WskazaniaProdukt leczniczy jest wskazany w: leczeniu schizofrenii; leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej: leczenie epizodów maniakalnych o umiarkowanym lub dużym nasileniu w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej; leczenie epizodów ciężkiej depresji w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej; zapobieganie nawrotom epizodów manii lub depresji u pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową, którzy wcześniej reagowali na leczenie kwetiapiną.DawkowanieDo każdego wskazania schemat dawkowania jest inny. Należy dopilnować, aby pacjent otrzymał dokładne informacje dotyczące dawkowania odpowiedniego do jego choroby. Zakres dawek wynosi 400-800 mg/dobę. Nie jest możliwe stosowanie tego produktu we wszystkich zalecanych dawkach wymienionych w ChPL. Dorośli. Leczenie schizofrenii i umiarkowanych do ciężkich epizodów maniakalnych w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej. Produkt leczniczy powinien być podawany co najmniej 1 godz. przed posiłkiem. Na początku leczenia dawka dobowa wynosi 300 mg w dniu 1. i 600 mg w dniu 2. Zalecana dawka wynosi 600 mg/dobę, jednakże w klinicznie uzasadnionych przypadkach dawkę można zwiększyć do 800 mg/dobę. Dawkę należy dostosować w zakresie efektywnych dawek 400-800 mg/dobę, w zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji pacjenta. W leczeniu podtrzymującym w schizofrenii nie ma konieczności dostosowania dawki. Leczenie epizodów ciężkiej depresji w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej. Produkt leczniczy powinien być podawany przed snem. Przez pierwsze 4 dni leczenia całkowite dawki dobowe wynoszą odpowiednio: 50 mg (dzień 1.), 100 mg (dzień 2.), 200 mg (dzień 3.) i 300 mg (dzień 4.). Zalecana dawka dobowa wynosi 300 mg. W badaniach klinicznych nie obserwowano żadnych dodatkowych korzyści w grupie przyjmującej dawkę 600 mg w porównaniu z grupą przyjmującą dawkę 300 mg. W pojedynczych przypadkach korzystne może być stosowanie dawki 600 mg. Dawki większe niż 300 mg powinny być wprowadzane przez lekarzy mających doświadczenie w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej. U niektórych pacjentów, w razie obaw dotyczących tolerancji, w badaniach klinicznych wykazano możliwość rozważenia zmniejszenia dawki do minimum 200 mg. Zapobieganie nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej. Pacjenci, u których wystąpiła reakcja na leczenie produktem leczniczym w ostrym okresie choroby afektywnej dwubiegunowej, powinni kontynuować przyjmowanie tego produktu leczniczego w tej samej dawce przed snem, aby zapobiegać nawrotom epizodów maniakalnych, maniakalno-depresyjnych i depresyjnych w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej. Dawkę produktu leczniczego można dostosować w zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji pacjenta, w zakresie dawek 300-800 mg/dobę. Ważne, aby w terapii podtrzymującej stosować najmniejsze skuteczne dawki. Zmiana terapii z kwetiapiny w postaci tabl. o natychmiastowym uwalnianiu. W celu ułatwienia dawkowania pacjentom stosującym obecnie kwetiapinę w postaci tabl. o natychmiastowym uwalnianiu, w dawkach podzielonych, możliwa jest zmiana terapii na tabl. o przedłużonym uwalnianiu w równoważnej całkowitej dawce dobowej przyjmowanej raz/dobę. Konieczne może być indywidualne dostosowanie dawki. Pacjenci w podeszłym wieku. Kwetiapinę należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów w podeszłym wieku, szczególnie w początkowym okresie terapii. Konieczne może być wolniejsze zwiększanie dawki kwetiapiny i stosowanie mniejszej dawki dobowej niż u młodszych pacjentów. Średni klirens osoczowy kwetiapiny u pacjentów w podeszłym wieku był zmniejszony o 30-50% w porównaniu z wartościami występującymi u młodszych pacjentów. U osób w podeszłym wieku leczenie należy rozpoczynać od dawki wynoszącej 50 mg/dobę. Dawkę można zwiększać o 50 mg/dobę do dawki skutecznej, zależnie od indywidualnej odpowiedzi klinicznej i tolerancji pacjenta na leczenie. U pacjentów w podeszłym wieku z ciężkimi epizodami depresji w przebiegu dużej depresji dawkowanie należy rozpoczynać od 50 mg/dobę w dniach 1.-3., zwiększając do 100 mg/dobę dnia 4. i do 150 mg/dobę dnia 8. Należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę, zaczynając od 50 mg/dobę. Jeśli w oparciu o indywidualną ocenę stanu pacjenta trzeba zwiększyć dawkę do 300 mg/dobę, nie należy wprowadzać tego dawkowania przed 22. dniem leczenia. Nie oceniano skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania omawianego leku u pacjentów w wieku powyżej 65 lat z epizodami depresyjnymi w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej. Dzieci i młodzież. Kwetiapiny nie należy stosować u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat, ze względu na brak danych uzasadniających stosowanie w tej grupie wiekowej. Dostępne dane z badań klinicznych z grupą kontrolną placebo patrz ChPL. Zaburzenia czynności nerek. Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby. Kwetiapina jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie. W związku z tym kwetiapinę należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z udokumentowanym zaburzeniem czynności wątroby, szczególnie w początkowym okresie stosowania. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby leczenie należy rozpocząć od dawki wynoszącej 50 mg/dobę. Dawkę można zwiększać o 50 mg/dobę do dawki skutecznej, zależnie od indywidualnej odpowiedzi klinicznej i tolerancji pacjenta na leczenie.UwagiLek powinien być podawany raz/dobę, bez pokarmu. Tabl. należy połykać w całości, nie należy ich dzielić, żuć ani kruszyć.PrzeciwwskazaniaNadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą. Jednoczesne stosowanie inhibitorów cytochromu P450 3A4, takich jak: inhibitory proteazy HIV, leki przeciwgrzybicze z grupy azoli, erytromycyna, klarytromycyna i nefazodon, jest przeciwwskazane.Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościProdukt leczniczy jest wskazany w kilku wskazaniach, dlatego profil bezpieczeństwa powinien być określony w oparciu o indywidualne rozpoznanie i dawkę stosowaną u pacjenta. Nie ustalono długoterminowej skuteczności i bezpieczeństwa stosowania w leczeniu wspomagającym u pacjentów z dużą depresją, określono natomiast długoterminową skuteczność i bezpieczeństwo u dorosłych pacjentów, u których zastosowano monoterapię. Kwetiapina nie jest zalecana do stosowania u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Ze względu na brak danych uzasadniających stosowanie w tej grupie wiekowej. Badania kliniczne dotyczące stosowania kwetiapiny wykazały, iż w porównaniu do znanego profilu bezpieczeństwa określonego dla pacjentów dorosłych, poszczególne działania niepożądane występowały ze zwiększoną częstością u dzieci i młodzieży w porównaniu z dorosłymi (zwiększony apetyt, zwiększenie stężenia prolaktyny w surowicy, wymioty, zapalenie błony śluzowej nosa i omdlenia), lub mogą mieć inne następstwa u dzieci i młodzieży (objawy pozapiramidowe i drażliwość) oraz zidentyfikowano jedno działanie nieobserwowane wcześniej w badaniach u pacjentów dorosłych (zwiększone ciśnienie krwi). U dzieci i młodzieży obserwowano odchylenia w parametrach czynnościowych tarczycy. Ponadto, długotrwałe bezpieczeństwo oddziaływania terapii z zastosowaniem kwetiapiny na wzrost i dojrzewanie badano nie dłużej niż przez 26 tyg. Nie są znane długotrwałe implikacje dla rozwoju poznawczego i behawioralnego. W badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży z grupą kontrolną otrzymującą placebo, podawaniu kwetiapiny towarzyszyła zwiększona częstość objawów pozapiramidowych w porównaniu z placebo, u pacjentów ze schizofrenią oraz epizodami maniakalnymi lub depresyjnymi w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej. Depresja jest związana ze zwiększonym ryzykiem występowania myśli samobójczych, samookaleczeń i samobójstw (zdarzenia związane z próbami samobójczymi). Ryzyko to utrzymuje się do czasu wystąpienia klinicznie istotnej remisji. Ponieważ w pierwszych kilku tyg. leczenia, a nawet dłużej, może nie dojść do poprawy, pacjenci powinni pozostawać pod ścisłą kontrolą lekarską do czasu wystąpienia poprawy. Ogólne doświadczenie kliniczne wskazuje, iż ryzyko samobójstwa może być zwiększone we wczesnej fazie poprawy stanu klinicznego. Ponadto, lekarz powinien rozważyć potencjalne ryzyko wystąpienia zdarzeń związanych z próbami samobójczymi po nagłym przerwaniu stosowania kwetiapiny z powodu znanych czynników ryzyka związanych z leczoną chorobą. Inne zaburzenia psychiatryczne, w których zalecana jest kwetiapina, mogą być również związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zachowań samobójczych. Ponadto zaburzenia te mogą współistnieć z ciężkimi epizodami depresyjnymi. W związku z tym u pacjentów leczonych z powodu innych zaburzeń psychicznych należy podjąć takie same środki ostrożności, jak u pacjentów z ciężkimi epizodami depresyjnymi. Pacjenci z zachowaniami samobójczymi w wywiadzie lub pacjenci przejawiający przed rozpoczęciem leczenia znacznego stopnia skłonności samobójcze, należą do grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia myśli samobójczych lub prób samobójczych i należy ich poddać ścisłej obserwacji w trakcie leczenia. W przeprowadzonej metaanalizie badań kontrolowanych placebo oceniających stosowanie leków przeciwdepresyjnych u dorosłych pacjentów z zaburzeniami psychicznymi wykazano zwiększone ryzyko zachowań samobójczych w przypadku stosowania leków przeciwdepresyjnych w porównaniu z placebo u pacjentów w wieku poniżej 25 lat. W trakcie leczenia, zwłaszcza na początku terapii i po zmianie dawki, należy ściśle obserwować pacjentów, szczególnie z grupy podwyższonego ryzyka. Pacjentów (oraz ich opiekunów) należy uprzedzić o konieczności zwrócenia uwagi na każdy objaw klinicznego nasilenia choroby, zachowania lub myśli samobójcze oraz nietypowe zmiany w zachowaniu, a w razie ich wystąpienia, o konieczności niezwłocznego zwrócenia się do lekarza. W krótkotrwałych badaniach klinicznych z grupą kontrolną otrzymującą placebo, z udziałem pacjentów z ciężkimi epizodami depresyjnymi w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej stwierdzono zwiększone ryzyko zachowań samobójczych u młodych pacjentów (młodszych niż 25 lat), leczonych kwetiapiną w porównaniu z leczonymi placebo (odpowiednio 3,0% vs. 0%). U pacjentów z dużą depresją biorących udział w badaniach klinicznych ryzyko wystąpienia zachowań samobójczych u młodych pacjentów (poniżej 25. rż.) wynosiło 2,1% (3/144) w grupie stosującej kwetiapinę i 1,3% (1/75) w grupie stosującej placebo. Retrospektywne badanie populacyjne kwetiapiny w leczeniu pacjentów z ciężką depresją wykazało zwiększone ryzyko samookaleczeń i samobójstw u pacjentów w wieku 24-64 lat bez wcześniejszego występowania objawu samookaleczania podczas stosowania kwetiapiny z innymi lekami przeciwdepresyjnymi. Biorąc pod uwagę ryzyko pogorszenia profilu metabolicznego, w tym zmian mc., stężenia glukozy (hiperglikemia) i stężeń lipidów we krwi które obserwowano w badaniach klinicznych, w momencie rozpoczęcia terapii należy zbadać parametry metaboliczne pacjenta; zmiany tych parametrów należy regularnie kontrolować podczas terapii. Pogorszenie się tych parametrów należy leczyć zgodnie z zasadami postępowania klinicznego. W badaniach klinicznych z grupą kontrolną otrzymującą placebo u dorosłych pacjentów, stosowanie kwetiapiny było związane ze zwiększoną częstością występowania objawów pozapiramidowych w porównaniu do grupy otrzymującej placebo u pacjentów leczonych z powodu ciężkich epizodów depresji w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej i dużej depresji. Stosowaniu kwetiapiny towarzyszy rozwój akatyzji, charakteryzującej się subiektywnie nieprzyjemnym lub przykrym niepokojem i potrzebą ruchu, które często związane są z niemożliwością siedzenia lub stania w miejscu. Objawy te najczęściej występują w pierwszych kilku tyg. leczenia. U pacjentów, u których pojawiają się te objawy, zwiększenie dawki może być szkodliwe. Jeśli wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe późnych dyskinez, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub odstawienie kwetiapiny. Objawy późnych dyskinez mogą się pogłębić lub rozwinąć po przerwaniu terapii. Leczenie kwetiapiną wiązało się z występowaniem senności i zbliżonych objawów, takich jak uspokojenie. W badaniach klinicznych dotyczących leczenia pacjentów z epizodami depresji w chorobie afektywnej dwubiegunowej i dużej depresji, objawy te występowały zazwyczaj podczas pierwszych trzech dni leczenia i miały przede wszystkim nasilenie łagodne do umiarkowanego. Pacjenci, u których występuje senność o ciężkim nasileniu, mogą wymagać częstszych wizyt lekarskich podczas pierwszych 2 tyg. od wystąpienia senności, lub do czasu poprawy, a rozważenie przerwania leczenia może być konieczne. Leczeniu kwetiapiną towarzyszyło niedociśnienie ortostatyczne i związane z tym zawroty głowy, które podobnie jak senność występują zwykle w początkowej fazie zwiększania dawki. Może to zwiększyć częstość przypadkowych urazów (upadków), szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku. Dlatego należy poradzić pacjentom zachowanie ostrożności do czasu, aż zapoznają się z potencjalnym wpływem produktu leczniczego. Kwetiapinę należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z rozpoznaną chorobą układu sercowo-naczyniowego, zaburzeniami krążenia mózgowego lub innymi stanami predysponującymi do niskiego ciśnienia tętniczego W razie wystąpienia hipotonii ortostatycznej należy rozważyć zmniejszenie albo bardziej stopniowe dostosowywanie dawki, co dotyczy szczególnie pacjentów z rozpoznaną chorobą układu krążenia. U pacjentów stosujących kwetiapinę opisywano zespół bezdechu sennego. U pacjentów przyjmujących jednocześnie produkty o działaniu depresyjnym na OUN oraz u pacjentów z epizodami bezdechu sennego w wywiadzie lub którzy są narażeni na bezdech senny, takich jak osoby z nadwagą/otyłością lub płci męskiej, kwetiapinę należy stosować ostrożnie. W badaniach klinicznych z grupą kontrolną nie wykazano różnicy w zakresie częstości występowania napadów drgawek u pacjentów leczonych kwetiapiną lub otrzymujących placebo. Brak danych na temat częstości występowania drgawek u pacjentów z padaczką w wywiadzie. Jak w przypadku wszystkich leków przeciwpsychotycznych, zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów z napadami padaczkowymi w wywiadzie. Stosowanie leków przeciwpsychotycznych, w tym kwetiapiny, może się wiązać z występowaniem złośliwego zespołu neuroleptycznego. Objawy kliniczne obejmują hipertermię, zaburzenia stanu psychicznego, sztywność mięśni, zaburzenia czynności układu autonomicznego i zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatyny. W wypadku ich wystąpienia kwetiapinę należy odstawić i zastosować odpowiednie leczenie. W badaniach klinicznych niezbyt często raportowano o występowaniu ciężkiej neutropenii (liczba neutrofilów <0,5 x 109/l). Większość przypadków ciężkiej neutropenii wystąpiła w ciągu kilku m-cy po rozpoczęciu terapii kwetiapiną. Nie wykazano wyraźnej zależności od dawki. Doświadczenie zdobyte po wprowadzeniu leku do obrotu wskazuje, iż w niektórych przypadkach wystąpiły zgony. Prawdopodobnymi czynnikami ryzyka neutropenii są mała liczba białych krwinek przed rozpoczęciem leczenia oraz w wywiadzie neutropenia wywołana przez leki. Niektóre przypadki wystąpiły jednak u pacjentów bez istniejących czynników ryzyka. Należy przerwać stosowanie kwetiapiny, jeśli liczba neutrofilów wynosi <1,0 × 109/l. Pacjentów należy obserwować pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych infekcji, a także kontrolować liczbę neutrofili (do chwili przekroczenia wartości 1,5×109/l). U pacjentów z infekcją lub gorączką, szczególnie w przypadku braku ewidentnych czynników predysponujących, należy wziąć pod uwagę wystąpienie neutropenii i zastosować odpowiednie leczenie. Pacjenci powinni być poinformowani o konieczności natychmiastowego zgłoszenia wystąpienie objawów podmiotowych i przedmiotowych wskazujących na agranulocytozę lub infekcję (np. gorączka, osłabienie, letarg, ból gardła) w dowolnym czasie w trakcie leczenia kwetiapiną. U tych pacjentów należy bezzwłocznie określić liczbę leukocytów i bezwzględną liczbę neutrofilów, szczególnie w przypadku braku czynników predysponujących. Działanie przeciwcholinergiczne (przeciwmuskarynowe). Norkwetiapina, czynny metabolit kwetiapiny, ma umiarkowane do silnego powinowactwo do różnych podtypów receptorów muskarynowych. Przyczynia się to do działań niepożądanych odzwierciedlających przeciwcholinergiczne skutki, jeżeli kwetiapina jest stosowana w zalecanych dawkach, jeżeli jest stosowana w skojarzeniu z innymi lekami wywierającymi działanie przeciwcholinergiczne oraz w przypadku przedawkowania. Kwetiapinę należy stosować ostrożnie u pacjentów przyjmujących leki o działaniu przeciwcholinergicznym (przeciwmuskarynowym). Kwetiapinę należy ostrożnie stosować u pacjentów z wywiadem lub zdiagnozowanym obecnie zatrzymaniem moczu, klinicznie istotnym przerostem gruczołu krokowego, niedrożnością jelit lub podobnymi schorzeniami, zwiększonym ciśnieniem śródgałkowym lub jaskrą z wąskim kątem przesączania. Jednoczesne stosowanie kwetiapiny z silnym induktorem enzymów wątrobowych, takim jak karbamazepina lub fenytoina, znacząco zmniejsza stężenie kwetiapiny w osoczu, co może wpływać na skuteczność terapii kwetiapiną. U pacjentów otrzymujących leki indukujące enzymy wątrobowe stosowanie kwetiapiny należy rozpoczynać wyłącznie wówczas, gdy lekarz uzna, że korzyści wynikające ze stosowania tego leku przewyższają ryzyko związane z odstawieniem leku indukującego enzymy wątrobowe. Ważne jest, aby wszelkie zmiany w stosowaniu leków indukujących enzymy wątrobowe były stopniowe, a w razie potrzeby należy je zastąpić produktem leczniczym nieindukującym enzymów wątrobowych (np. walproinianem sodu). U pacjentów przyjmujących kwetiapinę stwierdzano zwiększenie mc. Należy monitorować tę zmianę i odpowiednio postępować zgodnie z wytycznymi dotyczącymi stosowania leków przeciwpsychotycznych. Obserwowano hiperglikemię i/lub rozwój albo nasilenie objawów cukrzycy z występującą sporadycznie kwasicą ketonową lub rzadko śpiączką, w tym kilka przypadków śmiertelnych. W niektórych przypadkach odnotowano uprzednie zwiększenie mc., co może być czynnikiem predysponującym. Wskazane jest odpowiednie monitorowanie kliniczne zgodnie z przyjętymi wytycznymi leczenia przeciwpsychotycznego. Pacjentów leczonych jakimikolwiek przeciwpsychotycznymi produktami leczniczymi, w tym kwetiapiną, należy obserwować w kierunku rozwoju objawów podmiotowych i przedmiotowych hiperglikemii (takich jak nadmierne pragnienie, wielomocz, nadmierny apetyt i osłabienie); należy okresowo kontrolować pacjentów z cukrzycą lub czynnikami ryzyka pod kątem pogorszenia kontroli glikemii. Powinno się regularnie kontrolować mc. W badaniach klinicznych dotyczących kwetiapiny obserwowano podwyższenie stężenia triglicerydów, cholesterolu LDL oraz cholesterolu całkowitego, jak również obniżenie stężenia cholesterolu HDL. Zaburzenia gospodarki lipidowej należy korygować zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. W badaniach klinicznych oraz podczas stosowania zgodnie z ChPL nie obserwowano związku kwetiapiny z trwałym bezwzględnym wydłużeniem odstępu QT. Jednakże, po wprowadzeniu leku do obrotu, obserwowano wydłużenie odstępu QT w dawkach terapeutycznych oraz w przypadku przedawkowania. Tak jak w przypadku innych przeciwpsychotycznych produktów leczniczych, należy zachować szczególną ostrożność podczas przepisywania kwetiapiny pacjentom z chorobą układu krążenia lub z wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie rodzinnym. Należy również zachować ostrożność podczas przepisywania kwetiapiny łącznie z produktami leczniczymi, o których wiadomo, że prowadzą do wydłużenia odstępu QT, oraz równoczesnego stosowania z neuroleptykami, w szczególności u pacjentów w podeszłym wieku, u pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT, zastoinową niewydolnością serca, przerostem serca, hipokaliemią lub hipomagnezemią. W trakcie badań klinicznych oraz po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano kardiomiopatię i zapalenie mięśnia sercowego, jednak związek przyczynowy z kwetiapiną nie został ustalony. U pacjentów z podejrzeniem kardiomiopatii lub zapaleniem mięśnia sercowego należy ponownie ocenić leczenie kwetiapiną. Po nagłym przerwaniu terapii kwetiapiną opisywano ostre objawy odstawienia, takie jak bezsenność, nudności, bóle głowy, biegunka, wymioty, zawroty głowy oraz nadmierna pobudliwość. Zalecane jest stopniowe odstawianie produktu leczniczego w czasie przynajmniej 1-2 tyg. Kwetiapina nie jest lekiem zatwierdzonym do leczenia objawów psychotycznych w przebiegu chorób otępiennych. W badaniach klinicznych z randomizacją, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, obserwowano ok. 3-krotny wzrost ryzyka wystąpienia zaburzeń krążenia mózgowego w grupie pacjentów z otępieniem, w której stosowano niektóre atypowe przeciwpsychotyczne produkty lecznicze. Mechanizm odpowiedzialny za takie zwiększenie ryzyka nie został poznany. Zwiększenia ryzyka nie daje się wykluczyć w przypadku stosowania innych przeciwpsychotycznych produktów leczniczych oraz w innych populacjach pacjentów. Kwetiapinę należy stosować z ostrożnością u pacjentów obciążonych czynnikami ryzyka udaru mózgu. Metaanaliza badań nad atypowymi przeciwpsychotycznymi produktami leczniczymi wykazała, że pacjenci w podeszłym wieku z zaburzeniami psychotycznymi w przebiegu otępienia są obciążeni wyższym ryzykiem zgonu w porównaniu do placebo. W dwóch 10-tyg. badaniach z grupą kontrolną otrzymującą placebo, dotyczących tej samej populacji pacjentów (n=710; średni wiek: 83 lata; zakres: 56–99 lat), wskaźnik śmiertelności w grupie pacjentów leczonych kwetiapiną wynosił 5,5% w porównaniu do 3,2% w grupie otrzymującej placebo. Przyczyny zgonu pacjentów objętych tymi badaniami były różne i były spójne z oczekiwaniami dla tej populacji. Retrospektywne badanie populacyjne kwetiapiny w leczeniu pacjentów z MDD wykazało zwiększone ryzyko zgonu podczas stosowania kwetiapiny u pacjentów w wieku> 65 lat. To powiązanie nie występowało , gdy pacjenci z PD zostali usunięci z analizy. Należy zachować ostrożność, jeśli kwetiapina jest przepisywana pacjentom w podeszłym wieku z PD. Podczas stosowania kwetiapiny opisywano przypadki dysfagii. Kwetiapina powinna być stosowana z zachowaniem ostrożności u pacjentów z czynnikami ryzyka wystąpienia zachłystowego zapalenia płuc. Zaparcie stanowi czynnik ryzyka niedrożności jelit. Podczas stosowania kwetiapiny odnotowano zaparcia i niedrożność jelit. Obejmuje to zgony pacjentów, którzy byli w grupie podwyższonego ryzyka wystąpienia niedrożności jelit, w tym tych, którzy otrzymywali jednocześnie wiele leków zmniejszających ruchliwość jelit i/lub nie zgłaszali objawów zaparcia. Pacjenci z niedrożnością jelit powinni być leczeni pod ścisłą kontrolą i wymagają pilnej opieki. Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych odnotowano przypadki ŻChZZ. Ponieważ u pacjentów leczonych lekami przeciwpsychotycznymi często współwystępują czynniki ryzyka ŻChZZ, przed i podczas leczenia kwetiapiną należy zidentyfikować wszystkie możliwe czynniki ryzyka ŻChZZ i zastosować odpowiednie środki zapobiegawcze. Zapalenie trzustki było obserwowane w badaniach klinicznych oraz w badaniach po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. W doniesieniach po wprowadzeniu produktu do obrotu stwierdzano u wielu pacjentów obecność czynników ryzyka mających związek z zapaleniem trzustki, takich jak zwiększony poziom trójglicerydów, kamienie żółciowe oraz spożywanie alkoholu, chociaż nie we wszystkich przypadkach występowały czynniki ryzyka. Dane dotyczące stosowanych jednocześnie kwetiapiny i diwalorpeksu lub litu w ostrych epizodach manii o umiarkowanym i ciężkim nasileniu są ograniczone, jednakże skojarzona terapia była dobrze tolerowana. Dane wykazały działanie addycyjne w 3. tyg. Zgłoszono przypadki niewłaściwego stosowania i nadużywania. Przy przepisywaniu kwetiapiny pacjentom z wywiadem nadużywania alkoholu lub narkotyków konieczne może być zachowanie ostrożności. Produkt zawiera laktozę. Leku nie powinni przyjmować pacjenci z rzadko występującymi dziedzicznymi zaburzeniami nietolerancji galaktozy, całkowitego niedoboru laktazy i zespołu złego wchłaniania glukozy i galaktozy. Ze względu na działanie na OUN kwetiapina może niekorzystnie wpływać na czynności wymagające zdolności koncentracji u pacjentów. W związku z tym należy pouczyć pacjentów, aby nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali maszyn, do czasu ustalenia indywidualnych reakcji.InterakcjeBiorąc pod uwagę wpływ kwetiapiny głównie na OUN, należy zachować ostrożność podczas podawania kwetiapiny jednocześnie z innymi produktami leczniczymi o działaniu na OUN, jak również z alkoholem. Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów przyjmujących inne leki o działaniu przeciwcholinergicznym (przeciwmuskarynowym). Cytochrom P450 (CYP) 3A4 jest enzymem w głównej mierze odpowiedzialnym za metabolizm kwetiapiny katalizowany przez cytochrom P450. W badaniu dotyczącym interakcji, w grupie zdrowych ochotników, równoczesne podawanie kwetiapiny (w dawce 25 mg) z ketokonazolem, będącym inhibitorem enzymu CYP3A4, prowadziło do pięcio- do ośmiokrotnego wzrostu wartości pola pod krzywą zależności stężenia od czasu (ang. AUC) kwetiapiny. Na tej podstawie wykazano, że przeciwwskazane jest równoczesne stosowanie kwetiapiny z inhibitorami CYP3A4. Nie zaleca się także spożywania soku z grejpfruta podczas terapii kwetiapiną. W badaniu dotyczącym stosowania dawek wielokrotnych u pacjentów, w celu oceny właściwości farmakokinetycznych kwetiapiny podawanej przed i w trakcie leczenia karbamazepiną (znany czynnik indukujący enzymy wątrobowe), równoczesne stosowanie karbamazepiny w sposób znaczący zwiększało klirens kwetiapiny. Ten wzrost klirensu prowadził do zmniejszenia ekspozycji na kwetiapinę (mierzonej na podstawie wartości AUC), średnio do ok. 13% ekspozycji w przypadku stosowania kwetiapiny w monoterapii; pomimo tego, w pewnej grupie pacjentów zauważono bardziej wyraźne efekty działania. W wyniku tych interakcji może dojść do uzyskania niższego stężenia leku w osoczu, co może niekorzystnie wpływać na skuteczność terapii kwetiapiną. Równoczesne podawanie kwetiapiny razem z fenytoiną (kolejnym czynnik indukujący enzymy mikrosomalne) prowadziło do znacznego podwyższenia klirensu kwetiapiny o ok. 450%. U pacjentów otrzymujących leki indukujące enzymy wątrobowe stosowanie kwetiapiny należy rozpoczynać wyłącznie wówczas, gdy lekarz uzna, że korzyści wynikające ze stosowania tego leku przewyższają ryzyko związane z odstawieniem leku indukującego enzymy wątrobowe. Ważną kwestią jest, aby jakakolwiek zmiana substancji indukującej była prowadzona stopniowo, a jeżeli to konieczne, należy ją zamienić na substancję bez właściwości indukujących (np. walproinian sodu). Właściwości farmakokinetyczne kwetiapiny nie ulegały znaczącym zmianom w wyniku równoczesnego stosowania leków przeciwdepresyjnych - imipraminy (inhibitor CYP 2D6) lub fluoksetyny (inhibitor CYP 3A4 i CYP 2D6). Właściwości farmakokinetyczne kwetiapiny nie ulegały znaczącym zmianom w wyniku równoczesnego stosowania przeciwpsychotycznych produktów leczniczych - rysperydonu i haloperydolu. Jednoczesne stosowanie kwetiapiny i tiorydazyny prowadziło do zwiększenia klirensu kwetiapiny o ok. 70%. Farmakokinetyka kwetiapiny nie ulegała zmianom w wyniku jednoczesnego podawania z cymetydyną. Farmakokinetyka soli litu nie ulegała zmianom w wyniku jednoczesnego podawania z kwetiapiną. W 6-tyg., randomizowanym badaniu z zastosowaniem litu i kwetiapiny o przedł. uwalnianiu w porównaniu z placebo i kwetiapiną o przedł. uwalnianiu u dorosłych pacjentów z ostrą manią, obserwowano większą częstość objawów powiązanych z działaniami pozapiramidowymi (w szczególności drżenia), senności oraz przyrostu mc. w grupie stosującej jako dodatkowe leczenie lit, w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Właściwości farmakokinetyczne walproinianu sodu i kwetiapiny podczas jednoczesnego stosowania nie zmieniają się w stopniu istotnym klinicznie. W badaniu retrospektywnym obejmującym dzieci i młodzież, które otrzymywały walproinian, kwetiapinę lub oba te leki, stwierdzono większą częstość występowania leukopenii i neutropenii w grupie leczonej w sposób skojarzony niż w grupach poddawanych monoterapii. Nie przeprowadzono badań interakcji z powszechnie stosowanymi produktami leczniczymi działającymi na układ sercowo-naczyniowy. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu kwetiapiny z produktami leczniczymi, co do których wiadomo, iż wywołują zaburzenia gospodarki elektrolitowej lub wydłużają odstęp QT. U pacjentów przyjmujących kwetiapinę opisywano przypadki fałszywie dodatnich wyników wykonywanych metodami immunoenzymatycznymi oznaczeń w kierunku metadonu i tricyklicznych leków przeciwdepresyjnych. W przypadku wątpliwości co do wyników oznaczeń przesiewowych wykonywanych metodą immunoenzymatyczną zaleca się ich potwierdzenie odpowiednią metodą chromatograficzną.Ciąża i laktacjaI trymestr. Umiarkowana liczba publikowanych danych ze stosowania w czasie ciąży (tj. 300-1000 ciąż), w tym indywidualne raporty i pewne badania obserwacyjne nie wskazują na zwiększone ryzyko wystąpienia wad rozwojowych z powodu stosowania kwetiapiny. Jednakże, na podstawie wszystkich dostępnych danych, nie można sformułować ostatecznego wniosku. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Dlatego kwetiapina powinna być stosowana w ciąży tylko wtedy, gdy korzyści uzasadniają potencjalne ryzyko. III trymestr. U noworodków, których matki w III trymestrze ciąży stosowały leki przeciwpsychotyczne (w tym kwetiapinę), mogą wystąpić działania niepożądane, w tym objawy pozapiramidowe i/lub objawy odstawienia o różnym nasileniu i czasie trwania. Zgłaszano występowanie pobudzenia, hipertonii, hipotonii, drżenia, senności, niewydolności oddechowej lub zaburzeń pobierania pokarmu. W związku z tym noworodki należy ściśle monitorować. W oparciu o bardzo ograniczone dane z opublikowanych sprawozdań dotyczących wydalania kwetiapiny do mleka kobiecego, wydalanie kwetiapiny stosowanej w dawkach terapeutycznych wydaje się być zmienne. Ze względu na brak szczegółowych danych, należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać terapię kwetiapiną, na podstawie oceny korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia tym produktem leczniczym dla kobiety. Wpływu kwetiapiny na płodność u ludzi nie były oceniane. U szczurów obserwowano efekty związane z podwyższonym stężeniem prolaktyny, jednak nie są one bezpośrednio istotne dla ludzi.Działania niepożądaneDo najczęściej opisywanych działań niepożądanych (ł10%) związanych ze stosowaniem kwetiapiny należą: senność, ból głowy, zawroty głowy, suchość w ustach, objawy związanie z odstawieniem, wzrost stężenia trójglicerydów w osoczu, wzrost stężenia cholesterolu całkowitego (głównie frakcji LDL), spadek stężenia cholesterolu HDL, zwiększenie mc., zmniejszenie stężenia hemoglobiny i objawy pozapiramidowe. W związku z leczeniem kwetiapiną notowano ciężkie skórne działania niepożądane (SCAR), w tym zespół Stevens-Johnsona (SJS), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN), wysypka z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS). Dane na temat częstości występowania działań niepożądanych obserwowanych podczas stosowania kwetiapiny podano w poniżej. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) zmniejszenie stężenia hemoglobiny; (często) leukopenia, zmniejszenie liczby neutrofili, zwiększenie liczby eozynofil; (niezbyt często) neutropenia, małopłytkowość, niedokrwistość, zmniejszenie liczby płytek krwi; (rzadko) agranulocytoza. Zaburzenia układu immunologicznego: (niezbyt często) nadwrażliwość (w tym alergiczne reakcje skórne); (bardzo rzadko) reakcja nafilaktyczna. Zaburzenia endokrynologiczne: (często) hiperprolaktynemia, zmniejszenie stężenia całkowitego T4, zmniejszenie stężenia wolnej frakcji T4, zmniejszenie stężenia całkowitego T3, zwiększenie stężenia TSH; (niezbyt często) zmniejszenie stężenia wolnej frakcji T3, niedoczynność tarczycy; (bardzo rzadko) nieadekwatne wydzielanie hormonu antydiuretycznego. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) zwiększenie stężenia triglicerydów, zwiększenie stężenia cholesterolu całkowitego (głównie frakcji LDL), zmniejszenie stężenia cholesterolu frakcji HDL, zwiększenie mc.; (często) wzmożone łaknienie, zwiększenie stężenia glukozy we krwi do poziomu odpowiadającego hiperglikemii; (niezbyt często) hiponatremia, cukrzyca, zaostrzenie istniejącej cukrzycy; (rzadko) zespół metaboliczny. Zaburzenia psychiczne: (często) nietypowe sny i koszmary senne, myśli i zachowania samobójcze; (rzadko) somnambulizm i związane z nim reakcje, takie jak mówienie przez sen oraz zaburzenia odżywiania związane ze snem. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) zawroty głowy, senność, ból głowy, objawy pozapiramidowe; (często) dyzartria; (niezbyt często) napady drgawek, zespół niespokojnych nóg, dyskineza późna, omdlenie. Zaburzenia serca: (często) tachykardia, kołatania serca; (niezbyt często) wydłużenie odstępu QT, bradykardia. Zaburzenia oka: (często) zaburzenie ostrości wzroku. Zaburzenia naczyniowe: (niezbyt często) niedociśnienie ortostatyczne; (rzadko) żylna choroba zakrzepowo-zatorowa; (nieznana) udar. Zaburzenia układu oddechowego klatki piersiowej i śródpiersia: (często) duszność; (niezbyt często) nieżyt nosa. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) suchość w jamie ustnej; (często) zaparcie, dyspepsja, wymioty; (niezbyt często) dysfagia; (rzadko) zapalenie trzustki, niedrożność jelit. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (często) zwiększenie aktywności AlAT, zwiększenie aktywności gamma-glutamylotranspeptydazy (GGTP); (niezbyt często) zwiększenie aktywności AspAT; (rzadko) żółtaczka, zapalenie wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzp rzadko) obrzęk naczynioruchowy, zespół Stevens-Johnsona; (nieznana) toksyczna nekroliza naskórka, rumień wielopostaciowy, wysypka z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS). Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (bardzo rzadko) rabdomioliza. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (niezbyt często) zatrzymanie moczu. Ciąża, połóg i okres okołoporodowy: (nieznana) noworodkowy polekowy zespół odstawienia. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: (niezbyt często) dysfunkcje seksualne; (rzadko) priapizm, mlekotok, obrzęk piersi, zaburzenia miesiączkowania. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) objawy odstawienia; (często) łagodne osłabienie, obrzęki obwodowe, drażliwość, gorączka; (rzadko) złośliwy zespół neuroleptyczny, hipotermia. Badania diagnostyczne: (rzadko) podwyższona aktywność kinazy fosfokreatynowej we krwi. Szczegóły dotyczące działań niepożądanych, patrz ChPL. Podczas stosowania leków neuroleptycznych opisuje się przypadki wydłużenia odstępu QT, komorowych zaburzeń rytmu serca, nagłych i niewyjaśnionych zgonów, zatrzymania akcji serca i wielokształtnego częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes, przy czym powikłania te uważa się za typowe dla wszystkich leków z tej grupy. Dzieci i młodzież. Takie same działania niepożądane, jak wyżej opisane dotyczące dorosłych, mogą występować także u dzieci i młodzieży. Przedstawiono działania niepożądane, które częściej występowały u dzieci i młodzieży (w przedziale wiekowym 10-17 lat) niż u dorosłych lub działania niepożądane, które w ogóle nie występowały u dorosłych. Działania niepożądane u dzieci i młodzieży związane z leczeniem kwetiapiną, które występują w częściej niż u dorosłych, albo nie były zidentyfikowane w populacji dorosłych. Zaburzenia endokrynologiczne: (bardzo często) zwiększenie stężenia prolaktyny. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) zwiększenie łaknienia. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) objawy pozapiramidowe; (często) omdlenie. Zaburzenia naczyniowe: (bardzo często) wzrost ciśnienia tętniczego krwi. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (często) zapalenie błony śluzowej nosa. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) wymioty. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (często) drażliwość. Szczegóły dotyczące działań niepożądanych, patrz ChPL.PrzedawkowanieNa ogół, zgłaszane objawy przedmiotowe i podmiotowe były nasileniem znanych działań farmakologicznych substancji czynnej, tj. senność i sedacja, tachykardia, niedociśnienie i działania przeciwcholinergiczne. Przedawkowanie może prowadzić do wydłużenia odstępu QT, napadów drgawek, stanu padaczkowego, rabdomiolizy, depresji oddechowej, zatrzymania moczu, splątania, majaczenia i/lub pobudzenia, śpiączki i zgonu. Po przedawkowaniu kwetiapiny o przedł. uwalnianiu maks. sedacja i maks. tętno występują z opóźnieniem, a powrót do stanu początkowego jest dłuższy niż po przedawkowaniu kwetiapiny w postaci IR. Pacjenci z istniejącą wcześniej ciężką chorobą układu krążenia mogą być narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia skutków przedawkowania. Brak specyficznego antidotum dla kwetiapiny. W przypadku nasilonych objawów przedmiotowych należy rozważyć możliwość zatrucia wielolekowego; zaleca się wdrożenie intensywnej terapii, w tym udrożnienia i utrzymania drożności dróg oddechowych, zapewnienie odpowiedniego natlenowania i wentylacji oraz monitorowanie i podtrzymywanie czynności układu sercowo-naczyniowego. W oparciu o doniesienia z piśmiennictwa, pacjenci z majaczeniem i pobudzeniem oraz wyraźnym zespołem antycholinergicznym mogą być leczeni fizostygminą, 1-2 mg (pod stałą kontrolą EKG). Nie jest to zalecane jako standardowe leczenie, z powodu potencjalnego negatywnego wpływu fizostygminy na przewodnictwo serca. Fizostygmina może być stosowana, jeżeli nie ma zaburzeń w EKG. Nie należy stosować fizostygminy w przypadku arytmii, jakiegokolwiek stopnia bloku serca lub poszerzenia odcinka QRS. Wprawdzie nie badano zapobiegania wchłanianiu substancji w przypadku przedawkowania, jednak należy rozważyć przeprowadzenie płukania żołądka w ciężkim zatruciu, jeśli to możliwe w ciągu godziny od spożycia. Należy rozważyć podanie węgla aktywowanego. W przypadkach przedawkowania kwetiapiny niedociśnienie tętnicze oporne na leczenie należy leczyć odpowiednimi środkami, takimi jak podawanie dożylne płynów i/lub środków sympatykomimetycznych. Należy unikać stosowania adrenaliny i dopaminy, gdyż aktywacja receptorów b-adrenergicznych może nasilić niedociśnienie w związku z wywoływaną przez kwetiapinę blokadą receptorów a-adrenergicznych. Po przedawkowaniu kwetiapiny o przedł. uwalnianiu notowano tworzenie się bezoarów w żołądku; w dalszym postępowaniu z pacjentem zaleca się odpowiednią diagnostykę obrazową. W niektórych przypadkach z powodzeniem dokonywano endoskopowego usunięcia bezoarów powstałych po przedawkowaniu leku. Dokładny nadzór lekarski i monitorowanie pacjenta należy kontynuować do czasu normalizacji stanu pacjenta.DziałanieKwetiapina należy do atypowych leków przeciwpsychotycznych. Kwetiapina i jej aktywny metabolit występujący w osoczu u ludzi - norkwetiapina, oddziałują na szereg receptorów neuroprzekaźników. Kwetiapina i norkwetiapina wykazują powinowactwo do występujących w mózgu receptorów serotoninergicznych (5HT2) i dopaminergicznych D1 i D2. Uważa się, że to właśnie połączenie antagonizmu receptorowego z większą wybiórczością w stosunku do receptorów 5HT2 niż receptorów D2 przyczynia się do klinicznych właściwości przeciwpsychotycznych i mniejszego ryzyka występowania objawów pozapiramidowych przy stosowaniu kwetiapiny w porównaniu z typowymi lekami przeciwpsychotycznymi. Kwetiapina i norkwetiapina wykazują brak istotnego powinowactwa do receptorów benzodiazepinowych, ale cechują się dużym powinowactwem do receptorów histaminergicznych oraz a1-adrenergicznych, umiarkowanym powinowactwem do receptorów a2-adrenergicznych. Kwetiapina ma również niewielkie lub nie wykazuje powinowactwa do receptorów muskarynowych, podczas gdy norkwetiapina wykazuje umiarkowane do dużego powinowactwo do szeregu receptorów muskarynowych, co może tłumaczyć efekt antycholinergiczny (muskarynowy). Hamowanie działania transportera norepinefryny (ang. NET) i częściowa aktywność agonistyczna w miejscach 5HT1A przez norkwetiapinę może przyczyniać się do skuteczności terapeutycznej kwetiapiny jako leku przeciwdepresyjnego.Skład1 tabl. o przedł. uwalnianiu zawiera 600 mg kwetiapiny (w postaci kwetiapiny fumaranu).
Rx
AlkoholNie należy spożywać alkoholu podczas stosowania leku. Alkohol może oddziaływać na wchłanianie leku, wiązanie z białkami krwi i jego dystrybucję w ustroju także metabolizm i wydalanie. W przypadku jednych leków może dojść do wzmocnienia, w przypadku innych do zahamowania ich działania. Wpływ alkoholu na ten sam lek może być inny w przypadku sporadycznego, a inny w przypadku przewlekłego picia.
GrejpfrutLek może wchodzić w interakcje z sokiem grejpfrutowym. Sok grejpfrutowy może nasilić wchłanianie leku z przewodu pokarmowego, a co za tym idzie zwiększyć jego stężenie w organizmie i nasilić działanie, nawet do wystąpienia działania toksycznego.
LaktacjaLek może przenikać do mleka kobiet karmiących piersią.
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria DIstnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód, ale w pewnych sytuacjach klinicznych potencjalne korzyści z jego zastosowania przewyższają ryzyko (np. w stanach zagrażających życiu lub chorobach, w których inne, bezpieczne leki nie mogą być zastosowane lub są nieskuteczne).
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria DIstnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód, ale w pewnych sytuacjach klinicznych potencjalne korzyści z jego zastosowania przewyższają ryzyko (np. w stanach zagrażających życiu lub chorobach, w których inne, bezpieczne leki nie mogą być zastosowane lub są nieskuteczne).
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria DIstnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód, ale w pewnych sytuacjach klinicznych potencjalne korzyści z jego zastosowania przewyższają ryzyko (np. w stanach zagrażających życiu lub chorobach, w których inne, bezpieczne leki nie mogą być zastosowane lub są nieskuteczne).
Wykaz BProdukt leczniczy zawierający substancję czynną silnie działającą.
Upośledza !Produkt leczniczy, który może wpływać upośledzająco na sprawność psychofizyczną; jeżeli przepisana dawka i droga podania wskazują, że w okresie stosowania może pojawić się wyraźne upośledzenie sprawności psychomotorycznej, to należy udzielić pacjentowi wskazówek co do zachowania szczególnej ostrożności w zakresie prowadzenia pojazdów lub obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu bądź uprzedzić o konieczności czasowego zaniechania takich czynności.
Komentarze
[ z 0]