WskazaniaProdukt leczniczy w monoterapii jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu dorosłych pacjentów z ALK-dodatnim (ALK, kinaza chłoniaka anaplastycznego), zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP). Produkt leczniczy w monoterapii jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z ALK-dodatnim, zaawansowanym NDRP, wcześniej leczonych kryzotynibem.DawkowanieLeczenie produktem leczniczym powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza doświadczonego w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych. Badanie ALK. Potwierdzenie ALK-dodatniego NDRP powinno opierać się na przeprowadzeniu dokładnego i zwalidowanego testu na obecność ALK. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym należy potwierdzić, że u danego pacjenta występuje ALK-dodatni NDRP. Badania na obecność ALK powinny być wykonywane w laboratoriach posiadających udokumentowane kompetencje w zakresie prowadzenia testów z wykorzystaniem danej techniki badania. Zalecana dawka produktu leczniczego wynosi 750 mg, przyjmowana doustnie raz/dobę, o tej samej porze każdego dnia. Maks. zalecana dawka wynosi 750 mg/dobę. Leczenie należy kontynuować tak długo, jak długo obserwuje się korzyści kliniczne. W przypadku pominięcia dawki, pacjent powinien przyjąć pominiętą dawkę, chyba, że kolejna dawka przypada w ciągu 12 h. W razie wystąpienia wymiotów w trakcie leczenia nie należy przyjmować dodatkowej dawki, ale kontynuować leczenie przyjmując kolejną dawkę o wyznaczonej porze. Należy przerwać podawanie produktu leczniczego u pacjentów nietolerujących dawki 300 mg/dobę. Należy przerwać podawanie produktu leczniczego u pacjentów nietolerujących dawki 150 mg/dobę przyjmowanej z pożywieniem. Dostosowanie dawki z powodu działań niepożądanych. W zależności od indywidualnego profilu bezpieczeństwa i tolerancji leczenia może zajść konieczność czasowego przerwania leczenia i/lub zmniejszenia dawki produktu leczniczego. Jeśli konieczne będzie zmniejszenie dawki z powodu działań niepożądanych leku niewymienionych w ChPL, dawkę należy zmniejszać stopniowo, o 150 mg/dobę. Należy wziąć pod uwagę wczesne rozpoznanie i leczenie działań niepożądanych z użyciem standardowych metod leczenia wspomagającego. Ok. 62,2% pacjentów leczonych zalecaną dawką początkową 750 mg wymagało przynajmniej raz dostosowania dawki z powodu działań niepożądanych, a mediana czasu do pierwszego zmniejszenia dawki wynosiła ok. 7 tyg. Zalecenia dotyczące czasowego wstrzymania leczenia, zmniejszenia dawki lub przerwania leczenia produktem leczniczym w ramach postępowania z wybranymi działaniami niepożądanymi: zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT >5-krotności górnej granicy normy (GGN) przy stężeniu bilirubiny całkowitej Ł2-krotności GGN - wstrzymać podawanie produktu leczniczego do powrotu do wartości początkowych lub do wartości Ł3 x GGN, następnie wznowić leczenie dawką mniejszą o 1°; zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT >3-krotności GGN z jednoczesnym wzrostem stężenia bilirubiny całkowitej >2-krotności GGN (przy braku cholestazy lub hemolizy) - na stałe przerwać leczenie produktem leczniczym; zapalenie płuc związane z leczeniem, jakiegokolwiek stopnia - na stałe przerwać leczenie produktem leczniczym; wartość odstępu QT skorygowanego względem częstości akcji serca (QTc) >500 ms w przynajmniej 2 oddzielnych badaniach elektrokardiograficznych (EKG) - wstrzymać podawanie produktu leczniczego do powrotu do wartości początkowych lub do czasu, gdy QTc będzie wynosić Ł480 ms, należy sprawdzić i w razie konieczności skorygować stężenie elektrolitów, a następnie wznowić leczenie dawką mniejszą o 1°; QTc >500 ms lub zmiana w QTc >60 ms względem wartości początkowych i częstoskurcz typu torsade de pointes lub polimorficzny częstoskurcz komorowy lub przedmiotowe/podmiotowe objawy poważnej niemiarowości - na stałe przerwać leczenie produktem leczniczym; bradykardia (objawowa, może być ciężka i klinicznie istotna, wskazana interwencja kliniczna) częstość akcji serca poniżej 60 uderzeń/minutę (ang. bpm) - wstrzymać podawanie produktu leczniczego do powrotu do bradykardii bezobjawowej (stopnia Ł1) lub do czasu, gdy częstość akcji serca osiągnie wartość 60 bpm lub większą. Należy dokonać oceny jednocześnie przyjmowanych produktów leczniczych mogących powodować bradykardię, a także leków przeciwnadciśnieniowych. Jeśli zidentyfikowano i odstawiono produkt leczniczy, który powodował bradykardię lub jeśli jego dawka została dostosowana, należy wznowić leczenie produktem leczniczym w poprzednio stosowanej dawce po uzyskaniu bradykardii bezobjawowej lub częstości akcji serca wynoszącej 60 bpm lub więcej. Jeśli nie ustalono, który z jednocześnie przyjmowanych produktów leczniczych jest przyczyną bradykardii lub jeśli nie przerwano jednoczesnego stosowania leku powodującego bradykardię ani nie dostosowano jego dawki, należy wznowić podawanie produktu leczniczego w dawce zmniejszonej o 1°, po uzyskaniu bradykardii bezobjawowej lub częstości akcji serca wynoszącej 60 bpm lub więcej; bradykardia (następstwa zagrażające życiu, wskazana pilna interwencja) częstość akcji serca poniżej 60 bpm - jeśli nie ustalono, który z jednocześnie przyjmowanych produktów leczniczych jest przyczyną bradykardii, należy na stałe przerwać stosowanie produktu leczniczego. Jeśli zidentyfikowano i odstawiono jednocześnie stosowany produkt leczniczy wywołujący bradykardię lub jeśli jego dawka została dostosowana, należy wznowić leczenie produktem leczniczym w dawce zmniejszonej o 2° po powrocie do bradykardii bezobjawowej lub do częstości akcji serca wynoszącej 60 bpm lub więcej, z częstym monitorowaniem stanu pacjenta. Przerwać na stałe w przypadku nawrotu; ciężkie (3°) lub nietolerowane nudności, wymioty lub biegunka, pomimo optymalnego leczenia przeciwwymiotnego i przeciwbiegunkowego - wstrzymać podawanie produktu leczniczego do czasu uzyskania poprawy, a następnie wznowić leczenie produktem leczniczym w dawce zmniejszonej o1°; utrzymująca się hiperglikemia powyżej 250 mg/dl pomimo optymalnego leczenia hipoglikemizującego - wstrzymać podawanie produktu leczniczego aż do uzyskania odpowiedniej kontroli hiperglikemii, a następnie wznowić leczenie produktem leczniczym w dawce zmniejszonej o1°. Jeśli odpowiednie postępowanie medyczne nie skutkuje wystarczającą kontrolą glikemii, należy na stałe przerwać stosowanie produktu leczniczego; wzrost aktywności lipazy lub amylazy ł3 - wstrzymać podawanie produktu leczniczego do czasu, aż aktywność lipazy lub amylazy powróci do stopnia <1, po czym wznowić leczenie dawką zmniejszoną o 1°. Silne inhibitory CYP3A. Podczas leczenia produktem leczniczym należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A. Jeśli jednoczesne stosowanie silnego inhibitora CYP3A jest nieuniknione, należy zmniejszyć dawkę o około 1/3 (dawka niepotwierdzona klinicznie), w zaokrągleniu do najbliższej wielokrotności dawki 150 mg. Pacjenci powinni być uważnie monitorowani w celu zapewnienia bezpieczeństwa. Jeśli konieczne jest jednoczesne długotrwałe leczenie silnym inhibitorem CYP3A, a pacjent dobrze toleruje zmniejszoną dawkę leku, dawkę można ponownie zwiększyć uważnie monitorując bezpieczeństwo stosowania leku, aby uniknąć potencjalnego zbyt słabego efektu leczenia. Po zakończeniu podawania silnego inhibitora CYP3A należy wznowić leczenie w dawce stosowanej przed rozpoczęciem podawania silnego inhibitora CYP3A. Zaburzenia czynności nerek. Nie przeprowadzono specjalnego badania farmakokinetyki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Jednak, z dostępnych danych wynika, że wydalanie cerytynibu przez nerki jest znikome. Dlatego nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w stopniu łagodnym do umiarkowanego. Należy zachować ostrożność u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, z uwagi na brak doświadczenia ze stosowaniem cerytynibu w tej populacji. Zaburzenia czynności wątroby. Nie przeprowadzono specjalnego badania farmakokinetyki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Na podstawie dostępnych danych można stwierdzić, że cerytynib jest wydalany głównie przez wątrobę. Nie ma konieczności dostosowywania dawkowania u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie zaleca się stosowania cerytynibu u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci w podeszłym wieku (ł65 lat). Z ograniczonych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności cerytynibu u pacjentów w wieku 65 lat i starszych nie wynika konieczność dostosowania dawki u tych osób. Nie ma dostępnych danych dotyczących pacjentów powyżej 85 lat. Dzieci i młodzież. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności cerytynibu u dzieci i młodzieży do 18 lat. Dane nie są dostępne.UwagiProdukt leczniczy jest przeznaczony do podania doustnego. Kaps. należy przyjmować doustnie, raz/dobę z pożywieniem, o tej samej porze każdego dnia. Ważne jest przyjmowanie produktu leczniczego z pożywieniem, aby osiągnąć odpowiednią ekspozycję na lek. Pożywieniem może być lekki lub pełny posiłek. Pacjenci z chorobami współistniejącymi, którzy nie mogą przyjmować produktu leczniczego z pożywieniem powinni zapoznać się z punktem Interakcje. Kaps. należy połykać w całości popijając wodą i nie należy ich żuć ani kruszyć.PrzeciwwskazaniaNadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościW badaniach klinicznych przypadki hepatotoksyczności występowały u 1,1% pacjentów otrzymujących cerytynib. Wzrost aktywności AlAT do 3-4° obserwowano u 25% pacjentów. W większości przypadków wystarczającym działaniem było wstrzymanie podawania leku i/lub zmniejszenie dawki. Niewiele zdarzeń wymagało przerwania leczenia. Należy monitorować stan pacjentów wykonując badania laboratoryjne wątroby (w tym oznaczenie AlAT, AspAT i bilirubiny całkowitej) przed rozpoczęciem leczenia, co 2 tyg. w 1-szych 3 m-cach leczenia, a następnie co m-c. U pacjentów, u których dojdzie do zwiększenia aktywności aminotransferaz, należy wprowadzić częstsze monitorowanie aktywności aminotransferaz wątrobowych i bilirubiny całkowitej, w zależności od wskazań klinicznych. Cerytynib nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z zaburzeniami wątroby o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego. W badaniach klinicznych obserwowano ciężkie, zagrażające życiu lub śmiertelne przypadki choroby śródmiąższowej płuc (ILD)/zapalenia płuc u pacjentów leczonych cerytynibem. W większości tych ciężkich/zagrażających życiu przypadków przerwanie leczenia spowodowało poprawę lub ustąpienie objawów. Należy monitorować stan pacjentów w celu wykrycia objawów płucnych wskazujących na zapalenie płuc. Należy wykluczyć inne potencjalne przyczyny zapalenia płuc, a u pacjentów z rozpoznaniem zapalenia płuc związanego z leczeniem, stosowanie produktu leczniczego należy przerwać na stałe. W badaniach klinicznych, u pacjentów leczonych cerytynibem obserwowano wydłużenie odstępu QTc, mogące powodować zwiększone ryzyko tachyarytmii komorowych (np. torsade de pointes) lub nagłego zgonu. Należy unikać stosowania produktu leczniczego u pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego QT. Przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć korzyści i możliwe ryzyko związane ze stosowaniem cerytynibu u pacjentów ze współistniejącą bradykardią (częstość akcji serca poniżej 60 bpm), pacjentów z wydłużeniem QTc w wywiadzie lub skłonnością do wydłużenia QTc, pacjentów przyjmujących leki antyarytmiczne lub inne produkty lecznicze, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT oraz u pacjentów z istotną współistniejącą chorobą serca i/lub zaburzeniami elektrolitów. Zaleca się okresowe monitorowanie stanu pacjenta badaniem EKG oraz okresową kontrolę stężenia elektrolitów (np. potasu) u tych pacjentów. W przypadku wystąpienia wymiotów, biegunki, odwodnienia lub zaburzeń czynności nerek, należy skorygować stężenie elektrolitów, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. U pacjentów, u których dojdzie do wydłużenia QTc >500 ms lub zmiany o >60 ms względem wartości początkowych i tachykardii typu torsade de pointes lub polimorficznej tachykardii komorowej bądź przedmiotowych lub podmiotowych objawów poważnej niemiarowości należy przerwać stosowanie produktu leczniczego na stałe. U pacjentów, u których dojdzie do wydłużenia QTc >500 ms w co najmniej 2 oddzielnych badaniach EKG należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego do czasu powrotu do wartości początkowych lub do uzyskania QTc Ł480 ms, a następnie wznowić leczenie dawką zmniejszoną o 1°. U 21 z 925 (2,3%) pacjentów leczonych cerytynibem w badaniach klinicznych obserwowano bezobjawowe przypadki bradykardii (częstość akcji serca poniżej 60 bpm). O ile to możliwe, należy unikać stosowania produktu leczniczego jednocześnie z innymi lekami, o których wiadomo, że wywołują bradykardię (np. lekami b-adrenolitycznymi, niedihydropirydynowymi blokerami kanału wapniowego, klonidyną i digoksyną). Należy regularnie kontrolować częstość akcji serca i ciśnienie krwi. W przypadku objawów bradykardii niestanowiącej zagrożenia życia, należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego do chwili uzyskania bradykardii bezobjawowej lub do czasu, gdy częstość akcji serca wyniesie 60 bpm lub więcej, należy dokonać oceny jednocześnie stosowanych produktów leczniczych i w razie konieczności dostosować dawkę produktu leczniczego. W przypadku bradykardii stanowiącej zagrożenie życia, produkt leczniczy należy na trwałe odstawić, jeśli nie ustalono, który z jednocześnie przyjmowanych produktów leczniczych mógł powodować bradykardię; jeśli, jednak, występowanie bradykardii ma związek z jednocześnie przyjmowanym produktem leczniczym, o którym wiadomo, że wywołuje bradykardię lub niedociśnienie, podawanie produktu leczniczego należy wstrzymać do uzyskania bradykardii bezobjawowej lub do czasu, gdy częstość akcji serca będzie wynosiła 60 bpm lub więcej. Jeśli istnieje możliwość przerwania leczenia lub zmodyfikowania dawki jednocześnie stosowanego leku, leczenie produktem leczniczym należy wznowić w dawce zmniejszonej o 2° po powrocie do bradykardii bezobjawowej lub gdy częstość akcji serca wróci do wartości co najmniej 60 bpm, monitorując często stan pacjenta. W badaniach klinicznych z cerytynibem bardzo często zgłaszano występowanie biegunki, nudności i wymiotów; zdarzenia stopnia 3-4° obejmujące biegunkę, nudności lub wymioty były zgłaszane u 12,5% pacjentów. Należy monitorować stan pacjentów i wdrożyć standardowe postępowanie, w tym podawanie leków przeciwbiegunkowych, przeciwwymiotnych lub uzupełnianie płynów, w zależności od wskazań klinicznych. W razie konieczności należy przerwać podawanie produktu leczniczego lub zmniejszyć jego dawkę. Jeśli podczas leczenia wystąpią wymioty, pacjent nie powinien przyjmować dodatkowej dawki, ale kontynuować leczenie przyjmując kolejną zaplanowaną dawkę produktu leczniczego. Przypadki hiperglikemii (wszystkich stopni) były zgłaszane u mniej niż 10% pacjentów leczonych cerytynibem w badaniach klinicznych; hiperglikemię stopnia 3-4° zgłaszano u 5,4% pacjentów. Ryzyko wystąpienia hiperglikemii było większe u pacjentów z cukrzycą i/lub u pacjentów stosujących jednocześnie steroidy. Należy kontrolować glikemię na czczo przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym, a następnie okresowo, według wskazań klinicznych. Należy rozpocząć lub zoptymalizować leczenie lekami hipoglikemizującymi według wskazań. U pacjentów leczonych cerytynibem w badaniach klinicznych wystąpił wzrost aktywności lipazy i/lub amylazy. Należy monitorować pacjentów w celu wykrycia wzrostu aktywności lipazy i amylazy przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym, a następnie okresowo, w zależności od wskazań klinicznych. U pacjentów leczonych cerytynibem zgłaszano przypadki zapalenia trzustki. Produkt wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy zachować ostrożność prowadząc pojazdy lub obsługując maszyny podczas leczenia, ponieważ u pacjentów może wystąpić uczucie zmęczenia lub zaburzenia widzenia.InterakcjeU osób zdrowych jednoczesne podawanie pojedynczej dawki 450 mg cerytynibu z ketokonazolem (w dawce 200 mg 2x/dobę przez 14 dni), silnym inhibitorem CYP3A/P-gp, spowodowało 2,9-krotny i 1,2-krotny wzrost wartości odpowiednio AUCinf i Cmax cerytynibu w porównaniu do sytuacji, gdy cerytynib był stosowany w monoterapii. Na podstawie symulacji przewidywano, że w stanie stacjonarnym AUC cerytynibu w zmniejszonych dawkach po jednoczesnym podawaniu z ketokonazolem w dawce 200 mg 2x/dobę przez 14 dni jest podobne, jak AUC cerytynibu w stanie stacjonarnym, podawanego w monoterapii. Jeśli jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A (w tym między innymi rytonawiru, sakwinawiru, telitromycyny, ketokonazolu, itrakonazolu, worykonazolu, posakonazolu i nefazodonu), jest nieuniknione, należy zmniejszyć dawkę cerytynibu o około 1/3, zaokrąglając do najbliższej wielokrotności dawki 150 mg. Po zakończeniu podawania silnego inhibitora CYP3A należy wznowić leczenie cerytynibem w dawce stosowanej przed rozpoczęciem podawania silnego inhibitora CYP3A. Na podstawie danych z badań in vitro można stwierdzić, że cerytynib jest substratem transportera pompy lekowej glikoproteiny P (P-gp). W przypadku podawania cerytynibu z produktami leczniczymi hamującymi P-gp, istnieje prawdopodobieństwo zwiększenia stężenia cerytynibu. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów P-gp i uważnie monitorować pacjenta w celu wykrycia działań niepożądanych. U osób zdrowych jednoczesne podawanie pojedynczej dawki 750 mg cerytynibu z ryfampicyną (w dawce 600 mg/dobę przez 14 dni), silnym induktorem CYP3A/P-gp spowodowało zmniejszenie AUCinf i Cmax cerytynibu odpowiednio o 70% i 44% w porównaniu do sytuacji, gdy cerytynib był stosowany w monoterapii. Jednoczesne stosowanie cerytynibu z silnymi induktorami CYP3A/P-gp zmniejsza stężenie cerytynibu w osoczu. Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A; odnosi się to między innymi do: karbamazepiny, fenobarbitalu, fenytoiny, ryfabutyny, ryfampicyny oraz ziela dziurawca (Hypericum perforatum). Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania induktorów P-gp. Cerytynib wykazuje rozpuszczalność zależną od pH, a w warunkach in vitro, gdy pH wzrasta, staje się słabo rozpuszczalny. Leki zmniejszające stężenie kwasu (np. inhibitory pompy protonowej, antagoniści receptora H2, leki zobojętniające kwas żołądkowy) mogą zmieniać rozpuszczalność cerytynibu i zmniejszać jego biodostępność. Jednoczesne podanie pojedynczej dawki cerytynibu w wysokości 750 mg z inhibitorem pompy protonowej (esomeprazolem) w dawce 40 mg/dobę podawanym przez 6 dni na czczo zdrowym uczestnikom badania spowodowało zmniejszenie AUC cerytynibu o 76% i Cmax o 79%. Nie przeprowadzono specjalnego badania nad wpływem środków zmniejszających stężenie kwasu żołądkowego na biodostępność cerytynibu w stanie stacjonarnym. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania z inhibitorami pompy protonowej, ponieważ ekspozycja na cerytynib może być zmniejszona. Nie ma danych dotyczących jednoczesnego stosowania z antagonistami receptora H2 oraz z lekami zobojętniającymi kwas żołądkowy. Jednak ryzyko klinicznie istotnego zmniejszenia biodostępności cerytynibu podczas jednoczesnego stosowania antagonistów receptora H2 jest prawdopodobnie mniejsze, jeśli podawane są 10 h przed oraz 2 h po podaniu dawki cerytynibu oraz w przypadku podania leków zobojętniających kwas żołądkowy 2 h przed oraz 2 h po podaniu dawki cerytynibu. Dane in vitro wskazują, że cerytynib kompetycyjnie hamuje metabolizm substratu CYP3A, midazolamu oraz substratu CYP2C9, diklofenaku. Obserwowano również zależne od czasu hamowanie CYP3A. Wartość Cmax cerytynibu w stanie stacjonarnym w zalecanej dawce klinicznej 750 mg/dobę może przekroczyć wartości Ki dla CYP3A i CYP2C9, z czego wynika, że cerytynib może hamować klirens innych produktów leczniczych metabolizowanych przez te enzymy w klinicznie istotnych stężeniach. Może zajść potrzeba zmniejszenia dawki jednocześnie stosowanych produktów leczniczych metabolizowanych głównie za pośrednictwem CYP3A i CYP2C9. Należy unikać jednoczesnego podawania cerytynibu z substratami CYP3A, o których wiadomo, że mają wąskie indeksy terapeutyczne (np. astemizolem, cisaprydem, cyklosporyną, ergotaminą, fentanylem, pimozydem, chinidyną, takrolimusem, alfentanylem i syrolimusem) oraz substratami CYP2C9, o których wiadomo, że mają wąski indeks terapeutyczny (np. fenytoiną i warfaryną). Dane in vitro wskazują, że cerytynib hamuje także CYP2A6 i CYP2E1 w klinicznie istotnych stężeniach. Dlatego cerytynib może zwiększać osoczowe stężenia jednocześnie podawanych produktów leczniczych, metabolizowanych głównie przez te enzymy. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania substratów CYP2A6 i CYP2E1 oraz uważnie monitorować pacjenta w celu wykrycia działań niepożądanych. Nie można całkowicie wykluczyć ryzyka indukcji innych enzymów regulowanych przez PXR, oprócz CYP3A4. Skuteczność stosowanych jednocześnie doustnych środków antykoncepcyjnych może być zmniejszona. Według danych in vitro cerytynib nie hamuje działania nośnika pompy lekowej przez szczytową część błony komórkowej MRP2, nośników wychwytu wątrobowego OATP1B1 lub OATP1B3, nerkowych nośników wychwytu anionów organicznych OAT1 i OAT3 lub nośników wychwytu kationów organicznych OCT1 lub OCT2 w klinicznie istotnych stężeniach. Z tego względu wystąpienie klinicznie istotnych interakcji typu lek-lek w wyniku zahamowania przez cerytynib substratów dla tych nośników jest mało prawdopodobne. Na podstawie danych z badań in vitro przewiduje się, że cerytynib będzie hamował P-gp i BCRP w jelicie, w klinicznie istotnych stężeniach. Z tego względu, cerytynib może potencjalnie zwiększać osoczowe stężenia jednocześnie stosowanych produktów leczniczych transportowanych przez te białka. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania substratów BCRP (np. rozuwastatyny, topotekanu, sulfasalazyny) i substratów P-gp (digoksyny, dabigatranu, kolchicyny, prawastatyny) oraz uważnie monitorować działania niepożądane. W badaniach klinicznych obserwowano wydłużenie odstępu QT po zastosowaniu cerytynibu. Dlatego należy zachować ostrożność stosując cerytynib u pacjentów, u których występuje lub może wystąpić wydłużenie odstępu QT, w tym u pacjentów przyjmujących antyarytmiczne produkty lecznicze klasy I takie jak (np. chinidyna, prokainamid, dyzopiramid) lub antyarytmiczne produkty lecznicze klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid) lub inne produkty lecznicze mogące powodować wydłużenie odstępu QT takie jak astemizol, domperydon, droperydol, chlorochina, halofantryna, klarytromycyna, haloperydol, metadon, cisapryd i moksyfloksacyna. Wskazane jest monitorowanie odstępu QT w przypadku leczenia skojarzonego tymi produktami leczniczymi. Biodostępność cerytynibu wzrasta w sytuacji jednoczesnego spożywania pokarmu w zależności od zawartości tłuszczu w posiłku. Cerytynib należy przyjmować na czczo. Nie należy spożywać żadnych pokarmów przez co najmniej 2 h przed i 1 h po zażyciu dawki leku. Należy pouczyć pacjentów, by unikali spożywania grejpfruta i soku grejpfrutowego, ponieważ mogą one hamować CYP3A w ścianie jelita i zwiększyć biodostępność cerytynibu.Ciąża i laktacjaKobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie przyjmowania produktu leczniczego i do 3 m-cy po okresie leczenia. Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania cerytynibu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach dotyczące szkodliwego wpływu na reprodukcję są niewystarczające. Produktu nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podawania cerytynibu. Nie wiadomo, czy cerytynib/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodka/niemowlęcia. Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie produktu biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Potencjalne ryzyko niepłodności u mężczyzn i kobiet pod wpływem produktu leczniczego nie jest znane.Działania niepożądaneDziałania niepożądane dotyczą ekspozycji na produkt 925 pacjentów z ALK-dodatnim zaawansowanym NDRP leczonych początkową dawką 750 mg raz/dobę w siedmiu badaniach klinicznych, w tym 2 randomizowanych badaniach klinicznych III fazy kontrolowanych substancją czynną (badania A2301 i A2302). Mediana czasu trwania ekspozycji na produkt leczniczy wyniosła 44,9 tyg. (zakres: 0,1 do 200,1 tyg.). Działania niepożądane leku o częstości występowania ł10% obejmowały biegunkę, nudności, wymioty, uczucie zmęczenia, nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych wątroby, ból w jamie brzusznej, zmniejszony apetyt, zmniejszenie mc., zaparcie, wzrost stężenia kreatyniny we krwi, wysypkę, niedokrwistość i zaburzenia przełyku. Działania niepożądane 3-4° występujące z częstością ł5% obejmowały nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych wątroby, uczucie zmęczenia, wymioty, hiperglikemię, nudności i biegunkę. Działania niepożądane u pacjentów leczonych produktem leczniczym w dawce 750 mg. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) niedokrwistość. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) zmniejszony apetyt; (często) hiperglikemia, hipofosfatemia. Zaburzenia oka: (często) zaburzenia widzenia. Zaburzenia serca: (często) zapalenie osierdzia, bradykardia. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (często) zapalenie płuc. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) biegunka, nudności, wymioty, ból w jamie brzusznej, zaparcie, zaburzenia przełyku; (niezbyt często) zapalenie trzustki. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (często) nieprawidłowe wyniki prób czynnościowych wątroby, hepatotoksyczność. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) wysypka. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (często) niewydolność nerek, zaburzenia czynności nerek. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) uczucie zmęczenia, nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych wątroby, zmniejszenie mc., wzrost stężenia kreatyniny we krwi; (często) wydłużenie odstępu QT w badaniu elektrokardiograficznym, wzrost aktywności lipazy, wzrost aktywności amylazy. Szczegóły dotyczące działań niepożądanych, patrz ChPL. W 7 badaniach klinicznych wiek 168 z 925 pacjentów (18,2%) leczonych produktem leczniczym wynosił co najmniej 65 lat. Profil bezpieczeństwa u pacjentów w wieku 65 lat i starszych był podobny do profilu bezpieczeństwa u pacjentów poniżej 65 lat. Nie ma danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania u pacjentów powyżej 85 lat. W badaniach klinicznych z cerytynibem u mniej niż 1% pacjentów obserwowano jednoczesne zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT przekraczające 3-krotność GGN oraz zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej powyżej 2-krotności GGN przy braku zwiększonej aktywności fosfatazy alkalicznej. Zwiększenie aktywności AlAT do 3-4° obserwowano u 25% pacjentów otrzymujących cerytynib. Postępowanie w przypadku objawów hepatotoksyczności obejmowało przerwanie podawania leku lub zmniejszenie dawki u 40,6% pacjentów. W badaniach klinicznych z cerytynibem u 1% pacjentów było konieczne trwałe przerwanie leczenia. Cerytynib nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Przed rozpoczęciem leczenia cerytynibem, co 2 tyg. przez 1-szy m-c leczenia, a następnie co m-c należy wykonywać badania laboratoryjne wątroby, w tym oznaczenie AlAT, AspAT i bilirubiny całkowitej, a ich częstość należy zwiększyć, jeśli dojdzie do wzrostu tych parametrów do 2°, 3°lub 4°. Należy monitorować pacjentów w celu wykrycia nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych wątroby. Najczęściej zgłaszanymi działaniami na układ pokarmowy były nudności, biegunka i wymioty. Biegunkę, nudności lub wymioty stopnia 3-4° zgłaszano u 12,5% pacjentów. Zdarzenia w obrębie układu pokarmowego leczono głównie przez jednoczesne podanie odpowiednich produktów leczniczych, w tym leków przeciwwymiotnych/przeciwbiegunkowych (u 81,0% pacjentów) i/lub przez zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia (u 32,2% pacjentów). Zdarzenia w obrębie układu pokarmowego były przyczyną zakończenia leczenia u 0,9% pacjentów i postępować zgodnie z zaleceniami. U pacjentów leczonych cerytynibem obserwowano wydłużenie odstępu QTc. W 7 badaniach klinicznych, u 9,7% pacjentów leczonych cerytynibem wystąpiły zdarzenia polegające na wydłużeniu odstępu QT (dowolnego stopnia), w tym zdarzenia stopnia 3-4°, które wystąpiły u 2,1% pacjentów. Zdarzenia te powodowały konieczność zmniejszenia dawki lub przerwania leczenia u 2,1% pacjentów i były przyczyną odstawienia leku u 0,2% pacjentów. Leczenie cerytynibem nie jest zalecane u pacjentów z wrodzonym zespołem długiego QT lub u pacjentów przyjmujących produkty lecznicze, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc. Należy zachować szczególną ostrożność podając cerytynib pacjentom podlegającym zwiększonemu ryzyku wystąpienia częstoskurczu typu torsade de pointes podczas leczenia produktem leczniczym powodującym wydłużenie QTc. Należy monitorować pacjentów w celu wykrycia wydłużenia odstępu QT i postępować zgodnie z zaleceniami. We wszystkich 7 badaniach klinicznych zdarzenia dotyczące bradykardii i/lub bradykardii zatokowej (wszystkie 1°) (częstość akcji serca poniżej 60 bpm) były zgłaszane u 2,3% pacjentów. Te zdarzenia powodowały konieczność zmniejszenia dawki lub przerwania leczenia u 0,2% pacjentów. Żadne z tych zdarzeń nie doprowadziło do zakończenia leczenia cerytynibem. Należy dokonać starannej oceny jednoczesnego stosowania produktów leczniczych związanych z występowaniem bradykardii. Postępować zgodnie z zaleceniami. U pacjentów leczonych cerytynibem obserwowano ciężkie, zagrażające życiu lub śmiertelne przypadki śródmiąższowej choroby płuc (ang. ILD)/zapalenia płuc. We wszystkich siedmiu badaniach klinicznych ILD/zapalenie płuc dowolnego stopnia zgłaszano u 2,1% pacjentów leczonych cerytynibem, a zdarzenia stopnia 3-4° zgłaszano u 1,2% pacjentów. Zdarzenia te wymagały zmniejszenia dawki lub przerwania leczenia u 1,1% pacjentów i były przyczyną zakończenia stosowania leku u 0,9% pacjentów. Pacjenci z objawami płucnymi wskazującymi na ILD/zapalenie płuc powinni być monitorowani. Należy wykluczyć inne potencjalne przyczyny ILD/zapalenia płuc. Hiperglikemię (wszystkich stopni) zgłaszano u 9,4% pacjentów leczonych cerytynibem w 7 badaniach klinicznych; zdarzenia stopnia 3-4° zgłaszano u 5,4% pacjentów. Zdarzenia te powodowały konieczność zmniejszenia dawki lub przerwania leczenia u 1,4% pacjentów i były przyczyną zakończenia leczenia u 0,1% pacjentów. Ryzyko hiperglikemii było większe u pacjentów z cukrzycą i/lub jednocześnie stosujących steroidy. Przed rozpoczęciem leczenia cerytynibem, a następnie okresowo, w zależności od wskazań klinicznych konieczne jest monitorowanie glikemii na czczo. Jeśli wystąpią wskazania, należy rozpocząć lub zoptymalizować podawanie leków hipoglikemizujących.PrzedawkowanieNie ma zgłoszeń o przypadkach przedawkowania u ludzi. We wszystkich przypadkach przedawkowania należy rozpocząć ogólne postępowanie wspomagające.DziałanieCerytynib jest doustnym, wysoce selektywnym i silnym inhibitorem ALK. Cerytynib hamuje autofosforylację ALK, fosforylację białek sygnałowych położonych niżej w kaskadzie sygnałowej, przebiegającą za pośrednictwem ALK oraz proliferację zależnych od ALK komórek rakowych zarówno in vitro, jak i in vivo.Skład1 kaps. zawiera 150 mg cerytynibu.
Rx-z
LaktacjaLek może przenikać do mleka kobiet karmiących piersią.
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Produkt leczniczy podlega dodatkowemu monitorowaniuPacjentów i pracowników opieki zdrowotnej szczególnie zachęca się do zgłaszania wszelkich działań niepożądanych leków oznaczonych symbolem czarnego trójkąta tak, by możliwa była efektywna analiza wszystkich nowych informacji.
Komentarze
[ z 0]