można łagodzić lekami przeciwbiegunkowymi, przeciwwymiotnymi i przeciw nudnościom i/lub lekami łagodzącymi zaburzenia żołądkowo-jelitowe. Działania niepożądane związane z bólem często leczono lekami przeciwbólowymi (np. paracetamol). W badaniu III fazy, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, prowadzonym u pacjentów z TNP, średnie bezwzględne zmiany stężenia hemoglobiny podczas regularnych wizyt porównywane do pomiaru początkowego wynosiły od -0,34 do -0,02 g/dl w grupie otrzymującej seleksypag w porównaniu do od -0,05 do 0,25 g/dl w grupie placebo. Zmniejszenie stężenia hemoglobiny w odniesieniu do pomiaru początkowego do poniżej 10 g/dl obserwowano u 8,6% pacjentów leczonych seleksypagiem i u 5,0% pacjentów otrzymujących placebo. W badaniu III fazy, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, prowadzonym u pacjentów z TNP, nadczynność tarczycy obserwowano u 1,6% pacjentów w grupie otrzymującej seleksypag w porównaniu do braku przypadków w grupie placebo. Zmniejszenie (maks. do -0,3 MU/l od mediany pomiaru początkowego wynoszącej 2,5 MU/l) w zakresie mediany hormonu tyreotropowego obserwowano podczas większości wizyt u pacjentów z grupy seleksypagu. W grupie pacjentów otrzymujących placebo obserwowano niewielką zmianę w zakresie mediany wartości. W żadnej z grup nie obserwowano średnich zmian w zakresie trójjodotyroniny lub tyroksyny. W badaniu III fazy, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, prowadzonym u pacjentów z TNP, obserwowano przemijające zwiększenie średniej częstości akcji serca o 3-4 uderzenia w okresie 2-4 h po podaniu dawki. Badania EKG wykazały tachykardię zatokową u 11,3% pacjentów w grupie otrzymującej seleksypag w porównaniu do 8,8% w grupie placebo.PrzedawkowanieZgłaszano pojedyncze przypadki przedawkowania maks. do 3 200 µg. Jedynymi zgłaszanymi następstwami były łagodne, przemijające nudności. W przypadku przedawkowania należy stosować odpowiednie leczenie podtrzymujące. Jest bardzo mało prawdopodobne, aby dializa była skuteczna, ponieważ seleksypag i jego czynny metabolit w znacznym stopniu wiążą się z białkami osocza.DziałanieSeleksypag jest selektywnym agonistą receptorów IP różniącym się od prostacykliny i jej analogów. Seleksypag jest hydrolizowany przez CES1 przekształcając się do swojego czynnego metabolitu, który działa około 37-krotnie silniej niż seleksypag. Selekspag i czynny metabolit wykazują duże powinowactwo do agonistów receptorów IP, o dużej wybiórczości do receptorów IP w porównaniu do innych receptorów prostanoidów (EP1–EP4, DP, FP i TP). Wybiórczość wobec EP1, EP3, FP i TP ma znaczenie, ponieważ są to dobrze opisane receptory skurczowe w przewodzie pokarmowym i naczyniach krwionośnych. Wybiórczość względem EP2, EP4 i DP1 ma znaczenie ponieważ te receptory pośredniczą w działaniu hamującym na układ odpornościowy.Skład1 tabl. powl. zawiera 200 µg, 400 µg, 600 µg, 800 µg, 1000 µg, 1200 µg, 1400 µg lub 1600 µg seleksypagu.
Rx-z
LaktacjaLek może przenikać do mleka kobiet karmiących piersią.
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria DIstnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód, ale w pewnych sytuacjach klinicznych potencjalne korzyści z jego zastosowania przewyższają ryzyko (np. w stanach zagrażających życiu lub chorobach, w których inne, bezpieczne leki nie mogą być zastosowane lub są nieskuteczne).
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria DIstnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód, ale w pewnych sytuacjach klinicznych potencjalne korzyści z jego zastosowania przewyższają ryzyko (np. w stanach zagrażających życiu lub chorobach, w których inne, bezpieczne leki nie mogą być zastosowane lub są nieskuteczne).
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria DIstnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód, ale w pewnych sytuacjach klinicznych potencjalne korzyści z jego zastosowania przewyższają ryzyko (np. w stanach zagrażających życiu lub chorobach, w których inne, bezpieczne leki nie mogą być zastosowane lub są nieskuteczne).
Upośledza !Produkt leczniczy, który może wpływać upośledzająco na sprawność psychofizyczną; jeżeli przepisana dawka i droga podania wskazują, że w okresie stosowania może pojawić się wyraźne upośledzenie sprawności psychomotorycznej, to należy udzielić pacjentowi wskazówek co do zachowania szczególnej ostrożności w zakresie prowadzenia pojazdów lub obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu bądź uprzedzić o konieczności czasowego zaniechania takich czynności.
Produkt leczniczy podlega dodatkowemu monitorowaniuPacjentów i pracowników opieki zdrowotnej szczególnie zachęca się do zgłaszania wszelkich działań niepożądanych leków oznaczonych symbolem czarnego trójkąta tak, by możliwa była efektywna analiza wszystkich nowych informacji.
Komentarze
[ z 0]