WskazaniaWorykonazol, lek przeciwgrzybiczy o szerokim spektrum działania z grupy triazoli jest wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych i dzieci w wieku od 2 lat w: leczeniu inwazyjnej aspergilozy, leczeniu kandydemii u pacjentów bez towarzyszącej neutropenii, leczeniu ciężkich, opornych na flukonazol zakażeń inwazyjnych Candida (w tym C. krusei), leczeniu ciężkich zakażeń grzybiczych wywołanych przez Scedosporium spp. i Fusarium spp. Lek należy stosować przede wszystkim u pacjentów z postępującymi, mogącymi zagrażać życiu zakażeniami, profilaktyce inwazyjnych zakażeń grzybiczych u pacjentów wysokiego ryzyka po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych (ang. HSCT).DawkowanieZaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia należy monitorować i w razie potrzeby korygować przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia worykonazolem. Zaleca się, aby produkt leczniczy był podawany z maks. szybkością 3 mg/kg mc./h przez 1-3 h. Produkt leczniczy jest również dostępny w postaci proszku i rozpuszczalnika do sporządzania roztw. do infuzji 200 mg i proszku do sporządzania zawiesiny doust. 40 mg/ml. Dorośli. Leczenie należy rozpocząć od podania dożylnie lub doustnie dawki nasycającej, według określonego schematu, w celu osiągnięcia w pierwszej dobie leczenia stężeń leku w osoczu zbliżonych do wartości stężenia w stanie stacjonarnym. Ze względu na dużą biodostępność doustnej postaci leku, możliwa jest zmiana pomiędzy dożylną a doustną drogą podania leku, gdy jest to klinicznie wskazane. Podanie dożylne: schemat podawania dawki nasycającej (pierwsze 24 h) - 6 mg/kg mc. co 12 h; dawka podtrzymująca (po pierwszych 24 h) - 4 mg/kg mc. 2x/dobę. Podanie doustne: pacjenci o mc. 40 kg i większej (dotyczy pacjentów w wieku 15 lat i starszych): schemat podawania dawki nasycającej (pierwsze 24 h) - 400 mg co 12 h; dawka podtrzymująca (po pierwszych 24 h) - 200 mg 2x/dobę. Pacjenci o mc. poniżej 40 kg (dotyczy pacjentów w wieku 15 lat i starszych): schemat podawania dawki nasycającej (pierwsze 24 h) - 200 mg 2x/dobę; dawka podtrzymująca (po pierwszych 24 h) - 100 mg 2x/dobę. Czas trwania leczenia. Czas trwania leczenia powinien być uzależniony od odpowiedzi klinicznej i mykologicznej oraz być możliwie najkrótszy. W celu prowadzenia długotrwałego leczenia worykonazolem, dłuższego niż 180 dni (6 m-cy) należy przeprowadzić dokładną ocenę stosunku korzyści do ryzyka. Dostosowanie dawkowania (dorośli): jeśli odpowiedź pacjenta na leczenie jest niewystarczająca, można zwiększyć doustną dawkę podtrzymującą do 300 mg 2x /dobę. U pacjentów o mc. mniejszej niż 40 kg dawka doustna może być zwiększona do 150 mg 2x/dobę. Jeśli pacjent nie toleruje leczenia zwiększoną dawką, dawkę doustną należy zmniejszać stopniowo o 50 mg, aż do osiągnięcia dawki podtrzymującej 200 mg 2x/dobę (lub 100 mg 2x/dobę u pacjentów o mc. poniżej 40 kg). Dzieci (w wieku od 2 do <12 lat) i młodzież o małej mc. (w wieku 12-14 lat o mc. <50 kg): dawkowanie worykonazolu u młodzieży powinno być takie samo jak u dzieci, gdyż ich metabolizm jest bardziej podobny do metabolizmu dzieci niż dorosłych. Zalecany schemat dawkowania: podanie dożylne: schemat podawania dawki nasycającej(pierwsze 24 h) - 9 mg/kg mc. co 12 h; dawka podtrzymująca (po pierwszych 24 h) - 8 mg/kg mc. 2x/dobę. Podanie doustne: schemat podawania dawki nasycającej (pierwsze 24 h) - niezalecane; dawka podtrzymująca (po pierwszych 24 h) - 9 mg/kg mc. 2x/dobę (maks. dawka 350 mg 2x/dobę). Uwaga: powyższy schemat dawkowania ustalono na podstawie farmakokinetycznej analizy populacyjnej przeprowadzonej u 112 dzieci z niedoborem odporności w wieku od 2 do <12 lat i 26-osobowej grupie młodzieży w wieku od 12 do <17 lat. Zaleca się rozpoczęcie terapii drogą dożylną. Schemat dawkowania doustnego należy rozważyć jedynie w przypadku, gdy nastąpiła istotna klinicznie poprawa. Należy uwzględnić to, że w tej populacji dawka dożylna 8 mg/kg mc. zapewnia około dwukrotnie większą ekspozycję niż dawka 9 mg/kg mc. podana doustnie. Zalecenia dotyczące dawkowania doustnego u dzieci określono na podstawie badań, w których podawano produkt leczniczy w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej. Nie przeprowadzono badań biorównoważności produktu w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej i w postaci tabl. u dzieci. Biorąc pod uwagę przypuszczalnie krótki czas pasażu żołądkowojelitowego u dzieci, mogą występować różnice we wchłanianiu tabl. u dzieci w stosunku do pacjentów dorosłych. Z tego względu u dzieci od 2 do <12 lat zaleca się stosowanie zawiesiny doustnej. Pozostałe podgrupy młodzieży (w wieku 12-14 lat i o mc. ł50 kg; w wieku 15-17 lat niezależnie od mc.): worykonazol należy dawkować jak u dorosłych. Dostosowanie dawki [dzieci (w wieku od 2 do <12 lat) i młodzież o małej mc. (w wieku 12-14 lat o mc. <50 kg)]: w przypadku niewystarczającej odpowiedzi pacjenta na leczenie, dawkę można zwiększać stopniowo o 1 mg/kg mc. (lub stopniowo o 50 mg w przypadku, gdy jako dawkę początkową zastosowano maks. dawkę doustną wynoszącą 350 mg). Jeśli pacjent nie toleruje leczenia, dawkę należy zmniejszać stopniowo o 1 mg/kg mc. (lub stopniowo o 50 mg w przypadku, gdy jako dawkę początkową zastosowano maks. dawkę doustną wynoszącą 350 mg). Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania u dzieci w wieku od 2 do <12 lat z niewydolnością wątroby lub nerek. Stosowanie profilaktyczne u dorosłych i dzieci: stosowanie profilaktyczne należy rozpocząć w dniu przeszczepienia i może trwać do 100 dni po przeszczepieniu. Czas trwania stosowania profilaktycznego powinien być możliwie najkrótszy oraz uzależniony od ryzyka rozwoju inwazyjnego zakażenia grzybiczego (ang. IFI), określonego przez neutropenię lub immunosupresję. Jedynie w przypadku utrzymywania się immunosupresji lub choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (ang. GvHD), stosowanie profilaktyczne można kontynuować do 180 dni po przeszczepieniu. Zalecany schemat dawkowania w profilaktyce jest taki sam, jak w przypadku leczenia w odpowiednich grupach wiekowych. Patrz leczenie powyżej. Czas trwania leczenia profilaktycznego. Nie przeprowadzono odpowiednich badań klinicznych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania worykonazolu dłużej niż przez 180 dni. W celu stosowania worykonazolu w profilaktyce dłużej niż przez 180 dni (6 m-cy) należy przeprowadzić dokładną ocenę stosunku korzyści do ryzyka. Poniższe instrukcje dotyczą stosowania zarówno w przypadku leczenia jak i profilaktycznie. Dostosowanie dawki. Podczas stosowania profilaktycznego nie zaleca się dostosowywania dawki w przypadku braku skuteczności lub wystąpienia działań niepożądanych związanych z leczeniem. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych związanych z leczeniem należy rozważyć przerwanie stosowania worykonazolu i zastosowanie innych leków przeciwgrzybiczych. Dostosowanie dawki w przypadku leczenia skojarzonego. Fenytoina może być stosowana jednocześnie z worykonazolem w przypadku, gdy doustna dawka podtrzymująca worykonazolu zostanie zwiększona z 200 mg do 400 mg, 2x/dobę (ze 100 mg do 200 mg doustnie, 2x/dobę w przypadku pacjentów o mc. poniżej 40 kg). Jeśli jest to możliwe, należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i ryfabutyny. Jeżeli jednak ich jednoczesne stosowanie jest bezwzględnie konieczne, doustną dawkę podtrzymującą worykonazolu można zwiększyć z 200 mg do 350 mg, 2x/dobę (ze 100 mg do 200 mg doustnie, 2x/dobę w przypadku pacjentów o mc. poniżej 40 kg). Efawirenz może być stosowany jednocześnie z worykonazolem w przypadku, gdy dawka podtrzymująca worykonazolu zostanie zwiększona do 400 mg podawanych co 12 h, a dawka efawirenzu zostanie zmniejszona o 50%, tj. do 300 mg raz/dobę. Po zakończeniu leczenia worykonazolem, należy powrócić do początkowego dawkowania efawirenzu. Pacjenci w podeszłym wieku. Nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów w podeszłym wieku. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek. Farmakokinetyka worykonazolu podawanego doustnie nie zmienia się u osób z zaburzeniami czynności nerek. Nie ma więc potrzeby dostosowania dawki podawanej doustnie u pacjentów z łagodną do ciężkiej niewydolnością nerek. Worykonazol jest hemodializowany z klirensem 121 ml/min. Czterogodzinna hemodializa nie usuwa takiej ilości worykonazolu, aby potrzebne było dostosowanie dawki leku. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z lekko lub umiarkowanie zaawansowaną marskością wątroby (Child-Pugh A i B), otrzymujących worykonazol, zaleca się podanie standardowej dawki nasycającej worykonazolu. Należy natomiast zmniejszyć o połowę dawkę podtrzymującą. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania worykonazolu u pacjentów z ciężką, przewlekłą marskością wątroby (Child-Pugh C). Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego u pacjentów z nieprawidłowymi wynikami badań czynności wątroby (aktywność AspAT, AlAT, fosfatazy zasadowej [ALP] lub stężenie bilirubiny całkowitej ponad 5-krotnie przekraczające wartości górnej granicy normy). Podanie worykonazolu wiązało się ze zwiększeniem wartości wyników badań czynności wątroby oraz z klinicznymi objawami uszkodzenia wątroby, takimi jak żółtaczka. U pacjentów z ciężkim uszkodzeniem wątroby, lek ten należy stosować tylko wówczas, kiedy korzyść przeważa nad potencjalnym ryzykiem. Pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy monitorować ze względu na toksyczność leku. Dzieci i młodzież. Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego u pacjentów w wieku poniżej 2 lat. Dostępne dane opisano - patrz ChPL, jednakże na ich podstawie nie można ustalić żadnych zaleceń dotyczących dawkowania.UwagiTabl. powl. powinny by przyjmowane co najmniej 1 h przed posiłkiem lub godzinę po posiłku.PrzeciwwskazaniaNadwrażliwoś na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Jednoczesne podawanie z substratami CYP3A4, terfenadyną, astemizolem, cyzaprydem, pimozydem czy chinidyną, ponieważ zwiększone stężenie tych leków w osoczu może prowadzi do wydłużenia odstępu QTc oraz rzadko do występowania zaburzeń rytmu typu torsades de pointes. Jednoczesne podawanie z ryfampicyną, karbamazepiną czy fenobarbitalem może znacząco zmniejszać stężenie worykonazolu w osoczu. Jednoczesne podawanie standardowej dawki worykonazolu z efawirenzem w dawce 400 mg raz/dobę lub większej jest przeciwwskazane, ponieważ efawirenz znacząco zmniejsza stężenie worykonazolu w osoczu u zdrowych ochotników, gdy jest stosowany w takich dawkach. Worykonazol również znacząco zwiększa stężenie efawirenzu w osoczu. Jednoczesne podawanie z rytonawirem w dużej dawce (400 mg 2x/dobę lub większej), ponieważ rytonawir znacząco zmniejsza stężenie worykonazolu w osoczu u zdrowych ochotników, gdy jest stosowany w takiej dawce. Jednoczesne podawanie alkaloidów sporyszu (ergotaminy, dihydroergotaminy), które są substratami CYP3A4, ze względu na to, że zwiększone stężenie tych leków w osoczu może prowadzi do zatrucia alkaloidami sporyszu. Jednoczesne podawanie z syrolimusem, ponieważ może to znacząco zwiększa jego stężenie w osoczu. Jednoczesne stosowanie z zielem dziurawca.Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościNależy zachować szczególną ostrożność przy przepisywaniu produktu leczniczego pacjentom z nadwrażliwością na inne azole. Stosowanie worykonazolu wiązało się z wydłużeniem odstępu QTc. W rzadkich przypadkach dochodziło do wystąpienia zaburzeń rytmu typu torsades de pointes u pacjentów przyjmujących worykonazol, obciążonych czynnikami ryzyka takimi jak: wcześniejsza chemioterapia kardiotoksycznymi produktami leczniczymi, kardiomiopatia, hipokaliemia i jednoczesne przyjmowanie produktów leczniczych mogących być przyczyną wystąpienia takich zaburzeń. Worykonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów z następującymi czynnikami ryzyka, które mogą sprzyjać wystąpieniu zaburzeń rytmu serca: wrodzone lub nabyte wydłużenie odstępu QTc, kardiomiopatia, zwłaszcza z towarzyszącą niewydolnością serca, bradykardia zatokowa, objawowe arytmie, jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które mogą wydłużać odstęp QTc. Zaburzenia elektrolitowe takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia powinny być monitorowane i w razie potrzeby korygowane przed rozpoczęciem i podczas terapii worykonazolem. U zdrowych ochotników przeprowadzono badanie, w którym określano wpływ podania pojedynczej dawki worykonazolu do 4 razy większej niż zalecona dawka dobowa na odstęp QTc. U żadnego z uczestników nie zaobserwowano wydłużenia odstępu powyżej istotnej klinicznie wartości 500 ms. Podczas badań klinicznych obserwowano częste przypadki ciężkich reakcji wątroby w czasie leczenia worykonazolem (w tym zapalenie wątroby, cholestazę i piorunującą niewydolność wątroby, ze zgonami włącznie). Przypadki uszkodzenia wątroby obserwowane były głównie u pacjentów z innymi ciężkimi chorobami (przede wszystkim z nowotworami układu krwiotwórczego). Przemijające reakcje ze strony wątroby, w tym zapalenie wątroby i żółtaczka, występowały u pacjentów nieobciążonych innymi czynnikami ryzyka. Zaburzenia czynności wątroby były najczęściej odwracalne po zaprzestaniu terapii. Pacjenci otrzymujący produkt leczniczy muszą być dokładnie monitorowani pod kątem hepatotoksyczności. Postępowanie kliniczne powinno obejmować ocenę laboratoryjną czynności wątroby (w szczególności testy aktywności AspAT i AlAT) na początku leczenia produktem leczniczym oraz co najmniej raz w tygodniu w pierwszym miesiącu leczenia. Czas trwania terapii powinien być możliwie najkrótszy, jednak jeśli na podstawie oceny stosunku korzyści do ryzyka leczenie jest kontynuowane, częstość badań można zmniejszyć i wykonywać je raz w miesiącu, w przypadku gdy wyniki testów czynności wątroby się nie zmieniają. W przypadku znacznego zwiększenia wartości wyników testów czynności wątroby należy przerwać leczenie produktem leczniczym, chyba że medyczna ocena stosunku korzyści do ryzyka dla danego pacjenta uzasadnia kontynuowanie leczenia. Monitorowanie czynności wątroby należy prowadzić zarówno u dzieci, jak i u dorosłych. Zgłaszano przedłużone zdarzenia niepożądane dotyczące widzenia, w tym niewyraźne widzenie, zapalenie nerwu wzrokowego oraz tarczę zastoinową. U ciężko chorych pacjentów leczonych produktem leczniczym obserwowano ostre zaburzenia czynności nerek. Pacjenci leczeni worykonazolem i jednocześnie leczeni nefrotoksycznymi produktami leczniczymi mają zbieżne obciążenia, które mogą doprowadzić do pogorszenia czynności nerek. Należy monitorować czynność nerek pacjentów leczonych produktem leczniczym, w tym prowadzić ocenę laboratoryjną ze szczególnym uwzględnieniem stężenia kreatyniny w surowicy. Pacjenci, w szczególności dzieci, z czynnikami ryzyka wystąpienia ostrego zapalenia trzustki np. niedawno przebyta chemioterapia, przeszczepienie macierzystych komórek krwiotwórczych (ang. HSCT) podczas leczenia produktem leczniczym powinni podlegać ścisłej kontroli. W takiej sytuacji klinicznej można rozważyć badanie aktywności amylazy lub lipazy w surowicy krwi. U pacjentów leczonych produktem leczniczym obserwowano skórne reakcje złuszczające takie jak zespół Stevens-Johnsona. Pacjent, u którego wystąpi wysypka, powinien być ściśle kontrolowany i jeśli zmiany postępują, leczenie produktem leczniczym należy przerwać. Dodatkowo leczenie produktem leczniczym związane było także z występowaniem reakcji fototoksycznych, w tym reakcje takie jak piegi, plamy soczewicowate, rogowacenie słoneczne oraz pseudoporfirii. Zaleca się zatem, aby wszyscy pacjenci, w tym dzieci, byli informowani o konieczności unikania ekspozycji na światło słoneczne oraz o konieczności noszenia odzieży chroniącej przed światłem słonecznym i stosowania preparatów z filtrem chroniącym przed promieniowaniem UV o dużym współczynniku ochrony przed światłem (SPF) w trakcie leczenia produktem leczniczym. Długotrwała ekspozycja (leczenie lub stosowanie profilaktyczne) przekraczająca 180 dni (6 m-cy) wymaga przeprowadzenia dokładnej oceny stosunku korzyści do ryzyka, dlatego lekarze powinni rozważyć konieczność ograniczenia ekspozycji na produkt leczniczy. Przedstawione poniżej ciężkie działania niepożądane zaobserwowano w trakcie długotrwałego leczenia produktem leczniczym. Rak kolczystokomórkowy skóry (ang. SCC) został zaobserwowany u pacjentów, z których część donosiła o wcześniejszych reakcjach fototoksycznych. W przypadku wystąpienia reakcji fototoksycznej należy zasięgnąć porady wielodyscyplinarnej i skierować pacjenta do dermatologa. Należy rozważyć przerwanie leczenia produktem leczniczym i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych. Zawsze, gdy leczenie produktem leczniczym jest kontynuowane mimo występowania zmian chorobowych związanych z fototoksycznością, konieczne jest systematyczne i regularne wykonywanie badań dermatologicznych, aby umożliwić wczesne rozpoznanie i leczenie zmian przedrakowych. W przypadku stwierdzenia zmian przedrakowych lub raka kolczystokomórkowego skóry należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego. Niezakaźne zapalenie okostnej ze zwiększonym stężeniem fluorków i zwiększoną aktywnością fosfatazy alkalicznej zaobserwowano u pacjentów po przeszczepach. Jeżeli u pacjenta wystąpi ból kości oraz wyniki radiologiczne będą wskazywać na zapalenie okostnej, po uzyskaniu porady wielodyscyplinarnej należy rozważyć przerwanie leczenia produktem leczniczym. Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego u pacjentów w wieku poniżej 2 lat. Worykonazol jest wskazany u dzieci w wieku 2 lat lub starszych. U dzieci i młodzieży obserwowano większą częstość występowania przypadków zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych. Czynność wątroby należy monitorować zarówno u dzieci, jak i u dorosłych. Biodostępność po podaniu doustnym może być zmniejszona u dzieci w wieku od 2 do <12 lat z zaburzeniami wchłaniania lub bardzo małą masą ciała w stosunku do wieku. W takim przypadku zalecane jest podawanie worykonazolu dożylnie. U dzieci i młodzieży częstość występowania reakcji fototoksycznych jest większa. Jako że odnotowano rozwój raka kolczystokomórkowego skóry, w tej grupie pacjentów uzasadnione jest stosowanie rygorystycznych środków chroniących przed promieniowaniem słonecznym. W przypadku dzieci z objawami fotostarzenia się skóry, takimi jak plamy soczewicowate lub piegi, zaleca się unikanie słońca i kontynuowanie kontroli dermatologicznych nawet po zakończeniu leczenia. W przypadku wystąpienia zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem (hepatotoksyczności, ciężkich reakcji skórnych, w tym fototoksyczności i raka kolczystokomórkowego skóry, ciężkich lub przedłużonych zaburzeń widzenia oraz zapalenia okostnej) należy rozważyć przerwanie stosowania worykonazolu i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych. W razie jednoczesnego stosowania fenytoiny i worykonazolu konieczne jest ścisłe monitorowanie stężeń fenytoiny we krwi. Należy unikać jednoczesnego podawania obu leków, chyba że oczekiwane korzyści przewyższają ryzyko. Jeżeli worykonazol jest podawany jednocześnie z lekiem efawirenz, należy zwiększyć dawkę worykonazolu do 400 mg podawanych co 12 h, a dawkę leku efawirenz należy zmniejszyć do 300 mg/dobę. Podczas jednoczesnego stosowania worykonazolu i ryfabutyny konieczne jest ścisłe monitorowanie morfologii krwi oraz kontrola reakcji niepożądanych związanych ze stosowaniem ryfabutyny (np. zapalenie naczyniówki). Należy unikać jednoczesnego podawania obu leków, chyba że oczekiwane korzyści przewyższają ryzyko. Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i rytonawiru w małej dawce (100 mg 2x/dobę), chyba że ocena stosunku korzyści do ryzyka uzasadnia stosowanie u pacjenta worykonazolu. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania worykonazolu i ewerolimusu, ponieważ worykonazol znacznie zwiększa stężenie ewerolimusu. Obecnie nie ma wystarczających danych pozwalających na zalecanie odpowiedniego dawkowania w takiej sytuacji. Stężenie metadonu po jednoczesnym zastosowaniu metadonu z worykonazolem zwiększa się. Z tego względu podczas jednoczesnego stosowania metadonu i worykonazolu zaleca się częste monitorowanie reakcji niepożądanych i toksyczności związanych z przyjmowaniem metadonu, w tym wydłużenia odstępu QTc. Konieczne może być zmniejszenie dawki metadonu. Podczas jednoczesnego podawania z worykonazolem alfentanylu, fentanylu i innych krótko działających opioidów o budowie zbliżonej do alfentanylu i metabolizowanych przez CYP3A4 (np. sufentanyl) należy rozważyć zmniejszenie ich dawki. Ponieważ okres T0,5 alfentanylu podczas jednoczesnego podawania z worykonazolem jest wydłużony czterokrotnie oraz ponieważ niezależne badania kliniczne wykazały, że jednoczesne stosowanie worykonazolu i fentanylu powoduje wzrost wartości AUC0-µ fentanylu, może być konieczne zwiększenie częstości monitorowania reakcji niepożądanych związanych z opioidami (w tym dłuższy okres monitorowania oddechu). Należy rozważyć redukcję dawki oksykodonu oraz innych długo działających opioidów metabolizowanych przez CYP3A4 (np. hydrokodon) podczas równoczesnego podawania z worykonazolem. Konieczne może być częste monitorowanie reakcji niepożądanych związanych z opioidami. U osób zdrowych równoczesne podawanie doustnych postaci worykonazolu oraz flukonazolu powodowało znaczące zwiększenie Cmax oraz AUCi worykonazolu. Nie ustalono zmniejszonej dawki i/lub częstości stosowania worykonazolu i flukonazolu mogącej wyeliminować taki efekt. Zaleca się monitorowanie reakcji niepożądanych związanych z worykonazolem, jeśli jest on stosowany po flukonazolu. Tabl. produktu leczniczego zawierają laktozę i nie powinny być stosowane u pacjentów z rzadkimi dziedzicznymi postaciami nietolerancji galaktozy, niedoborem Lapp laktazy czy złym wchłanianiem glukozy-galaktozy. Produkt leczniczy wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Może powodowa przejściowe i odwracalne zaburzenia widzenia, w tym: niewyraźne widzenie, zmienioną/zwiększoną percepcję wzrokową i/lub światłowstręt. W razie wystąpienia któregokolwiek z tych objawów pacjent powinien unika wykonywania potencjalnie ryzykownych czynności, takich jak prowadzenie pojazdów czy obsługiwanie maszyn.InterakcjeWorykonazol hamuje aktywność izoenzymów cytochromu P450: CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4, przez które jest metabolizowany. Inhibitory lub induktory tych izoenzymów mogą odpowiednio zwiększać lub zmniejszać stężenie worykonazolu w osoczu. Worykonazol może ponadto zwiększać w osoczu stężenia leków metabolizowanych przez izoenzymy CYP450. Jeżeli nie wyszczególniono inaczej, to badania interakcji między lekami były przeprowadzane u zdrowych dorosłych pacjentów płci męskiej, u których uzyskiwano stan stacjonarny, podając doustnie 200 mg worykonazolu 2x/dobę. Wyniki tych badań mają odniesienie do innych populacji, a także do innych dróg podania leku. Worykonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują leki mogące wydłużać odstęp QTc. W przypadku gdy istnieje potencjalne ryzyko zwiększenia przez worykonazol stężenia w osoczu leków metabolizowanych przez izoenzymy CYP3A4 (niektóre leki przeciwhistaminowe, chinidyna, cyzapryd, pimozyd), jednoczesne stosowanie tych leków z worykonazolem jest przeciwwskazane. Interakcje pomiędzy worykonazolem oraz innymi produktami leczniczymi zostały zamieszczone - szczegóły patrz ChPL. Jednoczesne stosowanie worykonazolu i syrolimusu jest przeciwwskazane. U pacjentów już przyjmujących cyklosporynę, u których rozpoczynamy leczenie worykonazolem, zalecane jest zmniejszenie dawki cyklosporyny o połowę i monitorowanie jej stężenia w osoczu. Zwiększone stężenia cyklosporyny wiązano z jej nefrotoksycznością. Po zakończeniu terapii worykonazolem stężenia cyklosporyny muszą być ściśle monitorowane, a jej dawka zwiększona w razie potrzeby. U pacjentów leczonych takrolimusem, rozpoczynających terapię worykonazolem, zaleca się zmniejszenie do jednej trzeciej dawki takrolimusu i ścisłe monitorowanie jego stężenia. Zwiększenie stężenia takrolimusu wiązano z jego nefrotoksycznością. Po zakończeniu leczenia worykonazolem stężenia takrolimusu muszą być ściśle monitorowane, a jego dawka zwiększona w razie potrzeby. Długo działające opioidy - szczegóły patrz ChPL.Ciąża i laktacjaBrak wystarczających danych dotyczących stosowania produktu leczniczego u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczne działanie na reprodukcję. Potencjalne ryzyko stosowania leku u ludzi nie jest ustalone. Produktu leczniczego nie wolno stosować podczas ciąży, chyba że korzyść dla matki wyraźnie przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym muszą zawsze stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia produktem leczniczym. Nie badano wydzielania worykonazolu do mleka matki. Karmienie piersią musi być przerwane w chwili rozpoczęcia terapii produktem leczniczym. W badaniach na zwierzętach przeprowadzonych u samców i samic szczurów nie wykazano szkodliwego wpływu na płodność.Działania niepożądaneProfil bezpieczeństwa worykonazolu u dorosłych oparty jest na zintegrowanej bazie danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku u ponad 2000 pacjentów (w tym 1603 dorosłych pacjentów w badaniach działania leczniczego) i dodatkowo u 270 dorosłych pacjentów w badaniach dotyczących profilaktyki. Stanowi to bardzo zróżnicowaną populację obejmującą pacjentów z nowotworami złośliwymi układu krwiotwórczego, pacjentów zakażonych wirusem HIV z kandydozą przełyku i opornymi zakażeniami grzybiczymi, pacjentów z kandydemią i aspergilozą bez równoczesnej neutropenii i zdrowych ochotników. Najczęściej obserwowanymi zdarzeniami niepożądanymi były: zaburzenia widzenia, gorączka, wysypka, wymioty, nudności, biegunka, ból głowy, obrzęki obwodowe, nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby, zespół zaburzeń oddechowych i ból brzucha. Nasilenie tych reakcji niepożądanych było przeważnie łagodne do umiarkowanego. Nie obserwowano klinicznie istotnych różnic, analizując dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania w zależności od wieku, rasy i płci. Ze względu na to, że większość badań miało charakter otwarty, w poniżej podano wszystkie rodzaje zdarzeń niepożądanych, wraz z kategoriami częstości występowania u 1873 dorosłych pacjentów stanowiących łączną grupę z badań działania leczniczego (1603) oraz badań dotyczących profilaktyki (270), grupując je według układów i narządów. Zakażenia i zarażenia: (często) zapalenie zatok; (niezbyt często) rzekomobłonias te zapalenie okrężnicy. Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone: (nieznana) rak kolczystokomórkowy skóry. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (często) agranulocytoza, pancytopenia, małopłytkowość, leukopenia; (niezbyt często) niewydolność szpiku kostnego, limfadenopatia, eozynofilia; (rzadko) rozsiane wykrzepianie wewnątrznacz y- niowe. Zaburzenia układu immunologicznego: (niezbyt często) nadwrażliwość; (rzadko) reakcja anafilaktyczna. Zaburzenia endokrynologiczne: (niezbyt często) niedoczynność nadnerczy, niedoczynność: (rzadko) nadczynność tarczycy. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) obrzęk obwodowy; (często) hipoglikemia, hipokaliemii. Zaburzenia psychiczne: (często) depresja, omamy, lęk, bezsenność, pobudzenie. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) ból głowy; (często) drgawki, omdlenie, drżenie, wzmożone napięcie mięśniowe, parestezje, senność, zawroty głowy; (niezbyt często) obrzęk mózgu, encefalopatia, zaburzenia pozapiramidowe, neuropatia obwodowa, ataksja, niedoczulica, zaburzenia; (rzadko) encefalopatia wątrobowa, zespół Guillaina-Barrego, oczopląs. Zaburzenia oka: (bardzo często) upośledzenie widzenia; (często) krwotok do siatkówki; (niezbyt często) choroby nerwu wzrokowego, tarcza zastoinowa, napady przymusowego patrzenia z rotacją gałek ocznych, diplopia, zapalenie twardówki; (rzadko) zanik nerwu wzrokowego, zmętnienie rogówki. Zaburzenia ucha i błędnika: (niezbyt często) niedosłuch, zawroty głowy, szum. Zaburzenia serca: (często) arytmia nadkomorowa, tachykardia, bradykardia: (niezbyt często) migotanie komór, dodatkowe skurcze komorowe, tachykardia komorowa, wydłużenie odstępu QTc w EKG; (rzadko) torsades de pointes, całkowity blok przedsionkowokomorowy, blok odnogi pęczka Hisa, rytm węzłowy. Zaburzenia naczyniowe: (często) niedociśnienie tętnicze, zapalenie żył; (niezbyt często) zakrzepowe zapalenie żył, zapalenie naczyń. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (bardzo często) zespół zaburzeń oddechowych; (często) ostry zespół zaburzeń oddechowych, obrzęk płuc. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) biegunka, wymioty, bóle brzucha, nudności; (często) zapalenie warg, niestrawność, zaparcia, zapalenie dziąseł; (niezbyt często) zapalenie otrzewnej, zapalenie trzustki, opuchnięty język, zapalenie dwunastnicy, zapalenie żołądka i jelit. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (bardzo często) nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby; (często) żółtaczka, żółtaczka cholestatyczna, zapalenie wątroby; (niezbyt często) niewydolność wątroby, powiększenie wątroby, zapalenie pęcherzyka żółciowego, kamica. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) wysypka; (często) złuszczające zapalenie skóry, łysienie, wysypka plamistogrudkowa, świąd, rumień; (niezbyt często) zespół Stevens-Johnsona, zapalenie skóry fototoksyczne, plamica, pokrzywka, alergiczne zapalenie skóry, wysypka grudkowa, wysypka; (rzadko) toksycznomartwicze oddzielanie się naskórka, obrzęk naczynioruchowy, rogowacenie słoneczne, pseudoporfiria, rumień wielopostaciowy, łuszczyca; (nieznana) toczeń rumieniowaty skórny, piegi, plamy soczewicowate. Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej: (często) ból pleców; (niezbyt często) zapalenie stawów; (nieznana) zapalenie okostnej. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (często) ostra niewydolność nerek, krwiomocz; (niezbyt często) martwica cewek nerkowych, białkomocz. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) gorączka; (często) ból w klatce piersiowej, obrzęk twarzy, osłabienie; (niezbyt często) reakcja w miejscu wlewu, objawy grypopodobne. Badania diagnostyczne: (często) zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi; (niezbyt często) zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenie stężenia cholesterolu. W badaniach klinicznych zaburzenia widzenia (w tym nieostre widzenie, światłowstręt, widzenie na zielono, chromatopsja, brak widzenia barw, widzenie na niebiesko, zaburzenia oka, widzenie z poświatą, ślepota nocna, wrażenie drgania obrazu, błyski, migoczące mroczki, zmniejszenie ostrości widzenia, jasne widzenie, ubytek pola widzenia, męty w ciele szklistym i widzenie na żółto)związane ze stosowaniem worykonazolu występują bardzo często. Zaburzenia wzroku są przemijające i w pełni odwracalne, w większości ustępują samoistnie w ciągu 60 minut, nie obserwowano istotnych klinicznie, długoterminowych zaburzeń widzenia. Nasilenie objawów zmniejsza się z podaniem kolejnych dawek. Zaburzenia widzenia mają zwykle charakter łagodny. Rzadko powodowały przerwanie terapii i nie wiązały się z nimi długotrwałe następstwa. Zaburzenia widzenia mogą być związane z dużymi stężeniami worykonazolu w osoczu i/lub większymi dawkami. Mechanizm działania jest nieznany, jednak miejsce działania znajduje się najprawdopodobniej w siatkówce. W przeprowadzonym na zdrowych ochotnikach badaniu oceniającym wpływ worykonazolu na czynność siatkówki worykonazol powodował spadek amplitudy fali elektroretinogramu (ERG). Badanie ERG dokonuje pomiaru impulsów elektrycznych w siatkówce. Zmiany ERG nie pogłębiały się podczas 29-dniowego leczenia worykonazolem i były w pełni odwracalne po odstawieniu leku. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano zdarzenia niepożądane - przedłużone zaburzenia widzenia. W badaniach klinicznych reakcje skórne u pacjentów leczonych worykonazolem były bardzo częste, jednak z reguły dotyczyło to pacjentów z inną ciężką chorobą podstawową i otrzymujących równocześnie liczne dodatkowe produkty lecznicze. Wysypka w większości przypadków była łagodna lub umiarkowanie nasilona. Podczas leczenia produktem leczniczym występowały poważne reakcje skórne, w tym: zespół Stevens-Johnsona (niezbyt często), martwica toksyczno-rozpływna naskórka (rzadko) i rumień wielopostaciowy (rzadko). W przypadku wystąpienia wysypki pacjent powinien być dokładnie monitorowany i w razie nasilenia zmian, terapia produktem leczniczym powinna być przerwana. Obserwowano także reakcje nadwrażliwości na światło, w tym reakcje takie jak piegi, plamy soczewicowate, rogowacenie słoneczne, zwłaszcza podczas długotrwałej terapii. Zgłaszano przypadki raka kolczystokomórkowego skóry u pacjentów leczonych przez długi czas produktem leczniczym; mechanizm prowadzący do występowania tego nowotworu nie został ustalony. W badaniach klinicznych ogólna częstość występowania zwiększenia aktywności aminotransferaz >3x wartości górnej granicy normy (niekoniecznie określanych jako zdarzenia niepożądane) u pacjentów otrzymujących worykonazol, zarówno w badaniach działania leczniczego, jak i dotyczących profilaktyki, wyniosła 18,0% (319/1768 pacjentów) u dorosłych oraz 25,8% (73/283) u dzieci i młodzieży. Nieprawidłowości wyników testów czynności wątroby mogą być związane ze zwiększonym stężeniem leku w osoczu i/lub dużymi dawkami. Większość nieprawidłowych wyników testów czynności wątroby ustępowała podczas terapii, w części przypadków bez konieczności dostosowania dawki leku, w innych zaś po zmniejszeniu dawek aż do odstawienia leku włącznie. Stosowanie worykonazolu u pacjentów z inną, ciężką chorobą podstawową było związane z występowaniem poważnego uszkodzenia wątroby. Były to przypadki żółtaczki, zapalenia wątroby i niewydolności wątroby prowadzącej do śmierci. W otwartym, porównawczym, wieloośrodkowym badaniu porównywano działanie worykonazolu i itrakonazolu, stosowanych w ramach profilaktyki pierwotnej u dorosłych i młodzieży po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych bez uprzednio potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego. Trwałe odstawienie worykonazolu z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych zgłoszono u 39,3% pacjentów w porównaniu z 39,6% pacjentów z grupy otrzymującej itrakonazol. W wyniku zgłoszonych w trakcie leczenia działań niepożądanych dotyczących wątroby badany lek trwale odstawiono w przypadku 50 pacjentów (21,4%) leczonych worykonazolem i 18 pacjentów (7,1%) leczonych itrakonazolem. Bezpieczeństwo stosowania worykonazolu było badane u 288 dzieci w wieku od 2 do < 12 lat, (169) oraz od 12 do <18 lat (119), otrzymujących worykonazol w badaniach dotyczących profilaktyki (183) oraz działania leczniczego (105). Bezpieczeństwo stosowania worykonazolu było badane w dodatkowej grupie 158 dzieci w wieku od 2 do <12 lat w programach leku ostatniej szansy (ang. „compassionate use”). Ogólnie profil bezpieczeństwa worykonazolu w populacji dzieci był podobny jak u dorosłych. Natomiast w badaniach klinicznych odnotowano tendencję do częstszego występowania zwiększenia aktywności aminotransferaz zgłaszanych jako zdarzenia niepożądane u dzieci i młodzieży niż u dorosłych pacjentów (14,2% u dzieci i młodzieży w porównaniu do 5,3% u dorosłych). Dane uzyskane po wprowadzeniu leku do obrotu sugerują, że reakcja skórna (zwłaszcza rumień) może częściej występować u dzieci niż u osób dorosłych. U 22 pacjentów w wieku poniżej 2 lat, którzy otrzymywali worykonazol w ramach programu ostatniej szansy (compassionate use), odnotowano następujące działania niepożądane: reakcje nadwrażliwości na światło (1), zaburzenia rytmu serca (1), zapalenie trzustki (1), zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi (1), zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (1), wysypkę (1) i obrzęk tarczy nerwu wzrokowego (1). Nie można wykluczyć, że wystąpiły one w związku ze stosowaniem worykonazolu. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano wystąpienie zapalenia trzustki u dzieci.PrzedawkowanieW badaniach klinicznych wystąpiły 3 przypadki omyłkowego przedawkowania. Wszystkie dotyczyły dzieci, które otrzymały maksymalnie pięciokrotną zalecaną dożylną dawkę worykonazolu. Zgłoszono 1 przypadek 10-minutowego światłowstrętu. Nie istnieje znane antidotum na worykonazol. Worykonazol jest hemodializowany z klirensem 121 ml/min. W przypadku przedawkowania hemodializa może być pomocna w usuwaniu worykonazolu z organizmu.DziałanieWorykonazol jest lekiem przeciwgrzybiczym z grupy triazoli. Podstawowy mechanizm działania worykonazolu polega na hamowaniu zależnej od cytochromu P-450 demetylacji 14-a-lanosterolu, stanowiącej istotny etap biosyntezy ergosteroli u grzybów. Gromadzenie 14-a-metylosteroli jest skorelowane z postępującą utratą ergosteroli zawartych w błonie komórkowej grzybów i może odpowiadać za przeciwgrzybicze działanie worykonazolu. Wykazano, że działanie worykonazolu jest bardziej selektywne względem cytochromów P-450 grzybów niż cytochromów P450 różnych ssaków.Skład1 tabl. powlekana zawiera 200 mg worykonazolu. 1 fiol. zawiera 200 mg worykonazolu. Po rozpuszczeniu (całkowita objętość 20 ml) proszku 1 ml roztw. zawiera 10 mg worykonazolu.
Rx
LaktacjaLek może przenikać do mleka kobiet karmiących piersią.
ŚwiatłoJednym z niepożądanych działań leku jakie mogą wystąpić jest nadwrażliwość na światło.
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria DIstnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód, ale w pewnych sytuacjach klinicznych potencjalne korzyści z jego zastosowania przewyższają ryzyko (np. w stanach zagrażających życiu lub chorobach, w których inne, bezpieczne leki nie mogą być zastosowane lub są nieskuteczne).
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria DIstnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód, ale w pewnych sytuacjach klinicznych potencjalne korzyści z jego zastosowania przewyższają ryzyko (np. w stanach zagrażających życiu lub chorobach, w których inne, bezpieczne leki nie mogą być zastosowane lub są nieskuteczne).
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria DIstnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód, ale w pewnych sytuacjach klinicznych potencjalne korzyści z jego zastosowania przewyższają ryzyko (np. w stanach zagrażających życiu lub chorobach, w których inne, bezpieczne leki nie mogą być zastosowane lub są nieskuteczne).
Wykaz BProdukt leczniczy zawierający substancję czynną silnie działającą.
Upośledza !Produkt leczniczy, który może wpływać upośledzająco na sprawność psychofizyczną; jeżeli przepisana dawka i droga podania wskazują, że w okresie stosowania może pojawić się wyraźne upośledzenie sprawności psychomotorycznej, to należy udzielić pacjentowi wskazówek co do zachowania szczególnej ostrożności w zakresie prowadzenia pojazdów lub obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu bądź uprzedzić o konieczności czasowego zaniechania takich czynności.
DziurawiecNie stosować podczas przyjmowania leku. Ziele dziurawca (Hypericum perforatum) może osłabić skuteczność równocześnie stosowanych leków, w przypadku innych leków może powodować nasilenie działań niepożądanych.
Komentarze
[ z 0]