WskazaniaProdukt leczniczy w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem wskazany jest w leczeniu pacjentów z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim, którzy nie kwalifikują się do chemioterapii dużymi dawkami cytostatyków w połączeniu z przeszczepieniem szpiku kostnego. Produkt jest wskazany jako monoterapia do leczenia pacjentów z progresją szpiczaka mnogiego, którzy wcześniej otrzymali co najmniej jeden program leczenia oraz u których zastosowano już transplantację szpiku lub nie kwalifikują się do takiego leczenia.DawkowanieDawkowanie w monoterapii. Zalecana początkowa dawka bortezomibu wynosi 1,3 mg/m2 pc, 2x/tydz., przez 2 tyg. (w dniach 1., 4., 8. i 11.), a następnie 10-dniowa przerwa (12-21. dnia). Opisany 3-tyg. okres jest uważany za jeden cykl leczenia. Pomiędzy kolejnymi dawkami produktu powinny upłynąć co najmniej 72 h. Zaleca się by pacjenci, u których potwierdzono wystąpienie remisji całkowitej otrzymali jeszcze 2 dodatkowe cykle leczenia produktem. Ponadto, zaleca się by pacjenci odpowiadający na leczenie, u których nie stwierdzono całkowitej remisji otrzymali w sumie 8 cykli leczenia produktem. Obecnie istnieją ograniczone dane dotyczące wznowienia leczenia produktem. Dostosowanie dawek podczas leczenia i powtórnego rozpoczęcia leczenia w monoterapii. Leczenie produktem należy przerwać na początku jakiegokolwiek toksycznego działania niehematologicznego 3. stopnia lub na początku jakiegokolwiek toksycznego działania na układ krwiotwórczy 4. stopnia. Nie dotyczy to neuropatii, którą opisano poniżej. Po ustąpieniu działań toksycznych leczenie produktem można ponownie rozpocząć w dawce o 25% niższej (dawka 1,3 mg/m2 pc. zmniejszona do 1,0 mg/m2 pc.; dawka 1,0 mg/m2 pc. zmniejszona do 0,7 mg/m2 pc.). Jeżeli objawy toksyczności nie ustąpią lub dojdzie do ich powrotu po podaniu najmniejszej dawki produktu, należy rozważyć zakończenie stosowania produktu, chyba że korzyści z leczenia wyraźnie przeważą nad ryzykiem. Ból neuropatyczny i/lub obwodowa neuropatia. Pacjenci, u których przed rozpoczęciem leczenia występowała ciężka neuropatia, mogą być leczeni produktem tylko po dokładnym oszacowaniu ryzyka względem korzyści wynikających z leczenia. Zalecane modyfikacje dawkowania u pacjentów z neuropatią związaną z przyjmowaniem bortezomibu: stopnia 1. (parestezje, osłabienie i/lub zniesienie odruchów) bez występowania bólu lub utraty funkcji - brak. Stopnia 1. z bólem lub stopnia 2. (z zaburzeniami funkcji, ale nieutrudniający codziennej aktywności) - redukcja dawki do 1,0 mg/m2 pc. Stopnia 2. z bólem lub stopnia 3. (z utrudnieniami w codziennej aktywności) - należy przerwać leczenie produktem do momentu ustąpienia objawów toksycznych. Po ustąpieniu objawów działania toksycznego leczenie produktem należy rozpocząć ponownie w zredukowanej do 0,7 mg/m2 pc. dawce, zmieniając jednocześnie schemat leczenia na raz w tygodniu. Stopnia 4. (neuropatia czuciowa, która zaburza funkcjonowanie lub neuropatia ruchowa zagrażająca życiu lub prowadząca do porażenia) i/lub ciężka neuropatia autonomicznego układu nerwowego - należy odstawić produkt. Zaburzenia czynności wątroby. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest wymagane dostosowywanie dawki i powinni otrzymywać zalecaną dawkę. Pacjentom z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby produkt należy zacząć podawać w zmniejszonej dawce 0,7 mg/m2 pc. we wstrzyk. podczas pierwszego cyklu terapii. Następnie w zależności od tolerancji pacjenta należy rozważyć zwiększenie dawki do 1,0 mg/m2 pc., lub dalsze zmniejszenie dawki do 0,5 mg/m2 pc. Zaburzenia czynności nerek. U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeń czynności nerek (ClCr >20 ml/min./1,73 m2 pc) farmakokinetyka bortezomibu jest niezmieniona; dlatego nie ma potrzeby dostosowywania dawki u tych pacjentów. Nie wiadomo, czy farmakokinetyka bortezomibu jest zmieniona u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, niedializowanych (ClCr <20 ml/min/1,73 m2 pc). Ponieważ dializa może zmniejszać stężenie bortezomibu, produkt powinien być podawany po zabiegu dializy. Pacjenci w podeszłym wieku. Brak danych sugerujących konieczność dostosowywania dawki produktu u pacjentów powyżej 65 rż. Dzieci i młodzież. Brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu u dzieci i młodzieży poniżej 18. rż. Dawkowanie w terapii skojarzonej. Bortezomib jest podawany w skojarzeniu ze stosowanymi doustnie melfalanem i prednizonem przez dziewięć 6-tygodniowych cykli terapeutycznych, według zaleceń. W trakcie cykli 1-4 produkt podaje się 2x w tyg. (dni: 1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. i 32.). W trakcie cykli 5-9 produkt podaje się 1x w tyg. (dni: 1., 8., 22. i 29.). Zarówno melfalan, jak i prednizon powinny być podane doustnie w dniach 1., 2., 3. i 4. pierwszego tyg. w każdym cyklu. Dostosowanie dawki podczas terapii oraz powtórne rozpoczęcie terapii skojarzonej. Przed rozpoczęciem nowego cyklu terapeutycznego: liczba płytek krwi powinna wynosić ł70x109/l, a bezwzględna liczba neutrofili powinna wynosić ł1,0x109/l. Toksyczność niehematologiczna nie powinna przekraczać stopnia 1. lub powinna osiągnąć stopień wyjściowy. Modyfikacje dawkowania podczas kolejnych cykli: toksyczność hematologiczna w trakcie cyklu: jeżeli w poprzednim cyklu obserwowano wydłużoną w czasie neutropenię stopnia 4., małopłytkowość lub małopłytkowość, której towarzyszyło krwawienie - w kolejnym cyklu należy rozważyć zmniejszenie dawki melfalanu o 25%. Jeżeli liczba płytek krwi w badaniu morfologicznym wynosi Ł30x109/l lub bezwzględna liczba neutrofili wynosi Ł0,75x109/l w dniu podania dawki produktu (innym niż dzień 1.) - należy wstrzymać terapię produktem. Jeżeli kilka dawek produktu w cyklu zostanie wstrzymanych (ł3 dawek przy schemacie stosowania leku 2x w tyg. lub . 2 dawki przy schemacie stosowania leku 1x w tyg.) - dawkę produktu należy zmniejszyć o 1 poziom dawkowania (z 1,3 mg/m2 pc. na 1 mg/m2 pc. lub z 1 mg/m2 pc. na 0,7 mg/m2 pc.). Stopie. toksyczności niehematologicznej ł3 - terapię produktem należy wstrzymać do czasu, aż objawy toksyczności osłabną do stopnia 1. lub osiągną stopień wyjściowy. Następnie produkt można ponownie zacząć podawać ze zmniejszeniem dawki o jeden poziom dawkowania (z 1,3 mg/m2 pc. na 1 mg/m2 pc. lub z 1 mg/m2 pc. na 0,7 mg/m2 pc.). W przypadku nerwobóli i/lub neuropatii obwodowej związanej/związanych z podawaniem produktu należy utrzymać i/lub zmodyfikować dawkowanie produktu. Szczegółowe dane dotyczące dawkowania patrz ChPL.UwagiRozcieńczony roztwór należy podawać w postaci dożylnego wstrzyknięcia w formie bolusa, trwającego od 3 do 5 sek., do żył obwodowych lub przez centralny dostęp żylny, po którym wkłucie powinno zostać przepłukane roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%).PrzeciwwskazaniaNadwrażliwość na bortezomib, boron lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Ostra rozlana naciekowa choroba płuc i osierdzia.Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościPodczas leczenia produktem bardzo często występują objawy toksyczności ze strony przewodu pokarmowego w tym: nudności, biegunka, wymioty i zaparcia. Obserwowano niezbyt częste przypadki niedrożności jelit; z tego względu pacjenci z zaparciami powinni być uważnie monitorowani. Bardzo często leczeniu produktem towarzyszy toksyczność hematologiczna (małopłytkowość neutropenia i niedokrwistość). Najczęstszym działaniem toksycznym hematologicznym jest przemijająca małopłytkowość. Liczba płytek krwi była najmniejsza w 11. dniu każdego cyklu leczenia produktem. Nie stwierdzono oznak skumulowanej małopłytkowości, włączając w to również obserwacje w trakcie II, przedłużonej fazy badania. Najmniejsze stwierdzane liczby płytek krwi wynosiły średnio 40% wartości początkowej. U pacjentów z zaawansowanym szpiczakiem mnogim nasilenie małopłytkowości było związane z liczbą płytek krwi występującą przed leczeniem: jeżeli początkowe wartości były mniejsze niż 75 000/ul, u 90% spośród 21 pacjentów podczas badania stwierdzano liczbę płytek krwi <25 000/ul, w tym u 14% pacjentów liczba płytek krwi była poniżej 10 000/ul. Natomiast, gdy początkowe wartości liczby płytek krwi były większe niż 75 000/ul, tylko u 14% spośród 309 pacjentów stwierdzono w trakcie badania liczbę płytek krwi <25x109/l. Liczba płytek krwi powinna być sprawdzana przed każdym podaniem produktu. Należy wstrzymać leczenie produktem w przypadku zmniejszenia liczby płytek krwi poniżej 25 000/ul, jak również w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem, jeśli liczba płytek krwi wynosi <30 000/ul. Może zostać ono wznowione z zastosowaniem zredukowanych dawek produktu po zwiększeniu liczby płytek krwi. Należy starannie oszacować stosunek korzyści do ryzyka, szczególnie u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką małopłytkowością i czynnikami ryzyka wystąpienia krwawienia. Z tego powodu, podczas leczenia produktem należy często wykonywać pełną morfologię krwi, w tym liczbę płytek krwi. Bardzo często leczenie produktem wiąże się z występowaniem neuropatii obwodowej, głównie czuciowej. Obserwowano też przypadki występowania ciężkiej neuropatii ruchowej z towarzyszącą jej lub nie, obwodową neuropatią czuciową. Zapadalność na neuropatię obwodową zwiększa się już po krótkim okresie stosowania leku, a jej największe nasilenie obserwowano w piątym cyklu leczenia. Pacjentów należy uważnie obserwować w kierunku następujących objawów neuropatii: uczucie pieczenia, hiperestezja, hipoestezja, parestezja, uczucie dyskomfortu, ból neuropatyczny lub osłabienie. Pacjenci, u których stwierdza się wystąpienie nowych objawów lub pogorszenie przebiegu już istniejącej neuropatii obwodowej powinni zostać poddani badaniu neurologicznemu. Może być wymagana zmiana dawki i schematu leczenia produktem. Istnieją różne metody leczenia neuropatii, w tym leczenie objawowe. Poprawę lub ustąpienie neuropatii obwodowej obserwowano u 51% pacjentów z neuropatią stopnia 2. i wyższego uczestniczących w badaniach klinicznych III fazy nad szpiczakiem mnogim po zastosowaniu monoterapii oraz u 71% pacjentów z neuropatią obwodową stopnia 3. lub 4. albo neuropatią prowadzącą do odstawienia leku w badaniach klinicznych fazy II. Poza neuropatią obwodową, także neuropatia autonomicznego układu nerwowego może przyczyniać się do występowania niektórych działań niepożądanych, takich jak: zależne od pozycji ciała niedociśnienie i ciężkie zaparcia z niedrożnością jelit. Dane dotyczące neuropatii autonomicznego układu nerwowego i jej wpływu na wyżej wymienione działania niepożądane są ograniczone. Drgawki zgłaszano rzadko u pacjentów, u których w wywiadzie nie stwierdzono drgawek ani padaczki. Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia pacjentów, u których występują czynniki ryzyka rozwoju drgawek. Leczeniu produktem towarzyszy często hipotonia ortostatyczna/niedociśnienie zależne od pozycji ciała. Większość działań niepożądanych obserwowana w trakcie leczenia ma nasilenie łagodne do umiarkowanego. Pacjenci, u których podczas leczenia produktem występowało niedociśnienie ortostatyczne, przed rozpoczęciem leczenia nie zgłaszali jego występowania. U większości pacjentów wymagane było leczenie niedociśnienia ortostatycznego. U nielicznych pacjentów z niedociśnieniem ortostatycznym występowały epizody omdlenia. Hipotonia ortostatyczna/niedociśnienie zależne od pozycji ciała nie były ściśle związane z wlewem produktu w bolusie. Mechanizm tego zjawiska nie jest znany, niemniej może być ono częściowo spowodowane neuropatią układu autonomicznego. Neuropatia układu autonomicznego może być związana z podawaniem bortezomibu albo bortezomib może nasilać już istniejące schorzenie, takie jak: neuropatia cukrzycowa lub amyloidowa. Należy zachować ostrożność lecząc pacjentów z omdleniami w wywiadzie otrzymujących leki mogące powodować niedociśnienie lub odwodnionych wskutek nawracających biegunek lub wymiotów. W leczeniu hipotonii ortostatycznej/niedociśnienia zależnego od pozycji ciała może być wymagane dostosowanie dawek leków przeciwnadciśnieniowych, ponowne nawodnienie, podanie mineralokortykosteroidów i/lub sympatykomimetyków. Pacjentów należy poinstruować, by zasięgnęli porady lekarza, gdy zaobserwują u siebie następujące objawy: zawroty głowy, uczucie pustki w głowie i okresowo występujące omdlenia. Zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (ang. RPLS). Raportowano o występowaniu zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii u pacjentów leczonych produktem. RPLS jest rzadkim, odwracalnym, szybko rozwijającym się stanem neurologicznym, który może dawać następujące objawy: napady drgawkowe, nadciśnienie, bóle głowy, letarg, splątanie, ślepotę i inne zaburzenia widzenia oraz zaburzenia neurologiczne. Rozpoznanie należy potwierdzić metodami obrazowania mózgu ze wskazaniem na magnetyczny rezonans jądrowy (ang. Magnetic Resonance Imaging, MRI). U osób z RPLS zaleca się odstawienie produktu. Nie zbadano bezpieczeństwa ponownego rozpoczęcia leczenia produktem u pacjentów, którzy przebyli wcześniej RPLS. Podczas leczenia bortezomibem zaobserwowano ostry rozwój lub zaostrzenie zastoinowej niewydolności serca i/lub wystąpienie zmniejszenia frakcji wyrzutowej lewej komory serca. W randomizowanym, porównawczym badaniu klinicznym III fazy z zastosowaniem monoterapii częstość występowania niewydolności serca w grupie pacjentów otrzymujących produkt była porównywalna z częstością występującą u pacjentów otrzymujących deksametazon. Zatrzymanie płynów może być czynnikiem predysponującym do wystąpienia objawów podmiotowych i przedmiotowych niewydolności serca. Pacjenci, u których występuje choroba serca lub u których są obecne czynniki ryzyka jej wystąpienia, powinni być ściśle monitorowani. W badaniach klinicznych stwierdzono pojedyncze przypadki wydłużenia odstępu QT. Nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego. Wśród pacjentów otrzymujących produkt w rzadkich przypadkach zgłaszano występowanie ostrych chorób płuc z tworzeniem się rozlanych nacieków o nieznanej etiologii, takich jak zapalenie płuc, śródmiąższowe zapalenie płuc, nacieki w płucach oraz zespół ostrej niewydolności oddechowej (ang. acute respiratory distress syndrome, ARDS). Niektóre z tych zdarzeń zakończyły się zgonem pacjentów. Zaleca się wykonanie RTG klatki piersiowej przed rozpoczęciem leczenia w celu ustalenia, czy konieczne jest wykonanie dodatkowych badań diagnostycznych i w celu określenia stanu wyjściowego do oceny potencjalnych zmian w płucach po leczeniu. W przypadku pojawienia się nowych lub nasilenia istniejących objawów ze strony układu oddechowego (np.: kaszel, duszność) należy niezwłocznie przeprowadzić ocenę diagnostyczną i wdrożyć właściwe leczenie. Należy rozważyć stosunek korzyści do ryzyka przed kontynuowaniem terapii produktem. W badaniu klinicznym, dwóch pacjentów (z dwóch) otrzymujących dużą dawkę cytarabiny (2 g/m2 pc./dobę) w ciągłym wlewie przez 24 h równocześnie z daunorubicyną i produktem z powodu nawrotu ostrej białaczki szpikowej zmarło w wyniku ARDS we wczesnym etapie terapii, a badanie zostało zakończone. Dlatego też, nie jest zalecane takie leczenie w skojarzeniu z dużą dawką cytarabiny (2 g/m2 pc./dobę) w ciągłym wlewie przez 24 h. Powikłania dotyczące nerek są częste wśród pacjentów ze szpiczakiem mnogim. Pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy uważnie obserwować. Bortezomib jest metabolizowany przy udziale enzymów wątrobowych. Całkowite narażenie na bortezomib zwiększa się u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby; tym pacjentom należy podawać zmniejszone dawki produktu i uważnie obserwować czy nie występują objawy toksyczności. U pacjentów otrzymujących wiele leków towarzyszących z powodu poważnych zaburzeń medycznych w rzadkich przypadkach obserwowano wystąpienie niewydolności wątroby. Inne obserwowane zaburzenia czynności wątroby obejmują zwiększenie stężenia enzymów wątrobowych, hiperbilirubinemię oraz zapalenie wątroby. Zmiany te mogą być odwracalne po odstawieniu bortezomibu. Ponieważ bortezomib jest produktem cytotoksycznym i może gwałtownie zabijać nowotworowe komórki plazmatyczne, mogą pojawić się powikłania w postaci zespołu rozpadu guza. Dużym ryzykiem wystąpienia zespołu rozpadu guza obarczeni są pacjenci, u których przed leczeniem masa nowotworu była duża. Pacjentów tych należy uważnie monitorować i podjąć odpowiednie środki ostrożności. Należy ściśle obserwować pacjentów, którym bortezomib podaje się w skojarzeniu z silnie działającymi inhibitorami CYP3A4. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania bortezomibu w skojarzeniu z substratami CYP3A4 lub CYP2C19 . U pacjentów przyjmujących jednocześnie doustne leki przeciwcukrzycowe należy potwierdzić prawidłowe parametry czynności wątroby i zachować ostrożność. Potencjalne reakcje związane z kompleksami immunologicznymi, takie jak reakcje typu choroby posurowiczej, zapalenie wielostawowe z towarzyszącą wysypką oraz proliferacyjne kłębuszkowe zapalenie nerek obserwowano niezbyt często. W razie pojawienia się poważnych reakcji bortezomib należy odstawić. Produkt może wywierać umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Przyjmowanie produktu może bardzo często wiązać się z wystąpieniem zmęczenia, często zawrotów głowy, niezbyt często omdleń, niedociśnienia związanego z pozycją ciała, niedociśnienia ortostatycznego lub często niewyraźnego widzenia. Dlatego pacjenci muszą zachować ostrożność podczas obsługiwania maszyn i prowadzenia pojazdów.InterakcjeBadania in vitro wskazują, że bortezomib jest słabym inhibitorem izoenzymów cytochromu P450 (CYP): 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4. Ponieważ udział CYP2D6 w metabolizmie bortezomibu jest ograniczony (7%), nie należy spodziewać się wpływu na metabolizm bortezomibu u pacjentów z fenotypem o słabym metabolizmie CYP2D6. Badanie interakcji lekowych oceniające wpływ ketokonazolu, silnego inhibitora CYP3A4, wykazało średnie zwiększenie pola pod krzywą AUC bortezomibu o 35% [CI90% (1,032 do 1,772)] w oparciu o dane od 12 pacjentów. Dlatego pacjenci powinni być ściśle obserwowani, gdy otrzymują bortezomib w połączeniu z silnym inhibitorem CYP3A4 (np.: ketokonazol, rytonawir). W badaniu interakcji lekowych oceniającym wpływ omeprazolu, będącego silnym inhibitorem CYP2C19, nie stwierdzono znamiennego wpływu na farmakokinetykę bortezomibu w oparciu o dane od 17 pacjentów. Badanie interakcji lekowych oceniające wpływ ryfampicyny, silnego induktora CYP3A4, wykazało na podstawie danych od 6 pacjentów średnie zmniejszenie AUC bortezomibu o 45%. Dlatego, że skuteczność może się zmniejszyć, nie zaleca się jednoczesnego stosowania bortezomibu z silnymi induktorami CYP3A4 (np.: ryfampicyną, karbamazepiną, fenytoiną, fenobarbitalem i zielem dziurawca (Hypericum perforatum)). W tym samym badaniu interakcji lekowych oceniano wpływ deksametazonu, słabego induktora CYP3A4. Na podstawie danych od 7 pacjentów wykazano brak istotnego wpływu na właściwości farmakokinetyczne bortezomibu. Badania interakcji lekowych oceniające wpływ oddziaływania między melfalanem i prednizonem na bortezomib wykazały 17% wzrost średniego pola powierzchni pod krzywą AUC bortezomibu, w oparciu o dane zebrane od 21 pacjentów. Wynik ten nie jest uważany za istotny klinicznie. Podczas badań klinicznych u pacjentów z cukrzycą przyjmujących doustne leki hipoglikemizujące niezbyt często i często obserwowano występowanie zarówno hipo, jak i hiperglikemii. U pacjentów przyjmujących doustne leki przeciwcukrzycowe otrzymujących leczenie produktem może być wymagana uważna obserwacja stężenia glukozy w osoczu krwi oraz dostosowanie dawek leków przeciwcukrzycowych.Ciąża i laktacjaNie przeprowadzono pełnego badania teratogennego wpływu bortezomibu. Badania niekliniczne, podczas których bortezomib był podawany ciężarnym samicom szczurów i królików w maksymalnych tolerowanych przez nie dawkach nie wykazały wpływu na rozwój zarodka/płodu. Nie przeprowadzono badań na zwierzętach w celu określenia wpływu bortezomibu na przebieg porodu i rozwój pourodzeniowy. Produktu leczniczego nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Brak danych klinicznych dotyczących ekspozycji na produkt w okresie ciąży. Pacjenci płci męskiej i żeńskiej będący w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie i do 3 m-cy po zakończeniu leczenia. Jeżeli produkt stosowany jest w okresie ciąży lub jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie przyjmowania tego produktu, powinna zostać poinformowana o potencjalnym niebezpieczeństwie dla płodu. Nie wiadomo, czy bortezomib przenika do mleka ludzkiego. Z powodu potencjalnych poważnych działań niepożądanych, które mogą wystąpić u niemowląt karmionych piersią, w trakcie leczenia produktem należy przerwać karmienie piersią. Nie przeprowadzano badań produktu dotyczących płodności.Działania niepożądaneNajczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas terapii produktem były nudności, biegunka, zaparcia, wymioty, zmęczenie, gorączka, trombocytopenia, anemia, neutropenia, obwodowa neuropatia (w tym czuciowa), ból głowy, parestezje, zmniejszenie apetytu, duszność, wysypka, półpasiec i ból mięśni. Ciężkie działania niepożądane zgłaszane niezbyt często podczas terapii produktem obejmowały niewydolność serca, zespół rozpadu guza, nadciśnienie płucne, zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS), ostre rozlane naciekowe choroby płuc oraz rzadko neuropatię autonomiczną. działania niepożądane, zaobserwowane przez badaczy w trakcie 5 nieporównawczych badań klinicznych II fazy i 1 badania III fazy porównującego stosowanie produktu i deksametazonu u 663 pacjentów z nawrotowym i opornym na leczenie szpiczakiem mnogim, spośród których 331 pacjentów otrzymywało tylko produkt, miały w opinii badaczy co najmniej możliwy lub prawdopodobny związek przyczynowy związany ze stosowaniem produktu. Baza danych dotyczących bezpieczeństwa terapii obejmowała dane pochodzące od pacjentów ze szpiczakiem mnogim lub przewlekłą białaczką limfatyczną B-komórkową (CLL). Działania niepożądane z raportów po wprowadzeniu produktu do obrotu z kategoriami częstości występowania wyliczonymi na podstawie danych dotyczących bezpieczeństwa obejmujących 2017 pacjentów z badań klinicznych (w tym pacjentów z 6 wyżej opisanych badań). Ci pacjenci byli uczestnikami badań sponsorowanych przez firmę oceniających produkt w dawce 1,3 mg/m2 pc. w monoterapii lub w skojarzeniu z deksametazonem w leczeniu szpiczaka mnogiego (1995 pacjentów) lub przewlekłej białaczki limfocytowej B-komórkowej (22 pacjentów). Działania niepożądane u pacjentów z nawracającą/oporną na leczenie postacią szpiczaka mnogiego. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (bardzo często) półpasiec (włącznie z postacią rozsianą); (często) zapalenie płuc, zapalenie oskrzeli, zapalenie zatok, zapalenie jamy nosowo-gardłowej, opryszczka zwykła; (niezbyt często) wstrząs septyczny, posocznica, opryszczkowe zapalenie opon mózgowych i mózgu, bakteriemia, pneumokokowe zapalenie płuc, odoskrzelowe zapalenie płuc, zapalenie górnych i dolnych dróg oddechowych, zakażenie związane z obecnością cewnika, infekcje opłucnej, zakażenia bakteriami Haemophilus spp., zakażenie cytomegalowirusem, grypa, mononukleoza zakaźna, ospa wietrzna, zakażenie dróg moczowych, zapalenie żołądka i jelit, zakażenia drożdżakami Candida spp., zakażenie grzybicze, neuralgia poopryszczkowa, kandydoza jamy ustnej, zapalenie powiek, zakażenie. Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy): (niezbyt często) zespół rozpadu guza. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardo często) małopłytkowość, neutropenia, niedokrwistość; (często) leukopenia, limfopenia; (niezbyt często) pancytopenia, neutropenia z gorączką, niedokrwistość hemolityczna, plamica małopłytkowa, limfadenopatia. Zaburzenia układu immunologicznego: (niezbyt często) obrzęk naczynioruchowy, nadwrażliwość, nadwrażliwość związana z kompleksami immunologicznymi, reakcje potencjalnie związane z kompleksami immunologicznymi, takie jak reakcja typu choroby posurowiczej, zapalenie wielostawowe z wysypką i proliferacyjnym zapaleniem kłębuszków nerkowych. Zaburzenia endokrynologiczne: (niezbyt często) nieprawidłowe wydzielanie hormonu antydiuretycznego (ADH). Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) zmniejszenie apetytu; (często) odwodnienie, hipokaliemia, hiperglikemia; (niezbyt często) hiperkaliemia, wyniszczenie, hiperkalcemia, hipokalcemia, hipernatremia, hiponatremia, hipoglikemia, hiperurykemia, niedobór witaminy B12, zwiększenie apetytu, hipomagnezemia, hipofosfatemia. Zaburzenia psychiczne: (często) splątanie, depresja, bezsenność, lęk; (niezbyt często) pobudzenie, majaczenie, omamy, niepokój, nagłe zmiany nastroju, zmiany stanu psychicznego, zaburzenia snu, drażliwość, dziwne sny. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) neuropatia obwodowa, obwodowa neuropatia czuciowa, parestezje, ból głowy; (często) polineuropatia, nasilenie neuropatii obwodowej, zawroty głowy (bez zaburzeń błędnikowych), zaburzenia smaku, zaburzenia czucia, niedoczulica, drżenie; (niezbyt często) encefalopatia, zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii, porażenie poprzeczne, krwotok wewnątrzczaszkowy, krwotok podpajęczynówkowy, drgawki , obwodowa neuropatia ruchowa, omdlenie, niedowład, zaburzenia uwagi, zwiększona aktywność, brak smaku, senność, migrena, zaburzenia poznawcze, mimowolne ruchy, zawroty głowy związane ze zmianą pozycji ciała, rwa kulszowa, mononeuropatia, zaburzenia mowy, zespół niespokojnych nóg; (rzadko) neuropatia autonomiczna. Zaburzenia oka: (często) niewyraźne widzenie, ból oka; (niezbyt często) krwotok w gałce ocznej, nieprawidłowe widzenie, suchość oka, zapalenie spojówek, wydzielina z oczu, światłowstręt, podrażnienie oczu, nasilone łzawienie, przekrwienie spojówek, obrzęk oka; (rzadko) opryszczka oka. Zaburzenia ucha i błędnika: (często) zawroty głowy; (niezbyt często) głuchota, szumy uszne, niedosłuch, zaburzenia słuchu. Zaburzenia serca: (niezbyt często) tamponada serca, zatrzymanie krążenia i oddechu, zatrzymanie serca, wstrząs kardiogenny, zawał mięśnia sercowego, dławica piersiowa, dławica piersiowa niestabilna, rozwój lub zaostrzenie zastoinowej niewydolności serca, niewydolność serca, hipokineza komór, obrzęk płuc i ostry obrzęk płuc, zahamowanie zatokowe, całkowity blok przedsionkowo-komorowy, częstoskurcz, częstoskurcz zatokowy, częstoskurcz nadkomorowy, zaburzenia rytmu serca, migotanie przedsionków, kołatania serca; (rzadko) wystąpienie zmniejszenia frakcji wyrzutowej lewej komory serca, zapalenie osierdzia, arytmia komorowa, częstoskurcz komorowy. Zaburzenia naczyniowe: (często) niedociśnienie, niedociśnienie ortostatyczne związane z pozycją ciała, zapalenie żył, krwiaki, nadciśnienie tętnicze; (niezbyt często) krwotok śródmózgowy, zapalenie naczyń, udar mózgowy, nadciśnienie płucne, wybroczyny, siniaki, plamica, odbarwienie żył, poszerzenie żył, krwawienie z ran, uderzenia gorąca. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (bardzo często) duszność; (często) duszność powysiłkowa, krwawienie z nosa, kaszel, wodnisty wyciek z nosa; (niezbyt często) niewydolność oddechowa, zapalenie płuc, zatorowość płucna, nadciśnienie płucne, śródmiąższowe zapalenie płuc, ostra rozlana naciekowa choroba płuc, krwawienie płucne pęcherzykowe, zatrzymanie oddychania, niedotlenienie, przekrwienie płuc, wysięk opłucnowy, astma, zasadowica oddechowa, przyspieszony oddech, sapanie, przekrwienie nosa, chrypka, zapalenie śluzówki nosa, hiperwentylacja, duszność zmuszająca do zajęcia pozycji wyprostnej (orthopnoe), ból klatki piersiowej, ból zatok, ściskanie w gardle, kaszel z odkrztuszaniem; (rzadko) zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), zatorowość obwodowa. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) wymioty, biegunka, nudności, zaparcia; (często) bóle brzucha, zapalenie jamy ustnej, niestrawność, luźne stolce, bóle w nadbrzuszu, wzdęcie z oddawaniem nadmiernej ilości gazów, rozdęcie brzucha, czkawka, owrzodzenie jamy ustnej, ból gardła i krtani, suchość w ustach; (niezbyt często) niedokrwienne zapalenie jelita grubego, ostre zapalenie trzustki, porażenna niedrożność jelit, zapalenie jelita grubego związane z przyjmowaniem antybiotyków, zapalenie jelita grubego, krwawe wymioty, biegunka krwista, krwawienie z przewodu pokarmowego, krwawienia z odbytu, zapalenie jelit, zaburzenia połykania, dyskomfort w jamie brzusznej, odbijanie ze zwracaniem treści żołądkowej lub gazu, zaburzenie motoryki żołądka i jelit, ból w jamie ustnej, odruchy wymiotne, zmiany czynności jelit, ból śledziony, zapalenie przełyku, zapalenie żołądka, choroba refluksowa żołądkowo-przełykowa, ból żołądka i jelit, krwawienie z dziąseł, ból dziąseł, przepuklina rozworu przełykowego, zespół jelita drażliwego, wybroczyny na śluzówkach jamy ustnej, nadmierne wydzielanie śliny, obłożenie języka, odbarwienie języka, trudności w oddawaniu stolca. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (niezbyt często) zapalenie wątroby, krwotok wątrobowy, hipoproteinemia, hiperbilirubinemia; (rzadko) niewydolność wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) wysypka; (często) obrzęk okołooczodołowy, pokrzywka, wysypka z towarzyszącym świądem, świąd, rumień, zwiększona potliwość, suchość skóry, wyprysk; (niezbyt często) zespół Stevens-Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka, wysypka rumieniowata, reakcje nadwrażliwości na światło, siniaki, uogólniony świąd, wysypka plamkowa, wysypka grudkowata, łuszczyca, wysypka uogólniona, obrzęk powiek, obrzęk twarzy, zapalenie skóry, łysienie, zmiany płytki paznokcia, odbarwienie skóry, atopowe zapalenie skóry, nieprawidłowa struktura włosów, potówka czerwona, nocne poty, odleżyny, rybia łuska, guzki na skórze; (rzadko) ostre neutrofilowe zapalenie skóry z gorączką (zespół Sweet’a), wysypka naczyniowa (w tym leukocytoklastyczne zapalenie naczyń). Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (bardzo często) osłabienie siły mięśniowej, bóle mięśniowo-kostne, ból kończyn, kurcze mięśni, bóle stawów, bóle kostne, ból pleców, obrzęki obwodowe; (niezbyt często) kurcze mięśniowe, drgania mięśniowe lub uczucie ciężkości, sztywność mięśni, obrzęk stawów, sztywność stawów, bóle pośladków, obrzęki, ból szczęki. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (często) zaburzenie czynności nerek, utrudnione i bolesne oddawanie moczu; (niezbyt często) ostra niewydolność nerek, niewydolność nerek, skąpomocz, kolka nerkowa, krwiomocz, białkomocz, zatrzymanie moczu, częste oddawanie moczu, utrudnione oddawanie moczu, ból w okolicy lędźwiowej, nietrzymanie moczu, nagłe parcie na mocz. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: (niezbyt często) ból jąder, zaburzenia erekcji. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) zmęczenie, gorączka; (często) astenia, osłabienie, letarg, dreszcze, złe samopoczucie, objawy grypopodobne, obrzęki obwodowe, ból w klatce piersiowej, ból, obrzęk; (niezbyt często) upadek, krwawienia z błon śluzowych, zapalenie błon śluzowych, neuralgia, zapalenie żył w miejscu wstrzyknięcia, zapalenie po wynaczynieniu, rumień w miejscu wstrzyknięcia, uczucie zimna, uczucie ucisku w klatce piersiowej, dyskomfort w klatce piersiowej, ból w pachwinie, ściskanie w klatce piersiowej. Badania diagnostyczne: (często) zmniejszenie masy ciała, zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi; (niezbyt często) zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej i aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy i amylazy we krwi, nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby, zmniejszenie liczby erytrocytów we krwi, zmniejszenie liczby leukocytów, zmniejszenie stężenia dwuwęglanów we krwi, zaburzenia rytmu serca, zwiększenie stężenia białka C-reaktywnego, zmniejszenie stężenia fosforanów we krwi, zwiększenie masy ciała. Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach: (niezbyt często) powikłania związane z zastosowaniem cewnika naczyniowego, ból wywołany wprowadzaniem cewnika naczyniowego, krwawienie wywołane wprowadzaniem cewnika naczyniowego, oparzenia. Uczynnienie wirusa półpaśca: u pacjentów przyjmujących produkt należy rozważyć zastosowanie profilaktyki przeciwwirusowej. W badaniu klinicznym III fazy z udziałem pacjentów z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim całkowita częstość reaktywacji wirusa półpaśca była częstsza w grupie pacjentów leczonych Vc + M + P w porównaniu ze skojarzoną terapią M + P (częstość uczynnienia wirusa wynosiła odpowiednio 14% w porównaniu z 4%). Leki przeciwwirusowe zastosowano profilaktycznie u 26% pacjentów grupy terapeutycznej Vc + M + P. Częstość występowania półpaśca u pacjentów z grupy terapeutycznej Vc + M + P, którzy nie otrzymali leków przeciwwirusowych wynosiła 17% w porównaniu z 3% w przypadku pacjentów profilaktycznie przyjmujących takie leki. Szczegółowe dane dotyczące działań niepożądanych patrz ChPL.PrzedawkowanieU pacjentów przedawkowanie z zastosowaniem dawki ponad dwukrotnie większej niż zalecana wiązało się z nagłym wystąpieniem objawowego niedociśnienia i małopłytkowości oraz zgonem. Nie jest znane żadne specyficzne antidotum na przedawkowanie bortezomibu. W przypadku przedawkowania należy uważnie monitorować objawy życiowe u pacjentów oraz należy zastosować właściwe leczenie podtrzymujące w celu utrzymania ciśnienia tętniczego krwi [podaż płynów, produktów presyjnych i/lub leków o działaniu inotropowym] oraz zapewnienia prawidłowej temperatury ciała.DziałanieBortezomib jest inhibitorem proteasomu. Został specjalnie zaprojektowany tak, by hamować podobną do chymotrypsyny czynność proteasomu 26S w komórkach ssaków. Proteasom 26S jest dużym kompleksem białkowym degradującym białka "wyznaczone" do degradacji przez ubikwitynę. Droga ubikwityna-proteasom odgrywa zasadniczą rolę w regulacji obrotu specyficznych białek, tym samym podtrzymując homeostazę wewnątrzkomórkową. Hamowanie proteasomu 26S zapobiega tej zaplanowanej proteolizie i wpływa na wielorakie kaskady przekazywania wiadomości wewnątrz komórki rakowej, prowadząc w końcu do jej śmierci. Bortezomib jest wysoce selektywnym związkiem dla proteasomu. W stężeniach 10 umoli bortezomib nie hamuje żadnego z wielu różnych receptorów i badanych proteaz. Jest jednocześnie ponad 1 500 razy bardziej selektywny w stosunku do proteasomu w porównaniu do następnego preferowanego enzymu. Kinetykę hamowania proteasomu badano in vitro. Wykazano, że bortezomib rozłącza się z połączenia z proteasomem w czasie okresu półtrwania T0,5 wynoszącym 20 min. Dowodzi to, że hamowanie proteasomu przez bortezomib jest odwracalne. Hamowanie proteasomu przez bortezomib wpływa wielorako na komórki nowotworowe, w tym (lecz nie tylko) poprzez zmianę białek regulatorowych kontrolujących progresję cyklu komórkowego i aktywację czynnika jądrowego kappa B [ang. nuclear factor kappa B (NF-kB)]. Zahamowanie proteasomu powoduje zatrzymanie cyklu komórkowego i apoptozę. NF-kB jest czynnikiem odpowiedzialnym za transkrypcję, którego aktywacja jest niezbędnym warunkiem wielu aspektów rozwoju nowotworu. Wpływa na wzrost i przeżycie komórki, rozwój naczyń, wzajemne oddziaływania między komórkami i przerzuty nowotworu. W szpiczaku bortezomib wpływa na zdolność komórek szpiczaka do wzajemnego oddziaływania z mikrośrodowiskiem szpiku. Z doświadczeń wynika, że bortezomib działa cytotoksycznie na wiele różnych typów komórek nowotworowych. Ponadto, komórki nowotworowe są bardziej wrażliwe na prowadzące do apoptozy działanie spowodowane hamowaniem proteasomu niż komórki zdrowe. Bortezomib in vivo powoduje spowolnienie wzrostu nowotworu w licznych nieklinicznych modelach nowotworów, w tym w szpiczaku mnogim. Dane dotyczące bortezomibu pochodzące z badań in vitro i ex vivo oraz modeli zwierzęcych sugerują, że zwiększa on różnicowanie i czynność osteoblastów oraz hamuje czynność osteoklastów. Efekty te stwierdzano u pacjentów ze szpiczakiem mnogim z zaawansowaną chorobą osteolityczną i leczonych bortezomibem.Skład1 fiol. zawiera 1 mg lub 3,5 mg bortezomibu (w postaci estru mannitolu i kwasu boronowego). Po rozpuszczeniu 1 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 1 mg bortezomibu.
Rx-z
Rx-z
LaktacjaLek może przenikać do mleka kobiet karmiących piersią.
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Wykaz BProdukt leczniczy zawierający substancję czynną silnie działającą.
Upośledza !Produkt leczniczy, który może wpływać upośledzająco na sprawność psychofizyczną; jeżeli przepisana dawka i droga podania wskazują, że w okresie stosowania może pojawić się wyraźne upośledzenie sprawności psychomotorycznej, to należy udzielić pacjentowi wskazówek co do zachowania szczególnej ostrożności w zakresie prowadzenia pojazdów lub obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu bądź uprzedzić o konieczności czasowego zaniechania takich czynności.
Komentarze
[ z 0]