WskazaniaLek jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu dorosłych pacjentów z ALK-dodatnim zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (ALK-positive NSCLC, ang. anaplastic lymphoma kinase-positive non-small cell lung cancer). Lek jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z wcześniej leczonym ALK-dodatnim zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca. Lek jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z ROS1-dodatnim zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca.DawkowanieLeczenie produktem powinno być rozpoczęte i prowadzone przez lekarza mającego doświadczenie w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych. Badanie ALK i ROS1. Przy kwalifikacji pacjentów do leczenia produktem konieczne jest wykonanie dokładnego i zwalidowanego testu na obecność ALK lub ROS1. Przed rozpoczęciem leczenia kryzotynibem należy potwierdzić, że u danego pacjenta występuje ALK-dodatni lub ROS1-dodatni NSCLC. Ocenę należy przeprowadzić w laboratoriach z udokumentowanym doświadczeniem w specjalistycznej technologii, która jest wykorzystywana w takich badaniach. Zalecany schemat dawkowania produktu to 250 mg 2x/dobę (500 mg/dobę), przyjmowane w sposób ciągły. W przypadku pominięcia dawki, produkt należy przyjąć jak najszybciej. Jeżeli pozostało mniej niż 6 h do następnej dawki, nie należy przyjmować pominiętej dawki. Nie należy przyjmować dwóch dawek w tym samym czasie w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Dostosowanie dawki. W zależności od indywidualnego profilu bezpieczeństwa i tolerancji leczenia konieczna może być przerwa w stosowaniu produktu i/lub zmniejszenie dawki. U 1722 pacjentów leczonych kryzotynibem z ALK-dodatnim lub ROS1-dodatnim NSCLC w badaniach klinicznych, najczęstszymi działaniami niepożądanymi (ł3%) prowadzącymi do czasowego odstawienia produktu były neutropenia, zwiększenie aktywności aminotransferaz, wymioty i nudności. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (ł3%) prowadzącymi do zmniejszenia dawki były zwiększenie aktywności aminotransferaz i neutropenia. Gdy konieczne jest zmniejszenie dawki, dawkę produktu należy zmniejszyć do 200 mg 2x/dobę. W przypadku, gdy konieczne jest dalsze zmniejszenie dawki, można ją zmodyfikować do 250 mg raz/dobę, po uwzględnieniu indywidualnego profilu bezpieczeństwa i tolerancji leczenia. Zalecenia dotyczące zmniejszania dawki po wystąpieniu hematologicznych i niehematologicznych działań toksycznych podano w ChPL. Zaburzenia czynności wątroby. Kryzotynib nie był badany u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Z przeprowadzonych badań klinicznych wyłączono pacjentów z aktywnością AspAT lub AlAT >2,5 × górna granica normy (GGN) lub >5,0 × GGN, jeśli było to spowodowane chorobą nowotworową, lub ze stężeniem bilirubiny całkowitej >1,5 × GGN. Leczenie kryzotynibem należy stosować ostrożnie u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Kryzotynibu nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Zaburzenia czynności nerek. Nie jest zalecane dostosowanie dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi (ClCr ł60 i <90 ml/min) lub umiarkowanymi (ClCr ł30 i <60 ml/min) zaburzeniami czynności nerek, ponieważ populacyjna analiza farmakokinetyczna wykazała brak znaczących klinicznie zmian ekspozycji na kryzotynib w stanie stacjonarnym u tych pacjentów. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (ClCr <30 ml/min) może wystąpić zwiększone stężenie kryzotynibu w osoczu. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek niewymagającymi dializy otrzewnowej lub hemodializy, należy zmniejszyć dawkę początkową kryzotynibu przyjmowanego doustnie do 250 mg raz/dobę. Po upływie co najmniej 4 tyg. leczenia można zwiększyć dawkę do 200 mg 2x/dobę w zależności od indywidualnego bezpieczeństwa stosowania i tolerancji. Osoby w podeszłym wieku. Nie ma konieczności dostosowywania dawki początkowej. Dzieci i młodzież. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności kryzotynibu u dzieci i młodzieży. Brak dostępnych danych.
UwagiKaps. należy połykać w całości, najlepiej popijając wodą. Nie należy ich kruszyć, rozpuszczać lub otwierać. Można je przyjmować z pokarmem lub bez pokarmu. Należy unikać spożywania grejpfrutów lub soku grejpfrutowego, gdyż mogą one powodować zwiększenie stężenia kryzotynibu w osoczu. Należy unikać stosowania ziela dziurawca zwyczajnego, gdyż może zmniejszać stężenie kryzotynibu w osoczu.
PrzeciwwskazaniaNadwrażliwość na kryzotynib lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby.Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościWażne jest, aby ocenić status ALK lub ROS1 pacjenta z zastosowaniem odpowiednio zwalidowanych i niezawodnych metod, co pozwoli uniknąć wyników fałszywie dodatnich i fałszywie ujemnych. U pacjentów leczonych kryzotynibem w badaniach klinicznych zgłaszano wywołaną przez produkt hepatotoksyczność (w tym przypadki prowadzące do zgonu). Kryzotynibu nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami wątroby (w tym u pacjentów ze stężeniem bilirubiny całkowitej >3 × GGN niezależnie od aktywności AlAT/AspAT). Należy wykonywać testy czynnościowe wątroby, w tym oznaczenie AlAT, AspAT i bilirubiny całkowitej, raz/tydz. w ciągu pierwszych 2 m-cy leczenia, a następnie raz w m-cu oraz w razie wskazań klinicznych, przy czym częstsze badania konieczne są w przypadku zwiększenia tych parametrów do stopnia 2., 3. i 4. Zalecenia dotyczące pacjentów ze zwiększeniem aktywności aminotransferaz. U pacjentów leczonych kryzotynibem może wystąpić ciężka, zagrażająca życiu lub prowadząca do zgonu śródmiąższowa choroba płuc (ILD)/zapalenie płuc. Należy monitorować pacjentów, u których występują objawy ze strony układu oddechowego wskazujące na ILD/zapalenie płuc. W przypadku podejrzenia ILD/zapalenia płuc kryzotynib należy odstawić. Związane z leczeniem ILD/zapalenie płuc należy wziąć pod uwagę w rozpoznaniu różnicowym u pacjentów z chorobami podobnymi do ILD, takimi jak: zapalenie płuc, popromienne zapalenie płuc, zapalenie płuc z nadwrażliwości, śródmiąższowe zapalenie płuc, zwłóknienie płuc, zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), zapalenie pęcherzyków płucnych, naciek w płucach, zapalenie płuc, obrzęk płuc, POChP, wysięk opłucnowy, zachłystowe zapalenie płuc, zapalenie oskrzeli, zarostowe zapalenie oskrzelików i rozstrzenie oskrzeli. Należy wykluczyć inne możliwe przyczyny ILD/zapalenia płuc oraz odstawić na stałe kryzotynib u pacjentów, u których rozpoznano ILD/zapalenie płuc związane z leczeniem. W badaniach klinicznych u pacjentów leczonych kryzotynibem obserwowano wydłużenie odstępu QTc, które może prowadzić do zwiększonego ryzyka tachyarytmii komorowej (np. Torsade de Pointes) lub nagłego zgonu. Przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć korzyści i potencjalne ryzyko związane ze stosowaniem kryzotynibu u pacjentów z występującą wcześniej bradykardią, z wydłużeniem odstępu QTc w wywiadzie lub predyspozycją do wydłużenia odstępu QTc, przyjmujących jednocześnie leki przeciwarytmiczne lub inne produkty lecznicze wydłużające odstęp QT oraz u pacjentów z występującą chorobą serca i/lub zaburzeniami elektrolitowymi. Kryzotynib należy podawać ostrożnie u tych pacjentów i okresowo monitorować stan pacjenta badaniem EKG, oraz kontrolować stężenia elektrolitów i czynność nerek. Podczas stosowania kryzotynibu należy wykonać badanie EKG i oznaczenie stężenia elektrolitów (np. wapnia, magnezu, potasu) w możliwie krótkim czasie przed podaniem pierwszej dawki, a następnie zaleca się okresowe monitorowanie EKG i stężenia elektrolitów, zwłaszcza na początku leczenia, w przypadku wymiotów, biegunki, odwodnienia lub zaburzenia czynności nerek. Jeśli konieczne, należy skorygować stężenia elektrolitów. Jeśli odstęp QTc wydłuży się o 60 ms lub więcej w stosunku do wartości początkowej, a długość odstępu QTc będzie wynosiła <500 ms, należy odstawić kryzotynib i skonsultować się z kardiologiem. Jeśli odstęp QTc wydłuży się do 500 ms lub więcej, konieczna jest natychmiastowa konsultacja kardiologiczna. Zalecenia dotyczące pacjentów, u których wystąpi wydłużenie odstępu QTc. W badaniach klinicznych u 13% pacjentów leczonych kryzotynibem zgłaszano przypadki bradykardii z jakiejkolwiek przyczyny. U pacjentów otrzymujących kryzotynib może wystąpić objawowa bradykardia (np. omdlenie, zawroty głowy, niedociśnienie tętnicze). Pełny wpływ kryzotynibu na zmniejszenie częstości rytmu serca może się ujawnić w ciągu kilku tyg. po rozpoczęciu leczenia. Należy w miarę możliwości unikać stosowania kryzotynibu w skojarzeniu z innymi lekami spowalniającymi czynność serca (np. b-adrenolitykami, lekami blokującymi kanał wapniowy innymi niż pochodne dihydropirydyny, takimi jak werapamil i diltiazem, klonidyną, digoksyną) ze względu na zwiększone ryzyko objawowej bradykardii. Należy regularnie monitorować częstość rytmu serca i ciśnienie tętnicze. W przypadku bezobjawowej bradykardii nie ma konieczności dostosowania dawki. Zalecenia dotyczące leczenia pacjentów, u których wystąpiła objawowa bradykardia, patrz punkty Dawkowanie i Działania niepożądane. W badaniach klinicznych z zastosowaniem kryzotynibu i podczas monitorowania działań niepożądanych po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano ciężkie, zagrażające życiu lub prowadzące do zgonu działania niepożądane w postaci niewydolności serca. Pacjenci, zarówno z występującymi wcześniej zaburzeniami serca, jak i bez nich, którzy otrzymują kryzotynib, powinni być monitorowani w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów niewydolności serca (duszność, obrzęk, szybki przyrost mc. w wyniku zatrzymania płynów). W przypadku zaobserwowania takich objawów należy rozważyć tymczasowe odstawienie produktu, zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. W badaniach klinicznych z zastosowaniem kryzotynibu u pacjentów z ALK-dodatnim lub ROS1-dodatnim NSCLC neutropenię stopnia 3. i 4. zgłaszano bardzo często (12%). Leukopenię stopnia 3. lub 4. zgłaszano często (3%). W badaniach klinicznych z zastosowaniem kryzotynibu u mniej niż 0,5% pacjentów wystąpiła gorączka neutropeniczna. Należy monitorować morfologię krwi z rozmazem zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, przy czym w przypadku nieprawidłowości stopnia 3. lub 4., gorączki lub infekcji konieczne jest częstsze powtarzanie badań. W badaniach klinicznych kryzotynibu zgłaszano przypadki perforacji w obrębie przewodu pokarmowego. Po wprowadzeniu kryzotynibu do obrotu zgłaszano przypadki perforacji w obrębie przewodu pokarmowego prowadzące do zgonu. Kryzotynib należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ryzykiem perforacji w obrębie przewodu pokarmowego (np. z zapaleniem uchyłków jelita w wywiadzie, przerzutami nowotworowymi do przewodu pokarmowego, przyjmujących jednocześnie produkty lecznicze o znanym ryzyku perforacji przewodu pokarmowego). Należy przerwać podawanie kryzotynibu pacjentom, u których wystąpi perforacja w obrębie przewodu pokarmowego. Pacjentów należy poinformować, jakie są pierwsze objawy perforacji przewodu pokarmowego i zalecić niezwłoczne skonsultowanie się z lekarzem w razie ich wystąpienia. W badaniach klinicznych z zastosowaniem kryzotynibu obserwowano u pacjentów zwiększone stężenie kreatyniny we krwi i zmniejszenie klirensu kreatyniny. W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu u pacjentów leczonych kryzotynibem zgłaszano niewydolność nerek oraz ostrą niewydolność nerek. Odnotowano również przypadki zgonów, przypadki wymagające hemodializy i przypadki hiperkaliemii stopnia 4. Zaleca się kontrolowanie czynności nerek u pacjentów na początku oraz w trakcie leczenia kryzotynibem. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z czynnikami ryzyka lub z zaburzeniami czynności nerek w wywiadzie. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek niewymagającymi dializy otrzewnowej lub hemodializy, należy dostosować dawkę kryzotynibu. W badaniach klinicznych z zastosowaniem kryzotynibu, u pacjentów z ALK-dodatnim lub ROS1-dodatnim NSCLC (N = 1722) ubytek pola widzenia w stopniu 4. z utratą wzroku zgłoszono u 4 (0,2%) pacjentów. Zgłaszano, że potencjalnymi przyczynami utraty wzroku są zanik nerwu wzrokowego i zaburzenia nerwu wzrokowego. U pacjentów z niedawno rozpoznaną ciężką utratą wzroku (najlepsza ostrość wzroku po korekcji poniżej 6/60 w jednym oku lub obu oczach), należy przerwać leczenie kryzotynibem. Należy przeprowadzić odpowiednie badania okulistyczne: badanie najlepszej ostrości wzroku po korekcji, zdjęcie siatkówki oka, badanie pola widzenia, optyczną koherentną tomografię dna oka (OCT) oraz inne badania okulistyczne, które przeprowadza się u pacjentów z nowo rozpoznaną ciężką utratą wzroku. Brak jest wystarczających informacji, które pozwoliłyby na określenie ryzyka związanego ze wznowieniem podawania kryzotynibu u pacjentów z ciężką utratą wzroku. Decyzja o wznowieniu podawania kryzotynibu powinna uwzględniać potencjalne korzyści z leczenia dla pacjenta. Jeśli zaburzenia widzenia utrzymują się lub nasilają, zaleca się przeprowadzenie konsultacji okulistycznej. Należy unikać jednoczesnego stosowania kryzotynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4 lub silnymi i umiarkowanymi induktorami CYP3A4. Należy unikać jednoczesnego stosowania kryzotynibu z substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym. Należy unikać stosowania kryzotynibu w skojarzeniu z innymi lekami powodującymi spowolnienie czynności serca, produktami leczniczymi wydłużającymi odstęp QT i/lub lekami przeciwarytmicznymi. Dostępne są ograniczone dane dotyczące pacjentów z rozpoznaniem ALK-dodatniego lub ROS1-dodatniego NSCLC innego niż gruczolakorak, w tym raka płaskonabłonkowego. Należy zachować ostrożność w czasie prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, gdyż u pacjentów przyjmujących produkt mogą wystąpić objawowa bradykardia (np. omdlenie, zawroty głowy, niedociśnienie tętnicze), zaburzenia widzenia lub zmęczenie.
InterakcjeJednoczesne podawanie kryzotynibu z silnymi inhibitorami CYP3A może zwiększać stężenia kryzotynibu w osoczu. Jednoczesne podanie pojedynczej doustnej dawki 150 mg kryzotynibu i ketokonazolu (200 mg 2x/dobę), silnego inhibitora CYP3A, powodowało zwiększenie ogólnoustrojowej ekspozycji na kryzotynib, przy wartościach pola pod krzywą zależności stężenia leku w osoczu od czasu w zakresie od zera do nieskończoności (AUCinf.) i maks. obserwowanego stężenia w osoczu (Cmax) kryzotynibu ok. 3,2 raza i 1,4 raza większych, odpowiednio, niż podczas podawania kryzotynibu w monoterapii.Z tego względu należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A (niektóre inhibitory proteaz jak atazanawir, indynawir, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir oraz niektóre azolowe leki przeciwgrzybicze jak itrakonazol, ketokonazol i worykonazol, niektóre makrolidy np. klarytromycyna, telitromycyna oraz troleandomycyna). Grejpfruty oraz sok grejpfrutowy mogą także zwiększać stężenia kryzotynibu w osoczu i należy ich unikać. Ponadto, nie ustalono wpływu inhibitorów CYP3A na ekspozycję na kryzotynib w stanie stacjonarnym. Jednoczesne podanie wielokrotnych dawek kryzotynibu (250 mg 2x/dobę) z wielokrotnymi dawkami ryfampicyny (600 mg raz/dobę), silnego induktora CYP3A4, powodowało 84% i 79% kryzotynibem podawanym w monoterapii. Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A, obejmujących między innymi karbamazepinę, fenobarbital, fenytoinę,ryfampicynę i ziele dziurawca zwyczajnego zmniejszenie, odpowiednio, AUCtau i Cmax kryzotynibu w stanie stacjonarnym, w porównaniu z kryzotynibem podawanym w monoterapii. Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A, obejmujących między innymi karbamazepinę, fenobarbital, fenytoinę, ryfampicynę i ziele dziurawca zwyczajnego. Nie ustalono wpływu umiarkowanego induktora, takiego jak efawirenz lub ryfabutyna, dlatego należy również unikać jego jednoczesnego stosowania z kryzotynibem. Rozpuszczalność kryzotynibu w wodzie zależy od pH - niskie (kwasowe) pH powoduje zwiększenie rozpuszczalności. Podanie pojedynczej dawki 250 mg kryzotynibu po leczeniu esomeprazolem w dawce 40 mg raz/dobę przez 5 dni spowodowało zmniejszenie całkowitej ekspozycji (AUCinf) na kryzotynib o ok. 10% i nie wpłynęło na zmianę maks. ekspozycji (Cmax). Zmiana całkowitej ekspozycji nie była znacząca klinicznie. Z tego względu nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej w przypadku stosowania kryzotynibu jednocześnie z lekami zwiększającymi pH soku żołądkowego (takimi jak inhibitory pompy protonowej, antagoniści receptora H2 lub leki zobojętniające sok żołądkowy). Po podaniu 250 mg kryzotynibu przez 28 dni 2x/dobę u pacjentów z nowotworem, AUC doustnego midazolamu było 3,7 razy większe niż przy stosowaniu midazolamu w monoterapii, co sugeruje, że kryzotynib jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A. Z tego względu należy unikać jednoczesnego podawania kryzotynibu z substratami CYP3A o wąskim indeksie terapeutycznym, w tym alfentanylem, cyzaprydem, cyklosporyną, pochodnymi ergotaminy, fentanylem, pimozydem, chinidyną, syrolimusem i takrolimusem. Gdy konieczne jest zastosowanie skojarzonego leczenia, należy wdrożyć ścisłe monitorowanie kliniczne. Badania in vitro wskazują, że kryzotynib jest inhibitorem CYP2B6. Dlatego kryzotynib może zwiększać stężenie w osoczu jednocześnie podawanych produktów leczniczych, które są metabolizowane przez CYP2B6 (np. bupropion, efawirenz). Badania in vitro na ludzkich hepatocytach wskazują, że kryzotynib może indukować enzymy regulowane przez receptor pregnanu X (PXR) oraz konstytutywny receptor androstanu (CAR) [np. CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, UGT1A1]. Jednak, po jednoczesnym podaniu kryzotynibu z substratem badawczym CYP3A4, midazolamem, nie obserwowano indukcji in vivo. Należy zachować ostrożność podczas podawania kryzotynibu w skojarzeniu z produktami leczniczymi, które są metabolizowane głównie przez te enzymy. Warto podkreślić, że skuteczność jednocześnie stosowanych doustnych leków antykoncepcyjnych może ulec zmniejszeniu. Badania in vitro wykazały, że kryzotynib jest słabym inhibitorem UDP-glukuronylotransferazy (UGT)1A1 i UGT2B7. Z tego względu kryzotynib może potencjalnie zwiększać stężenia w osoczu jednocześnie podawanych leków, które są metabolizowane głównie przez UGT1A1 (np. raltegrawir, irynotekan) lub UGT2B7 (np. morfina, nalokson). Na podstawie badania in vitro oczekuje się, że kryzotynib będzie hamował P-gp występującą w jelitach. Z tego względu podawanie kryzotynibu z produktami leczniczymi, które są substratami P-gp (np. digoksyną, dabigatranem, kolchicyną, prawastatyną), może zwiększać ich efekt terapeutyczny oraz indukować działania niepożądane. Zaleca się ścisłe monitorowanie kliniczne podczas podawania kryzotynibu z tymi produktami leczniczymi. Kryzotynib jest inhibitorem OCT1 i OCT2 w warunkach in vitro. Z tego względu kryzotynib może zwiększać stężenia w osoczu jednocześnie podawanych leków, które są substratami OCT1 i OCT2 (np. metformina, prokainamid). W badaniach klinicznych podczas stosowania kryzotynibu obserwowano wydłużenie odstępu QT. Z tego względu należy starannie rozważyć jednoczesne stosowanie kryzotynibu z produktami leczniczymi, o których wiadomo, że mogą wydłużać odstęp QT lub produktami leczniczymi, które mogą indukować Torsades de pointes (np. leki przeciwarytmiczne klasy IA [chinidyna, dyzopiramid] lub klasy III [np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid], metadon, cyzapryd, moksyfloksacyna, leki neuroleptyczne, itp.). W przypadku skojarzonego leczenia tymi produktami leczniczymi należy monitorować odstęp QT. W badaniach klinicznych zgłaszano bradykardię, dlatego podczas stosowania kryzotynibu w skojarzeniu z innymi produktami zwalniającymi czynność serca (np. lekami blokującymi kanał wapniowy innymi niż pochodne dihydropirydyny, jak werapamil i diltiazem, b-adrenolitykami, klonidyną, guanfacyną, digoksyną, meflochiną, inhibitorami cholinoesterazy, pilokarpiną) należy zachować ostrożność z powodu ryzyka bradykardii.
Ciąża i laktacjaKobietom w wieku rozrodczym należy zalecić, aby w czasie stosowania produktu unikały zachodzenia w ciążę. W czasie terapii i przez co najmniej 90 dni po zakończeniu leczenia należy stosować odpowiednie metody antykoncepcji. Lek może uszkadzać płód podczas podawania kobiecie w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Brak danych dotyczących stosowania kryzotynibu u kobiet w ciąży. Tego produktu leczniczego nie stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia. Kobiety w ciąży lub kobiety, które zaszły w ciążę w czasie przyjmowania kryzotynibu oraz leczonych mężczyzn, których partnerki są w ciąży, należy poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Nie wiadomo, czy kryzotynib i jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Z powodu możliwości szkodliwego działania na niemowlę, należy poradzić matkom, aby w czasie przyjmowania produktu unikały karmienia piersią. Na podstawie nieklinicznych wyników dotyczących bezpieczeństwa ustalono, że produkt może upośledzać płodność u mężczyzn i kobiet. Przed leczeniem zarówno mężczyźni, jak i kobiety powinni zasięgnąć porady dotyczącej zachowania płodności.
Działania niepożądaneDane opisane poniżej dotyczą ekspozycji na produkt 1669 pacjentów z ALK-dodatnim zaawansowanym NSCLC, którzy uczestniczyli w 2 randomizowanych badaniach fazy III (badania 1007 i 1014) oraz w 2 jednoramiennych badaniach (badania 1001 i 1005), i 53 pacjentów z ROS1-dodatnim zaawansowanym NSCLC, którzy brali udział w jednoramiennym badaniu 1001, łącznie 1722 pacjentów. Pacjenci otrzymywali początkową dawkę doustną 250 mg 2x/dobę przyjmowaną w sposób ciągły. W badaniu 1014 mediana czasu trwania leczenia wynosiła 47 tyg. u pacjentów w grupie leczonej kryzotynibem (N=171); mediana czasu trwania leczenia wynosiła 23 tyg. u pacjentów, którzy przeszli z grupy chemioterapii do grupy otrzymującej leczenie kryzotynibem (N=109). W badaniu 1007 mediana czasu trwania leczenia wynosiła 48 tyg. u pacjentów w grupie leczonej kryzotynibem (N=172). W przypadku pacjentów z ALK-dodatnim NSCLC w badaniach 1001 (N=154) i 1005 (N=1063) mediana czasu trwania leczenia wynosiła odpowiednio 57 i 45 tyg. W przypadku pacjentów z ROS1-dodatnim NSCLC w badaniu 1001 (N=53) mediana czasu trwania leczenia wynosiła 101 tyg. Najcięższymi działaniami niepożądanymi występującymi u 1722 pacjentów z ALK-dodatnim lub ROS1-dodatnim zaawansowanym NSCLC są: hepatotoksyczność, ILD/zapalenie płuc, neutropenia i wydłużenie odstępu QT. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (ł25%) u pacjentów z ALK-dodatnim lub ROS1-dodatnim NSCLC są: zaburzenia widzenia, nudności, biegunka, wymioty, obrzęk, zaparcie, zwiększenie aktywności aminotransferaz, zmęczenie, zmniejszenie apetytu, zawroty głowy i neuropatia. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (ł3%, częstość bez względu na przyczynę), które doprowadziły do czasowego odstawienia produktu, były neutropenia (11%), zwiększenie aktywności aminotransferaz (7%), wymioty (5%) i nudności (4%). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (ł3%, częstość bez względu na przyczynę), które doprowadziły do zmniejszenia dawki, były zwiększenie aktywności aminotransferaz (4%) i neutropenia (3%). Działania niepożądane, bez względu na przyczynę, związane z leczeniem były powodem odstawienia produktu na stałe u 302 (18%) pacjentów, przy czym najczęstszymi działaniami niepożądanymi (ł1%) były śródmiąższowa choroba płuc (1%) i zwiększenie aktywności aminotransferaz (1%). Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) neutropenia, niedokrwistość, leukopenia. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) zmniejszenie apetytu; (często) hipofosfatemia. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) neuropatia, zaburzenia smaku. Zaburzenia oka: (bardzo często) zaburzenia widzenia. Zaburzenia serca: (bardzo często) zawroty głowy, bradykardia; (często) niewydolność serca, wydłużenie odstępu QT w EKG, omdlenia. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (często) śródmiąższowa choroba płuc. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) wymioty, biegunka, nudności, zaparcie, ból brzucha; (często) niestrawność, zapalenie przełyku; (niezbyt często) perforacja przewodu pokarmowego. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (bardzo często) zwiększenie aktywności aminotransferaz; (często) zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi; (niezbyt często) niewydolność wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) wysypka. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (często) torbiel nerki, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi; (niezbyt często) ostra niewydolność nerek (<1%), niewydolność nerek. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) obrzęk, zmęczenie. Badania diagnostyczne: (często) zmniejszenie stężenia testosteronu we krwi. W badaniach klinicznych u 0,1% z 1722 pacjentów leczonych kryzotynibem zgłaszano wywołaną przez produkt hepatotoksyczność prowadzącą do zgonu. Jednoczesne zwiększenie aktywności AlAT i/lub AspAT do wartości ł3 × GGN oraz stężenia całkowitej bilirubiny do wartości ł2 × GGN bez istotnego zwiększenia aktywności fosfatazy zasadowej (ł2 × GGN) obserwowano u mniej niż 1% pacjentów leczonych kryzotynibem. Zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT do stopnia 3. lub 4. obserwowano u odpowiednio 187 (11%) i 95 (6%) pacjentów. Przerwanie leczenia na stałe związane ze zwiększeniem aktywności aminotransferaz było konieczne u 17 (1%) pacjentów, co sugeruje, że te działania zwykle zmniejszały się po zmodyfikowaniu dawki. W randomizowanym badaniu 1014 fazy III zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT do stopnia 3. lub 4. obserwowano u 15% i 8% pacjentów otrzymujących kryzotynib w porównaniu z 2% i 1% pacjentów otrzymujących chemioterapię. W randomizowanym badaniu 1007 fazy III zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT do stopnia 3. lub 4. obserwowano u 18% i 9% pacjentów otrzymujących kryzotynib oraz u 5% i <1% pacjentów otrzymujących chemioterapię. Zwiększenie aktywności aminotransferaz występowało zwykle w ciągu pierwszych 2 m-cy leczenia. Mediana czasu do wystąpienia zwiększonej aktywności aminotransferaz stopnia 1. lub 2. w badaniach z zastosowaniem kryzotynibu u pacjentów z ALK-dodatnim lub ROS1-dodatnim NSCLC wynosiła 23 dni. Mediana czasu do wystąpienia zwiększonej aktywności aminotransferaz stopnia 3. lub 4. wynosiła 43 dni. Zwiększenie aktywności aminotransferaz do stopnia 3. i 4. zwykle ustępowało po przerwaniu leczenia. W badaniach z zastosowaniem kryzotynibu u pacjentów z ALK-dodatnim lub ROS1-dodatnim NSCLC (N=1722), u 76 (4%) pacjentów zmniejszono dawkę w związku ze zwiększeniem aktywności aminotransferaz. Przerwanie leczenia na stałe było konieczne u 17 (1%) pacjentów. Kryzotynibu nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami wątroby. Należy monitorować pacjentów w celu wykrycia hepatotoksyczności i postępować zgodnie z zaleceniami zamieszczonymi w ChPL. Nudności (57%), biegunka (54%), wymioty (51%) i zaparcie (43%) były najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi dotyczącymi układu pokarmowego, bez względu na ich przyczynę. Większość działań miała nasilenie łagodne do umiarkowanego. Mediana czasu do wystąpienia nudności i wymiotów wynosiła 3 dni, a częstość występowania tych działań zmniejszała się po 3 tyg. leczenia. Leczenie wspomagające powinno obejmować stosowanie przeciwwymiotnych produktów leczniczych. Mediana czasu do wystąpienia biegunki i zaparcia wynosiła odpowiednio 13 i 17 dni. Leczenie wspomagające w przypadku biegunki i zaparcia powinno obejmować odpowiednio stosowanie standardowych leków przeciwbiegunkowych i przeczyszczających. W badaniach klinicznych kryzotynibu zgłaszano przypadki perforacji przewodu pokarmowego. Po wprowadzeniu kryzotynibu do obrotu zgłaszano przypadki perforacji przewodu pokarmowego prowadzące do zgonu. W badaniach u pacjentów z ALK-dodatnim lub ROS1-dodatnim zaawansowanym NSCLC odstęp QTcF (odstęp QT skorygowany metodą Fridericia) trwający ł500 ms odnotowano u 34 (2,1%) z 1619 pacjentów z przynajmniej 1 po początkowej oceną EKG, a maks. wydłużenie odstępu QTcF w stosunku do wartości początkowych wynoszące ł60 ms zaobserwowano u 79 (5,0%) z 1585 pacjentów z początkową i przynajmniej 1 po początkowej oceną EKG. Wydłużenie, z jakiejkolwiek przyczyny, stopnia 3. lub 4. odstępu QT w elektrokardiogramie zgłoszono u 27 (1,6%) z 1722 pacjentów. W jednoramiennym badaniu pomocniczym EKG z zastosowaniem zaślepionych ręcznych pomiarów zapisów EKG, u 11 (21%) pacjentów nastąpiło wydłużenie odstępu QTcF w stosunku do wartości początkowych wynoszące od ł30 do <60 ms, natomiast u jednego pacjenta (2%) nastąpiło wydłużenie odstępu QTcF w stosunku do wartości początkowych wynoszące ł60 ms. U żadnego pacjenta nie wystąpiła maks. wartość QTcF ł480 ms. Analiza tendencji centralnej wykazała, że największa średnia zmiana odstępu QTcF w stosunku do wartości początkowych wynosiła 12,3 ms (95% CI: 5,1 – 18,5 ms, średnia najmniejszych kwadratów [LS] z analizy wariancji [ANOVA]) i wystąpiła po 6 h od podania dawki w dniu 1. cyklu 2. Wszystkie górne granice przedziału ufności 90% CI dla średniej zmiany najmniejszych kwadratów [LS] odstępu QTcF w stosunku do wartości początkowych we wszystkich punktach czasowych w dniu 1. cyklu 2 wynosiły <20 ms. Wydłużenie odstępu QT może prowadzić do arytmii i stanowi czynnik ryzyka nagłej śmierci. Klinicznie, wydłużenie odstępu QT może objawiać się jako bradykardia, zawroty głowy oraz omdlenia. Zaburzenia elektrolitowe, odwodnienie oraz bradykardia mogą dodatkowo zwiększać ryzyko wydłużenia odstępu QTc, i dlatego u pacjentów, u których występuje działanie toksyczne na przewód pokarmowy, zaleca się okresowe monitorowanie EKG i stężenia elektrolitów. W badaniach z zastosowaniem kryzotynibu u pacjentów z ALK-dodatnim lub ROS1-dodatnim NSCLC bradykardia z jakiejkolwiek przyczyny wystąpiła u 219 (13%) z 1722 pacjentów leczonych kryzotynibem. Większość z tych zdarzeń miała łagodne nasilenie. Częstość tętna <50 uderzeń/min. wystąpiła łącznie u 259 (16%) z 1666 pacjentów z przynajmniej 1 po początkowej oceną czynności życiowych. Należy wnikliwie ocenić jednoczesne stosowanie produktów leczniczych powodujących bradykardię. U pacjentów, u których wystąpiła objawowa bradykardia, należy postępować zgodnie z zaleceniami zamieszczonymi w punktach Dawkowanie i Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożności. U pacjentów leczonych kryzotynibem może wystąpić ciężka, zagrażająca życiu lub prowadząca do zgonu śródmiąższowa choroba płuc (ILD)/zapalenie płuc. W badaniach u pacjentów z ALK-dodatnim lub ROS1-dodatnim NSCLC (N=1722) u 50 (3%) pacjentów leczonych kryzotynibem stwierdzono ILD jakiegokolwiek stopnia z jakiejkolwiek przyczyny, w tym u 18 (1%) pacjentów ze stopniem 3. lub 4., a u 8 (<1%) pacjentów choroba doprowadziła do zgonu. Zgodnie z oceną przeprowadzoną przez niezależny komitet (IRC) pacjentów z ALK-dodatnim NSCLC (N=1669), u 20 (1,2%) pacjentów stwierdzono ILD/zapalenie płuc, w tym u 10 (<1%) pacjentów choroba prowadziła do zgonu. Obserwowane przypadki choroby wystąpiły zwykle w ciągu 3 m-cy po rozpoczęciu leczenia. Należy monitorować pacjentów, u których występują objawy ze strony układu oddechowego wskazujące na ILD/zapalenie płuc. Należy wykluczyć inne możliwe przyczyny ILD/zapalenia płuc. W badaniach klinicznych z zastosowaniem kryzotynibu z udziałem pacjentów z ALK-dodatnim lub ROS1-dodatnim zaawansowanym NSCLC (N=1722), ubytek pola widzenia w stopniu 4. z utratą wzroku zgłoszono u 4 (0,2%) pacjentów. Zgłaszano, że potencjalnymi przyczynami utraty wzroku są
zanik nerwu wzrokowego i zaburzenia nerwu wzrokowego. Zaburzenia widzenia występujące z jakiejkolwiek przyczyny i w jakimkolwiek stopniu, w tym najczęściej osłabienie widzenia, fotopsja, niewyraźne widzenie oraz męty w ciele szklistym, odnotowano u 1084 (63%) z 1722 pacjentów leczonych kryzotynibem. Spośród 1084 pacjentów z zaburzeniami widzenia, u 95% z tych pacjentów objawy miały łagodne nasilenie. U 7 (0,4%) pacjentów czasowo przerwano leczenie, a u 2 (0,1%) pacjentów zmniejszono dawkę w związku z zaburzeniem widzenia. Odstawienie leku na stałe w związku z zaburzeniem widzenia nie było konieczne u żadnego z 1722 pacjentów leczonych kryzotynibem. Na podstawie kwestionariusza do oceny objawów dotyczących oczu (ang. VSAQ-ALK) pacjenci leczeni kryzotynibem w badaniu 1007 i badaniu 1014 częściej zgłaszali zaburzenia widzenia niż pacjenci, u których stosowano chemioterapię. Zaburzenia widzenia zwykle pojawiały się w pierwszym tyg. podawania leku. Według danych uzyskanych w kwestionariuszu VSAQ-ALK, większość pacjentów w ramieniu otrzymującym kryzotynib w randomizowanych badaniach 1007 i 1014 fazy III (>50%) zgłaszało zaburzenia widzenia, które występowały z częstością 4-7 dni w tyg., trwały do 1 min. i miały umiarkowany wpływ lub nie miały wpływu (ocenione na 0-3 punktów w 10-punktowej skali) na codzienną aktywność. Pomocnicze badanie okulistyczne, w którym stosowano specjalne kwestionariusze oceny okulistycznej w wybranych punktach czasowych, przeprowadzono u 54 pacjentów z NSCLC, którzy otrzymywali kryzotynib w dawce 250 mg 2x/dobę. U 38 (70,4%) spośród 54 pacjentów w trakcie leczenia wystąpiły zdarzenia niepożądane z jakiejkolwiek przyczyny w postaci zaburzeń oka (według klasyfikacji układów i narządów), przy czym u 30 pacjentów przeprowadzono badania okulistyczne. U 14 (36,8%) spośród 30 pacjentów zgłoszono nieprawidłowości okulistyczne dowolnego rodzaju, podczas gdy u 16 (42,1%) pacjentów nie stwierdzono żadnych zmian okulistycznych. Obserwacje najczęściej dotyczyły wyników badania biomikroskopowego (w lampie szczelinowej) (21,1%), wziernikowania dna oka (15,8%) oraz ostrości wzroku (13,2%). Nieprawidłowości okulistyczne w wywiadzie oraz jednocześnie występujące choroby, które mogły wpływać na obserwacje dotyczące wzroku, stwierdzono u wielu pacjentów, stąd ostatecznie nie ustalono związku przyczynowego z podawaniem kryzotynibu. Nie zgłaszano obserwacji dotyczących liczby komórek w cieczy wodnistej oka ani wysięków w komorze przedniej. Żadne z zaburzeń widzenia związanych z podaniem kryzotynibu nie okazało się być związane ze zmianami dotyczącymi najlepiej skorygowanej ostrości wzroku, ciała szklistego oka, siatkówki ani nerwu wzrokowego. U pacjentów z niedawno rozpoznaną ciężką utratą wzroku w stopniu 4. należy przerwać leczenie kryzotynibem i przeprowadzić badania okulistyczne. Jeśli zaburzenia widzenia utrzymują się lub nasilają, zaleca się przeprowadzenie konsultacji okulistycznej. Neuropatię z jakiejkolwiek przyczyny, odnotowano u 435 (25%) z 1722 pacjentów leczonych kryzotynibem. Zaburzenia smaku zgłaszano również bardzo często w tych badaniach, a ich nasilenie było głównie stopnia 1. Torbiele złożone nerek z jakiejkolwiek przyczyny odnotowano u 52 (3%) z 1722 pacjentów leczonych kryzotynibem. U niektórych pacjentów obserwowano występowanie torbieli poza nerkami. U pacjentów, u których wystąpiły torbiele nerek, należy rozważyć okresowe monitorowanie za pomocą badań obrazowych i analizy moczu. W badaniach u pacjentów z ALK-dodatnim lub ROS1-dodatnim zaawansowanym NSCLC (N=1722) neutropenię 3. lub 4. stopnia obserwowano u 212 (12%) pacjentów leczonych kryzotynibem. Mediana czasu do wystąpienia neutropenii jakiegokolwiek stopnia wynosiła 89 dni. Neutropenia wiązała się ze zmniejszeniem dawki lub odstawieniem leczenia na stałe u odpowiednio 3% i <1% pacjentów. Gorączka neutropeniczna wystąpiła u mniej niż 0,5% pacjentów w badaniach klinicznych z zastosowaniem kryzotynibu. W badaniach u pacjentów z ALK-dodatnim lub ROS1-dodatnim zaawansowanym NSCLC (N=1722) leukopenię 3. lub 4. stopnia obserwowano u 48 (3%) pacjentów leczonych kryzotynibem. Mediana czasu do wystąpienia leukopenii jakiegokolwiek stopnia wynosiła 85 dni. Leukopenia wiązała się ze zmniejszeniem dawki u <0,5% pacjentów, a u żadnego pacjenta nie odstawiono leczenia krytozynibem na stałe z powodu leukopenii. W badaniach klinicznych krytozynibu u pacjentów z ALK-dodatnim lub ROS1-dodatnim zaawansowanym NSCLC zmniejszenie liczby leukocytów i neutrofilów stopnia 3. i 4. obserwowano z częstością odpowiednio 4% i 13%. Należy monitorować morfologię krwi z rozmazem zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, przy czym w przypadku nieprawidłowości stopnia 3. lub 4., gorączki lub infekcji konieczne jest częstsze powtarzanie badań. Zalecenia dotyczące pacjentów z nieprawidłowymi wynikami hematologicznych badań laboratoryjnych, patrz punkt Dawkowanie.
PrzedawkowanieLeczenie przedawkowania produktu leczniczego obejmuje ogólne leczenie wspomagające. Nie ma antidotum dla produktu.
DziałanieKryzotynib jest selektywnym drobnocząsteczkowym inhibitorem receptora kinazy tyrozynowej ALK (RTK) i jego wariantów onkogennych (tj. fuzji ALK i wybranych mutacji ALK). Kryzotynib jest także inhibitorem RTK receptora czynnika wzrostu hepatocytów (HGFR, ang. Hepatocyte Growth Factor Receptor, c-Met), ROS1 (c-ros) i inhibitorem receptora kinazy tyrozynowej dla białek stymulujących makrofagi (RON RTK, ang. Recepteur d’Origine Nantais RTK). Kryzotynib wykazuje zależne od stężenia hamowanie aktywności kinazy ALK, ROS1 i c-Met w testach biochemicznych, oraz hamuje fosforylację i modulowane, zależne od kinazy, fenotypy w testach komórkowych. Kryzotynib wykazywał silną i selektywną aktywność hamującą wzrost, oraz indukował apoptozę w liniach komórek nowotworowych, w których zaszły zdarzenia o typie fuzji ALK (w tym [EML4]-ALK (echinoderm microtubule-associated protein-like 4) i [NPM]-ALK (nucleophosmin), zdarzenia fuzji ROS1 lub amplifikacja locus genu ALK lub MET. Kryzotynib wykazywał skuteczność przeciwnowotworową, w tym istotną cytoredukcyjną aktywność przeciwnowotworową, u myszy po obcogatunkowych (ksenogenicznych) przeszczepach guzów z ekspresją białek fuzyjnych ALK. Skuteczność przeciwnowotworowa kryzotynibu zależała od dawki i była skorelowana z farmakodynamiczną inhibicją fosforylacji białek fuzyjnych ALK (w tym EML4-ALK i NPM-ALK) w guzach in vivo. Kryzotynib wykazywał także znaczącą aktywność przeciwnowotworową w badaniach przeszczepów heterogenicznych u myszy, gdzie nowotwory generowano przy użyciu panelu linii komórek NIH-3T3 zmodyfikowanych w celu ekspresji kluczowych fuzji ROS1 zidentyfikowanych w nowotworach człowieka. Przeciwnowotworowa skuteczność kryzotynibu była zależna od dawki i wykazywała korelację z hamowaniem fosforylacji ROS1 w warunkach in vivo.Skład1 kaps. twarda zawiera 200 mg lub 250 mg kryzotynibu.
Rx-z
LaktacjaLek może przenikać do mleka kobiet karmiących piersią.
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria DIstnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód, ale w pewnych sytuacjach klinicznych potencjalne korzyści z jego zastosowania przewyższają ryzyko (np. w stanach zagrażających życiu lub chorobach, w których inne, bezpieczne leki nie mogą być zastosowane lub są nieskuteczne).
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria DIstnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód, ale w pewnych sytuacjach klinicznych potencjalne korzyści z jego zastosowania przewyższają ryzyko (np. w stanach zagrażających życiu lub chorobach, w których inne, bezpieczne leki nie mogą być zastosowane lub są nieskuteczne).
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria DIstnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód, ale w pewnych sytuacjach klinicznych potencjalne korzyści z jego zastosowania przewyższają ryzyko (np. w stanach zagrażających życiu lub chorobach, w których inne, bezpieczne leki nie mogą być zastosowane lub są nieskuteczne).
Produkt leczniczy podlega dodatkowemu monitorowaniuPacjentów i pracowników opieki zdrowotnej szczególnie zachęca się do zgłaszania wszelkich działań niepożądanych leków oznaczonych symbolem czarnego trójkąta tak, by możliwa była efektywna analiza wszystkich nowych informacji.
Komentarze
[ z 0]